專(zhuān)利名稱(chēng)：可注射溫敏性聚碳酸酯-聚乙二醇嵌段共聚物水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可注射溫敏性聚碳酸酯-聚乙二醇嵌段共聚物水凝膠。它是以聚碳 酸酯及與其他內(nèi)酯、交酯共聚物為疏水鏈段(A)和聚乙二醇(PEG)為親水鏈段(B)組成的 ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在室溫或室溫以下以液體形式存在，而在人 體溫度下則變成凝膠態(tài)。由于聚碳酸酯在降解過(guò)程中不產(chǎn)生酸性小分子，該水凝膠降解周 期可調(diào)而且微環(huán)境中PH較為穩(wěn)定，有利于生物大分子藥物活性的保持。
背景技術(shù)：
研究控釋制劑目的在于尋求一種能夠保持藥物的活性，給藥過(guò)程中在患處長(zhǎng)時(shí)間 維持有效的血藥濃度，而使人體其它部位的血藥濃度降到最低的方法。傳統(tǒng)的給藥方式有 很多局限性，如藥物的生物利用度低，毒副作用較大等。近幾年發(fā)展起來(lái)的凝膠控制釋放體 系對(duì)于減小藥物用量，控制藥物作用區(qū)域，提高藥物的生物利用度以及降低其毒副作用等 均是一種非常好的給藥方式?？缮锝到鉁孛粜运z，作為控制釋放藥物的載體具有如下優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)首先， 聚合物水溶液在室溫下呈液體狀，黏度小，具有流動(dòng)性，可以過(guò)濾除菌。其次，各種藥物可以 用簡(jiǎn)單混合的方法進(jìn)行裝載，載藥量高，而且不使用有機(jī)溶劑，有利于藥物活性的保持。再 次，采用注射的方式給藥減少了病人的痛苦，給藥方式方便，病人順受性強(qiáng)；藥物與聚合物 溶液的混合物以液體形式注入體內(nèi)后，可以適應(yīng)體內(nèi)不同的空腔形狀，不容易游走，有利于 藥物的定點(diǎn)釋放。最后，可生物降解水凝膠在人體內(nèi)可以被緩慢降解成小分子產(chǎn)物而被吸 收，注入人體后不需要通過(guò)手術(shù)取出。除作為可注射載藥水凝膠使用外，可生物降解溫敏性水凝膠還可方便地用于皮 膚表面的藥物控制釋放，促進(jìn)皮膚的生長(zhǎng)或愈合。Lee等人，！Pharmaceutical Research, 20 (12)，1995-2000 (2003)，將含有質(zhì)粒TGF__1的PEG-PLGA-PEG水溶液涂抹在實(shí)驗(yàn)鼠傷口 上，對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，載有基因藥物的PEG-PLGA-PEG水凝膠膜加快了皮膚細(xì)胞增殖和膠 原質(zhì)的增長(zhǎng)，促進(jìn)了傷口處的表皮生長(zhǎng)。Rathi 等人在美國(guó)專(zhuān)利 US 6，117，949，US 6，201，072，US 6，004，573 以及其相應(yīng) 的中國(guó)專(zhuān)利CN 1161396C中公開(kāi)了以聚(丙交酯-乙交酯)[P (LA-GA)]為疏水性鏈段A和 聚乙二醇為親水性鏈段B組成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在低溫 時(shí)為可流動(dòng)的液體狀態(tài)，在30-35°C之間時(shí)開(kāi)始形成水凝膠，而當(dāng)溫度升高到40-70°C之間 時(shí)水凝膠發(fā)生塌陷。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，在人體溫度下，胰島素和紫杉醇分別在200小 時(shí)和50天內(nèi)從所述水凝膠內(nèi)勻速釋放完畢。