專利名稱：左乙拉西坦緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是關于左乙拉西坦緩釋片的制備方法，屬醫(yī)藥技術領域。

背景技術：
左乙拉西坦為吡咯烷酮類抗癲癇新藥，可有效控制癲癇發(fā)作，具有治療指數(shù)高、安 全性好、副作用輕微等特點，是目前報道的唯一具有預防作用的廣譜抗癲癇藥物。左乙拉西 坦具有確切的抗癲癇療效和很好的耐受性，可用于治療癲癇、神經痛和其他神經系統(tǒng)疾病。 左乙拉西坦作為添加治療對于兒童各型癲均有療效，尤其對于復雜局限性發(fā)作、肌陣攣發(fā) 作等具有較好治療效果，且不良反應輕。左乙拉西坦治療成人耐藥性癲癇部分性發(fā)作有效， 且不良反應輕，對耐藥性癲癇病人是一種有益的選擇。左乙拉西坦治療兒童癲癇有效，單藥 治療療效高于添加治療，患兒對其有較好的耐受性。本品的特點有治療指數(shù)高；為廣譜治療藥物；與其它抗癲癇藥物配伍使用，不發(fā) 生相互作用；具有抗致癲癇與抗癲癇兩種性能，可預防癲癇的發(fā)生(目前市售的抗癲癇藥 中沒有一種能預防癲癇的發(fā)生)；安全指數(shù)高，是安全系數(shù)最高的抗癲癇藥物；藥代動力學 各項指數(shù)優(yōu)良。無發(fā)作是抗癲癇藥物治療的主要目標，實現(xiàn)無發(fā)作能降低癲癇患者死亡率，提高 就業(yè)率，改善生活質量。癲癇治療的目標是在實現(xiàn)完全無發(fā)作的同時降低藥物副作用，保持 正常生活質量。近年來抗癲癇藥療效增加，但仍有20% 30%的患者發(fā)作難以控制或出現(xiàn) 明顯不良反應。癲癇治療要持續(xù)數(shù)年，故應選擇耐受性最好、對生活質量負面影響最小的藥 物。研究證實，左乙拉西坦安全性好，不良反應少，多為輕中度，主要發(fā)生在治療前4周內， 導致減量或撤藥的絕對比例很低。長期治療無肝、腎、血液及生化異常，不會產生耐藥性，對 認知功能無不良影響。3年治療保留率高達58%。在兒童中，左乙拉西坦的安全性與安慰 劑相似。未充分控制的部分性癲癇患兒G 16歲)使用左乙拉西坦作為輔助治療，耐受 性良好。左乙拉西坦具有全新作用機制，其結合位點是突觸囊泡蛋白SV2A。藥代動力學接 近理想，口服吸收迅速，不受食物影響，生物利用度接近100%，蛋白結合率< 10%，沒有藥 物間相互作用，動力學特點呈線性。此外，該藥起效迅速，起始劑量即為有效劑量(IOOOmg/ d)，不經肝臟P450酶代謝(清除途徑主要為腎臟)。在中國，目前左乙拉西坦的適應證是作為成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā) 作的加用治療。推薦起始劑量為1000mg/d，分兩次服用。每2 4周可增量1000mg/d (根 據臨床反應)直到最大推薦劑量(3000mg/d)，可以伴或不伴食物口服給藥。與其他抗癲癇藥物相比，本品具有獨特的抗癲癇機制、較好的藥代動力學特點且 高效、安全。作為一種創(chuàng)新型高效抗癲癇藥物，本品具有廣闊的臨床應用前景，國際市場需 求巨大，市場前景非常好。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小的左乙拉西 坦緩釋片及其制備方法。該藥緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間。本發(fā)明的重量組成包括左乙拉西坦 100份緩釋劑 3份 60份粘合劑30份 70份填充劑30份潤滑劑1份上述的緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC) -4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯 烷酮(PVP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆 酸甘油酯(Compritol 888AT0)、硬脂酸、硬脂酸鎂、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基 纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲殼素、殼聚糖之一或它們的任選兩個或兩個以上。所述的粘合劑是指濃度為 30%的PVP 90% 95%乙醇溶液、PVP無水乙醇 溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC 95 %乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一或它 們的任選兩個或兩個以上。所述的潤滑劑是山榆酸甘油酯(Compritol 888AT0)、硬脂酸鎂。本發(fā)明的制備工藝是將處方量的左乙拉西坦和填充劑、緩釋劑混合均勻，加入粘 合劑，制粒，40-80°C下干燥，整粒，在干燥顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片即可。本發(fā)明左乙拉西坦緩釋片每日服用兩次，每次一片，與左乙拉西坦片劑相比，藥物 可在8小時內從制劑中均勻、緩慢釋放，從而維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間， 具有服用方便、副反應小的優(yōu)點，開發(fā)前景良好。


