專利名稱：2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的苯并噻唑類化合物、其制備方法及應(yīng)用，特別涉及2-(1， 3_ 二取代苯基_4-吡唑基)苯并噻唑類化合物的制備方法及該化合物在抗腫瘤方面的作 用。
(二)
背景技術(shù)：
苯并噻唑類化合物在化學(xué)界具有十分重要的地位，許多含苯并噻唑類結(jié)構(gòu)單元的 化合物因具有很好的生理活性而被開發(fā)成為各種藥物。近年來，研究發(fā)現(xiàn)取代的2-取代苯 并噻唑類化合物有多種生物活性，如抗菌、抗真菌、抗寄生蟲、抗結(jié)核病、抗風(fēng)濕病和抗癌活 性等，引起研究者的廣泛重視。尋找合成苯并噻唑類化合物的便捷方法及研究它的藥理活 性是一項具有現(xiàn)實意義的工作。 文獻報道，苯并噻唑化合物如果在2位引入芳環(huán)或者雜環(huán)往往具有抗癌、抗菌和 抗真菌等作用，吡唑類化合物在抗腫瘤方面也有較多報道。但是爭對具體化合物是否具有 抗癌活性具體不確定性，因此我們將1，3_取代二苯基-lH-吡唑-4_甲醛與鄰氨基苯硫酚 反應(yīng)合成了一系列新的2位吡唑環(huán)取代苯并噻唑化合物并對其做了抗癌活性測試，希望合 成的一種新型的有良好的抗癌活性化合物。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具體抗腫瘤作用的結(jié)構(gòu)新穎的未見文獻報道的2-(1， 3_ 二取代苯基_4-吡唑基)苯并噻唑類化合物及其制備方法。 本發(fā)明提供的2-(l，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物結(jié)構(gòu)通式為
其中A環(huán)可為無取代或單取代，&為H、 Cl ; B環(huán)可為無取代、單取代或多取代，R2為H、C1、CH30-、CH3-、N02_， CH3C00， m為1 5的自然數(shù)； C環(huán)可為無取代、單取代或多取代，R3為H、 N02_ ;m為1 5的自然數(shù)；
本發(fā)明的另一個目的是提供2-(1， 3- 二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物 的制備方法，所述的方法按如下步驟進行以式(I)所示未取代或取代的鄰氨基苯硫酚和 式(II)所示的1-取代苯基_3取代苯基-111-吡唑-4-甲醛類化合物為原料，在有機溶劑 中，反應(yīng)溫度為20-25t:，在對甲苯磺酸的催化下，反應(yīng)0. 5-2小時，縮合得到所述的2-(1，3_ 二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物；，&為H、C1 ;R2為H、C1、CH30-、CH3-、N02_， CH3C00， m為1 5的自然數(shù)；R3為H、 N02- ;n為1 5的自然數(shù)；m、 n各自優(yōu)選為1， &優(yōu) 選為H，R2推薦為CH3C00。本發(fā)明特別優(yōu)選2-(3-(3-乙羧基苯基)-l-苯基4-吡唑基)苯 并[d]噻唑(IIIi)。
本發(fā)明的合成路線如下 進一步，本發(fā)明所述的有機溶劑為甲醇或乙醇。所述的有機溶劑的用量推薦為對 甲苯磺酸與1-取代苯基_3取代苯基-1H-吡唑-4-甲醛類化合物質(zhì)量計為2-8ml/g。
更進一步，本發(fā)明所述的未取代或取代的鄰氨基苯硫酚和1-取代苯基_3取代苯 基-1H-吡唑-4-甲醛類化合物投料物質(zhì)的量比為0. 9 1. 1 : l，優(yōu)選為1 : 1。 再進一步，所述的對甲苯磺酸與1-取代苯基-3取代苯基_111-吡唑-4-甲醛類化
合物物質(zhì)的量比為o. oi o. 2 : i，優(yōu)選為o. 05 o. i : i。 本發(fā)明還驗證了 2-(l，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物多對多種腫 瘤細胞株有抑制增殖作用，對腫瘤細胞有體外抑制作用，有望在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。
本發(fā)明的特點利用藥物化學(xué)中的拼合原理在苯并噻唑化合物的2位引入吡唑環(huán)， 得到2-(l，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物。這是一類結(jié)構(gòu)全新的化合物， 初步的藥理活性篩選試驗表明這些化合物均具有較好的抗腫瘤活性，為藥物篩選提供了更 多的選擇，實驗表明有些化合物的抗瘤譜很廣，有些化合物的選擇性很好。
具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此
實施例1、2-(1，3-二苯基-4-吡唑基)苯并[d]噻唑(Ilia)的制備