然而由于所述水凝膠降解速度較快以及降解 所具有的酸催化特性，水凝膠內(nèi)部在降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的酸性物質(zhì)，不利于活性藥物 活性的保持，限制了其在活性組分控制釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用。另外，這些專(zhuān)利中所述的水凝膠 的藥物釋放周期為1個(gè)月左右，無(wú)法滿(mǎn)足某些需要釋放周期更長(zhǎng)的藥物的需求。Martini ^ 人，J Chem Soc, 90 (13) , 1961-1966 (1994) , Hwang φ 人’ Biomacromolecules,6,885-890(2005),以及 Bae 等 A, Macromolecules,38(12),5260-5^5(2005)，報(bào)道了以聚(ε -己內(nèi)酯)(PCL)為疏水性鏈段A和聚乙二醇為親水性鏈 段B組成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液具有合適的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫 度。然而由于聚(ε_(tái)己內(nèi)酯)的降解速率極慢，所報(bào)道的水凝膠在人體內(nèi)長(zhǎng)期不被吸收， 容易產(chǎn)生不良的組織反應(yīng)和副作用，限制了其在可注射載藥水凝膠領(lǐng)域中的應(yīng)用。Cho 等人，Biomaterials 25 Q004) 3733-3742 報(bào)道了聚(ε -己內(nèi)酯-D，L-丙交 酯)_聚乙二醇-聚(ε-己內(nèi)酯-D，L-丙交酯)腸胃外用藥物控制釋放載體。D，L-丙交 酯和己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚降級(jí)了聚己內(nèi)酯的熔點(diǎn)，使共聚物的熔點(diǎn)在40°C左右，略高于體溫。這 樣藥物可以在聚合物融熔狀態(tài)混合，然后注入體內(nèi)。由于混藥的溫度比較高，不利于蛋白、 基因等藥物的活性保持。綜上所述，材料降解速度與生物相容性有著一定的相關(guān)件。PLA、PGA等作為內(nèi)固定 材料時(shí)，由于降解速率太快，會(huì)使一部分個(gè)體產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為無(wú)菌性囊腫。 因此，需要發(fā)展新型的在藥物釋放過(guò)程中不產(chǎn)生大量酸性物質(zhì)、適應(yīng)于活性藥物釋放的可 注射水凝膠。聚(ε -己內(nèi)酯)是一種具有良好生物相容性的可生物降解材料，藥物滲透性 好，由于其具有疏水性強(qiáng)、降解速度慢的特點(diǎn)，以其為疏水鏈段主要組分的水凝膠在釋藥過(guò) 程中不容易產(chǎn)生極端的酸性微環(huán)境，有利于活性藥物活性的保持。PCL降解過(guò)于緩慢，影響 了人體對(duì)其完全吸收。聚三亞甲基碳酸酯具有合適降解速率的可生物降解材料，降解過(guò)程 中不產(chǎn)生酸性物質(zhì)。PCL和PTMC共聚可以調(diào)節(jié)降解速度。聚酯類(lèi)化合物均含有可水解的化 學(xué)鍵，但在活體內(nèi)除水解作用以外，共聚物的降解還取決于酶的作用。在血漿和膽汁中，由 于脂肪酶的含量比較少，材料的降解速度取決于易于水解的TMC組分的含量。PCL的降解主 要取決于環(huán)境中酶的種類(lèi)和質(zhì)量。豬胰酶對(duì)PCL降解十分敏感，在胰腺組織懸液中酶的濃 度比血漿及膽汁中高許多對(duì)材料降解的作用便較突出，使得PCL的降解速度加快。因此，將 PCL和PTMC單體單元引入到水凝膠共聚物的疏水鏈段中去，有利于克服純PCL降解速率慢 的缺陷，使水凝膠被人體吸收的速率能夠滿(mǎn)足實(shí)際使用要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供在藥物釋放過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生大量酸性降解產(chǎn)物的新型可 注射溫敏性水凝膠及其藥物控制釋放體系。