圖1 處方A的體外累積釋放曲線；圖2 處方B的體外累積釋放曲線；圖3 處方C 的體外累積釋放曲線。
具體實施例方式下面列舉具體實施例中的幾個代表，說明本方法的具體實施方式
。處方A 左乙拉西坦300gHPMC-4M15g乳糖90g10% PVP 95% 乙醇溶液 120g山榆酸甘油酯3g制備工藝左乙拉西坦、HPMC-4M過80目篩，稱取處方量的左乙拉西坦和HPMC-4M 及乳糖，混和均勻，加入10% PVP 95%乙醇溶液適量，制粒，60°C干燥，20目篩整干制粒，干 顆粒中加處方量的山榆酸甘油酯，混勻，壓片即得。處方B
左乙拉西坦300gHPMC-4M120g乳糖90g8% PVP 95% 乙醇溶液 IOOg山榆酸甘油酯3g制備工藝同處方A。處方C 左乙拉西坦300g乙基纖維素15g乳糖90g10% PVP 95% 乙醇溶液IOOg山榆酸甘油酯3g制備工藝同處方A。通過對以上三種處方的體外釋放度研究，其累積釋放曲線如附圖所示，藥物釋放 平穩(wěn)，避免了普通片劑的波谷現(xiàn)象。本發(fā)明的優(yōu)點為藥物釋放平穩(wěn)且持續(xù)，減輕了藥物的不 良反應，減少了給藥次數(shù)，服用方便，提高了患者的順應性，適應臨床用藥的需求。
權利要求
1.一種左乙拉西坦緩釋片，其特征在于片劑是由左乙拉西坦和起緩釋作用的輔料組 成，各部分重量組成包括左乙拉西坦100份緩釋劑3份 60份粘合劑30份 70份填充劑30份潤滑劑1份。
2.根據權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋片，其特征在于所起緩釋作用的輔料， 稀釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯 (Compritol 888AT0)、硬脂酸、硬脂酸鎂、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲殼素、殼聚糖之一或它們的任選兩個或兩個以上。
3.根據權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋片，其特征在于所起緩釋作用的輔料，粘合 劑是指濃度為 30%的PVP 90% 95%乙醇溶液、PVP無水乙醇溶液、PVP水溶液、EC 無水乙醇溶液、EC95%乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一或它們的任選兩個或兩個 以上。
4.根據權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋片，其特征在于所起緩釋作用的輔料，所述 的潤滑劑是山榆酸甘油酯(Compritol 888AT0)、硬脂酸鎂。
5.根據權利要求1所述的左乙拉西坦緩釋片，其特征在于制備工藝左乙拉西坦、緩釋劑過80目篩，稱取處方量的左乙拉西坦和緩釋劑及填充 劑，混和均勻，加入粘合劑適量，制粒，60 80°C干燥，20目篩整干制粒，干顆粒中加處方量 的潤滑劑，混勻，壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了左乙拉西坦緩釋片及其制備方法。它包括左乙拉西坦、填充劑、緩釋劑、粘合劑和潤滑劑組成，左乙拉西坦與填充劑、緩釋劑、粘合劑及潤滑劑的重量比為100∶30∶(3～60)∶(30～70)∶1。制備工藝采用濕法制粒，顆粒烘干、整粒后，加入適量潤滑劑混勻、壓片即得。本發(fā)明所制備的緩釋制劑與普通制劑相比較，具有血藥濃度波動范圍小、降低了毒副作用、一天服用一次、提高了患者的順從性等優(yōu)點。本發(fā)明緩釋制劑將在臨床上應用于癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。
文檔編號A61K47/38GK102068414SQ200910154650
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月23日 優(yōu)先權日2009年11月23日
發(fā)明者吳菁, 尹莉 申請人:吳菁, 湖州來色生物基因工程有限公司