將1，3-二苯基-lH-妣唑-4-甲醛2. 48g(10mmo1) 、2-氨基苯硫酚1. 25g(10mmo1)、 對甲基苯磺酸O. 17g(lmmo1)和乙醇15mL加至反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)0. 5h。 TLC跟蹤反應(yīng)， 展開劑石油醚乙酸乙酯=5 : l，過濾，所得固體用5ml乙醇重結(jié)晶得白色固體3. 14g， 收率89. 2%。熔點138. 6-139. 0°C 工H NMR(500MHz， CDC13) S :7. 32 (d， 1H， J = 8. 5Hz)， 7. 39 (s， 1H) ， 7. 50-7. 54 (m， 5H) ， 7. 68 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 75 (d， 2H， J = 7. OHz) ， 7. 93 (d， 2H， J = 7. 1Hz)，8.01(s. 1H) ，8. 70(s， 1H). 13CNMR (125MHz， CDC13) 162. 0， 152. 3， 139. 3， 133. 1， 132. 3， 131. 8， 129. 7， 129. 6， 129. 3， 128. 6， 128. 4， 127. 4， 125. 3， 122. 3， 122. 1， 119. 4， 117. 1 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )352(M+， 100). 實施例2、5-氯-2-(l，3-二苯基-4-吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIb)的制備
操作過程如例1，只是用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚，得到白色固 體，收率87. 2 %。熔點:187. 0-188. 7 。C NMR(500MHz， CDC13) S :7. 34-7. 52 (m， 7H)，7. 74 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 81 (d， 3H， J = 4. 0Hz) ， 8. 02 (d， 1H， J = 8. 0Hz) ， 8. 61 (s， 1H) 13C NMR(125MHz， CDC13) 159. 7， 153. 2， 150. 8， 139. 2， 135. 1， 134. 9， 130. 9， 130. 4， 130. 3， 129. 6，
128. 7， 127. 4， 126. 3， 125. 1， 122. 7， 121. 4， 119. 4， 117. 2. MS (EI， 70eV) ， m/z ( % ) 352 (M"， 100). 實施例3、2-(3-(4_氯苯基)-l-苯基4_吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIc)的制備
操作過程如例l，只是用(3-(4-氯苯基)-1-苯基_111-吡唑-4-甲醛代替l，3-二 苯基-lH-妣唑-4-甲醛，得到白色固體，收率86. 2%熔點166. 4-167. 3°C ^ NMR(500MHz， CDC13) S :7. 34-7. 52 (m， 7H) ， 7. 74 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 81 (d， 3H， J = 4. 0Hz) ， 8. 02 (d， 1H， J = 8. 0Hz) ，8. 61 (s， 1H). 13C NMR (125MHz ， CDC13) 159. 7， 153. 2， 150. 8， 139. 2， 135. 2， 134. 9， 130. 9， 130. 5， 130. 3， 129. 6， 128. 7， 127. 4， 126. 3， 125. 1， 122. 7， 121. 4， 119. 4， 117. 2 ; MS (EI ， 70eV) ， m/z (% ) 386 (M"， 100). 實施例4、5-氯-2-(3-(4-氯苯基)-l-苯基4-吡唑基)苯并[d]噻唑(IIId)的 制備 操作過程如例l，只是用3-(4-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1，3_ 二 苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚得到白色固體，收率 84. 6%，熔點184. 5-185. 3°C .丄HNMR (500MHz ， CDC13) S :7. 34(d， 1H， J = 9. 0Hz) ， 7. 39(d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 47 (d， 2H， J = 8. 0Hz) ， 7. 53 (t， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 72 (t， 3H， J = 8. 5Hz)， 7.83(d，2H， J = 8.0Hz)，8.01(s. 1H)，8.64(s，1H).13C NMR (125MHz, CDC13) 161. 5， 154. 2， 150. 9， 139. 2， 135. 3， 133. 1， 132. 3， 130. 9， 130. 2， 129. 7， 128. 7， 128. 7， 127. 6， 125. 4， 122. 5， 122. 0， 119. 4， 117. 0 ; 實施例5、2-(3-(4_甲氧苯基)-1-苯基4_吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIe)的制備