所述水凝膠的材料是可生物降解的疏水性鏈段 和聚乙二醇親水鏈段組成的三嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液或藥物均勻分散于其水溶 液中的混合物在室溫或室溫以下以可流動(dòng)的液體形式存在，而在人體溫度下則以穩(wěn)定的凝 膠態(tài)形式存在。本發(fā)明的上述目的可以通過(guò)以聚(ε -己內(nèi)酯-三亞甲基碳酸酯)[Ρ( ε "CL-TMC)] 為疏水鏈段(A)和聚乙二醇(PEG)為親水鏈段(B)組成的ABA或BAB三嵌段共聚物實(shí)現(xiàn)。 其中疏水鏈段A的含量為40-90Wt%，親水鏈段B的含量為10-60Wt%。三嵌段共聚物的親水鏈段PEG的數(shù)均分子量為500-10000，更為合適的分子量為 500-8000。三嵌段共聚物的疏水鏈段A中，ε -己內(nèi)酯的含量為20-90mol %，三亞甲基碳酸酯 的含量為10-80mOl%;更為合適的組成是，ε -己內(nèi)酯的含量為40-80mol%，三亞甲基碳酸 酯的含量為20-60mol%。本發(fā)明提出的ABA型三嵌段共聚物可按照“配位插入”機(jī)理，在合適催化劑的條件下，以末端含羥基的聚乙二醇為引發(fā)劑，引發(fā)相應(yīng)的單體發(fā)生開(kāi)環(huán)聚合來(lái)制備。合成方法如 下將一定比例的ε -己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯和聚乙二醇以及合適量的催化劑加入帶攪 拌的反應(yīng)容器中，在室溫下將體系減壓抽成真空，隨后通入氮?dú)?，如此反?fù)多次；在真空條 件下，將反應(yīng)容器置于合適溫度的油浴中反應(yīng)若干時(shí)間；反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)溶解/沉淀處理后，過(guò) 濾，在真空烘箱中干燥至恒重。上述合成方法中，開(kāi)環(huán)聚合的條件為反應(yīng)體系真空度在ImmHg以下；催化劑含量 為0. 005-0. 5wt%，更為合適的含量為0. 01-0. 2wt% ；聚合反應(yīng)溫度為60_240°C，更為合適 的溫度為80-180°C，最佳反應(yīng)溫度為110-160°C;聚合反應(yīng)時(shí)間在1_48小時(shí)之間，更為合適 的時(shí)間為4-36小時(shí)，最佳時(shí)間為8- 小時(shí)；催化劑一般使用辛酸亞錫、氯化亞錫或三乙基
O上述合成方法中，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰凍乙醚中沉淀，以除 去未反應(yīng)的單體和催化劑，過(guò)濾，在真空烘箱中干燥。本發(fā)明提出的三嵌段共聚物，其溶液只有在合適的濃度下才能顯示出明顯的溶 液-凝膠轉(zhuǎn)變。當(dāng)濃度太低時(shí)，其溶液隨溫度升高只發(fā)生溶膠-沉淀轉(zhuǎn)變，在人體溫度下不 會(huì)出現(xiàn)凝膠態(tài)；當(dāng)濃度太高時(shí)，其溶液在室溫或室溫以下即以凝膠態(tài)的形式存在，不利于藥 物的裝載。因此，作為可注射載藥水凝膠來(lái)使用時(shí)，共聚物的濃度應(yīng)當(dāng)為5-50wt%，更為合 適的濃度為5-40wt%。