操作過程如例l，只是用3_(4-甲氧苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-妣唑-4-甲醛，得到白色固體，收率85. 6 %，熔點137. 7-138. 4 °C . 'H NMR (500MHz, CDC13) S :2. 29(s，3H， CH3) ， 7. 23 (t， 1H， J = 8. 0Hz) ， 7. 33(d，2H， J = 7. 0Hz)， 7. 45-7. 50 (m， 4H) ， 7. 59 (s， 1H) ， 7. 66 (d， 1H， J = 8. 0Hz) ， 7. 80 (t， 3H， J = 7. 0Hz) ， 8. 01 (d， J = 7. 0Hz) ，8. 60 (s， 1H， C5_H) 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 2， 159. 8， 153. 3， 150. 8， 150. 7， 139. 3， 135. 0， 133. 5， 129. 6， 129. 4， 128. 5， 127. 4， 127. 1， 126. 2， 124. 9， 122. 8， 122. 7， 122. 3， 121. 4， 119. 3， 117. 3，21. 2 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )383 (M+， 100).
實施例6、5-氯-2-(3-(4_甲氧苯基)-1-苯基4_吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIf) 的制備 操作過程如例l，只是用3_(4-甲氧苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚得到白色 固體，收率83. 9 %，熔點201. 5-203. 3 °C 'H NMR(500MHz, CDC13) S :2. 30(s，3H， CH3)， 7. 22 (d， 1H， J = 8. 0Hz) ， 7. 28 (t， 1H， J = 7. OHz) ， 7. 34 (t， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 45—7. 49 (m， 3H) ， 7. 56 (s， 1H) ， 7. 65 (t， 2H， J = 8. OHz) ， 7. 87 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 97 (s， 1H) ， 8. 58 (s， 1H). 13CNMR( 125MHz, CDC13) 169. 2， 161. 6， 154. 1， 150. 9， 150. 7， 139. 2， 133. 3， 133. 2， 132. 2，
129. 6， 129. 5， 128. 6， 127. 5， 127. 1， 125. 3， 122. 9， 122. 4， 122. 1， 119. 3， 117. 1，21. 2 ;MS(EI， 70eV) ， m/z(% )416(,， 100). 實施例7、2-(3-(3-硝基苯基)-l-苯基4-吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIg)的制備
操作過程如例1，只是用3_(3-硝基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-妣唑-4-甲醛，得到黃色固體，收率85. 9 %，熔點160. 0-161. 3°C ^ NMR(500MHz， CDC13) S :6. 58 (s， 1H) ， 6. 73 (d， 1H， J = 8. OHz) ， 6. 83 (t， 1H， J = 7. 5Hz)，
6. 98 (t， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 10 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 34 (t， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 48 (t， 2H， J =
7. 5Hz) ， 6. 62 (t， 2H， J = 7. 5Hz) ， 8. 09 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 8. 23 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 8. 33 (s， 1H) ，8. 70 (s， 1H). 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 2， 161. 8， 154. 1， 150. 9， 148. 6， 145. 9， 139. 5， 134. 4， 133. 9， 129. 6， 128. 1， 127. 2， 125. 8， 123. 1， 122. 9， 122. 4， 122. 1 ， 121. 9， 119. 2， 111. 4 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )398(M"， 100). 實施例8、5_氯-2-(3-(3-硝基苯基)-l-苯基4_吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIh) 的制備 操作過程如例1，只是用3_(3-硝基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚得到白色固體， 收率83. 9 %，熔點:180. 5-181. 3°C 'H NMR(500MHz， CDC13) S :7. 36(d， 1H， J = 8. OHz)， 7. 41 (t， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 54 (t， 2H， J = 8. OHz) ， 7. 64 (t， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 73 (d， 1H， J =8. OHz) ，7. 