圖1為不同溫度和濃度下P ( ε -CL-TMC) -PEG-P ( ε -CL-TMC)三嵌段共聚物溶 膠-凝膠轉(zhuǎn)變的相圖。圖2不同時(shí)間P ( ε -CL-TMC) _PEG_P ( ε -CL-TMC)水凝膠緩沖pH的變化。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1P ( ε -CL-TMC) _PEG_P ( ε -CL-TMC)三嵌段共聚物的合成在一裝有磁力攪拌器的100毫升反應(yīng)容器內(nèi)，加入分子量為1540的聚乙二醇20 克，ε -己內(nèi)酯40克g，三亞甲基碳酸酯8克，然后再用微量注射器注入0. 5毫升辛酸亞錫 溶液(濃度為0. lg/ml)。在室溫下將反應(yīng)體系減壓抽成真空，每隔半小時(shí)用高純氮?dú)庵脫Q 體系，如此反復(fù)多次。聚合反應(yīng)在120°C的油浴和攪拌條件下進(jìn)行12小時(shí)。反應(yīng)完畢后，所 得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰凍乙醚沉淀，提純后的聚合物后在70°C真空烘 箱中干燥M小時(shí)。實(shí)施例2P ( ε -CL-TMC) _PEG_P ( ε -CL-TMC)三嵌段共聚物的熱轉(zhuǎn)變性能在不同的濃度下測(cè)定實(shí)施例1中三嵌段共聚物水溶液的溶膠-凝膠熱轉(zhuǎn)變行為。 在低溫下制備不同濃度的三嵌段共聚物的水溶液，觀察其在20-50°C之間的粘度變化。凝 膠的定義是，當(dāng)將裝有三嵌段共聚物的水溶液倒置時(shí)，溶液不發(fā)生流動(dòng)的狀態(tài)。圖1所示為 實(shí)施例1中的三嵌段共聚物水溶液的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的相圖。由該相圖可以看出，在濃度 為25wt%以上時(shí)，三嵌段共聚物的水溶液在室溫或室溫以下為可流動(dòng)的液體，而在人體溫度下則以穩(wěn)定的凝膠態(tài)存在。
權(quán)利要求
1.具有溫敏性的可生物降解的三嵌段共聚物是由聚碳酸酯及其共聚物為疏水鏈段 (A)和聚乙二醇(PEG)親水鏈段(B)所組成，其特征在于(1)共聚物中疏水鏈段A的含量為 40-90wt%,親水鏈段B的含量為10-60wt% ； (2)疏水鏈段A中碳酸酯含量為20-90mol %， 其他交酯、內(nèi)酯的含量為IO-SOmol %。
2.權(quán)利要求1中的三嵌段共聚物，其特征在于這種三嵌段共聚物是ABA型。
3.權(quán)利要求1中的三嵌段共聚物，其特征在于這種三嵌段共聚物是BAB型。
4.權(quán)利要求1中的三嵌段共聚物，其特征在于其一定濃度的水溶液在室溫或室溫以 下為可流動(dòng)的液體，而在人體溫度下則以穩(wěn)定的凝膠形式存在。
5.權(quán)利要求1中的三嵌段共聚物，其特征在于親水鏈段B的平均數(shù)均分子量為 500-8000。
6.具有溫敏性的可注射藥物釋放體系，其特征在于藥物均勻分散于上述權(quán)利要求 1-5中所述的任何一種嵌段共聚物的水溶液中所形成的混合物，在室溫或室溫以下為可流 動(dòng)的液體，而在人體溫度下則以穩(wěn)定的凝膠形式存在。
7.權(quán)利要求6中的藥物釋放體系，其特征在于所述混合物中三嵌段共聚物的含量為 5-40wt%。
8.權(quán)利要求6中的藥物釋放體系，其特征在于所述混合物中藥物的含量為 0. 01-30wt%。
全文摘要
本發(fā)明涉及可注射溫敏性聚碳酸酯-聚乙二醇嵌段共聚物水凝膠。它是以聚碳酸酯及與其他內(nèi)酯、交酯共聚物為疏水鏈段(A)和聚乙二醇(PEG)為親水鏈段(B)組成的ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在室溫或室溫以下以液體形式存在，而在人體溫度下則變成凝膠態(tài)。由于聚碳酸酯在降解過(guò)程中不產(chǎn)生酸性小分子，該水凝膠降解周期可調(diào)而且微環(huán)境中pH較為穩(wěn)定，有利于生物大分子藥物活性的保持。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102070773SQ20091015467
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者尤玉靜 申請(qǐng)人:臺(tái)州學(xué)院