84(d，2H， J = 8. OHz) ， 8. 02 (s， 1H) ， 8. 22 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 8. 32 (d， 1H， J =8. OHz) ，8. 66(s， 1H) ，8. 94(s， 1H) 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 2， 161. 8， 154. 1， 150. 9， 148. 6， 145. 9， 139. 5， 134. 4， 133. 9， 129. 6， 128. 1， 127. 2， 125. 8， 123. 1， 122. 9， 122. 4， 122. 1， 121. 9， 119. 2， 111. 4 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )432(M"， 100). 實施例9、2-(3-(3_乙羧基苯基)-1-苯基4_妣唑基)苯并[d]噻唑(IIIi)的制 備 操作過程如例l，只是用3_(3-乙羧基苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-甲醛代替 1，3-二苯基-lH-妣唑-4-甲醛得到白色固體，收率83. 9%，熔點144. 5-145. 3 °C .'H NMR (500MHz， CDC13) S :3. 88 (s， 3H) ， 7. 00 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 25 (s， 2H) ， 7. 31—7. 35 (m， 3H) ， 7. 44-7. 50 (m， 1H) ， 7. 67 (d， 1H， J = 8. 5Hz) ， 7. 82 (d， 2H， J = 7. OHz) ， 8. 02 (d， 2H， J = 7. OHz) ，8. 65(s， 1H). 13C NMR(125MHz， CDC13) 162. 3， 160. 6， 152. 2， 151. 0， 150. 8， 139. 3，
132. 3， 131. 0， 129. 6， 128. 4， 127. 4， 125. 3， 123. 9， 122. 1， 121. 9， 119. 4， 116. 8， 114. 0,55. 4 ; MS (EI ， 70eV) ， m/z (% ) 403 (M+， 100) 實施例10、5-氯-2- (3- (3-乙羧基苯基)-1-苯基4_吡唑基)苯并[d]噻唑(I11 j) 的制備 操作過程如例l，只是用3-(3_乙羧基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚得到白色固體， 收率83.9%，熔點:164. 5-165. 3 °C . ^ NMR(500MHz， CDC13) S :2. 31 (s， 3H) ， 7. 27 (t， 1H， J = 8. 5Hz) ， 7. 32 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 37 (t， 1H， J = 7. 5Hz) ， 7. 47—7. 52 (m， 3H) ， 7. 56 (s， 1H) ， 7. 64 (d， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 69 (d， 2H， J = 8. 5Hz) ， 7. 82 (d， 2H， J = 8. OHz) ， 7. 99 (s， 1H) ，8. 64(s， 1H). 13C NMR(80MHz， CDC13) 169. 2， 161. 7， 154. 0， 151. 0， 150. 7， 139. 2， 133. 3，
133. 2， 132. 3， 129. 6， 128. 7， 127. 5， 127. 1， 125. 4， 122. 9， 122. 4， 119. 4， 117. 0，55. 4 ;MS(EI， 70eV) ， m/z(% )433(M"， 100). 實施例11、2-(3-(4_甲基苯基)-l-苯基4-吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIk)的制 備
6
操作過程如例1，只是用3_(4-甲基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-妣唑-4-甲醛，得到白色固體，收率87. 3 %，熔點135. 6-137. 0 °C . ^ NMR (500MHz, CDC13) S :2. 28(s，3H， CH3) ， 7. 22 (t， 1H， J = 8. 0Hz) ， 7. 32(d，2H， J = 7. OHz)， 7. 46-7. 50 (m， 4H) ， 7. 59 (s， 1H) ， 7. 65 (d， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 79 (t， 3H， J = 7. OHz) ， 8. 0 (d， J = 7. OHz) ，8. 59 (s， 1H， C5_H) 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 1， 159. 8， 153. 2， 150. 6， 150. 5， 139. 4， 135. 0， 133. 4， 129. 6， 129. 4， 128. 5， 127. 4， 127. 1， 126. 1， 124. 9， 122. 8， 122. 6， 122. 2， 121. 3， 119. 1， 117. 3，21.2 ;MS (EI， 70eV) ， m/z ( % ) 367 (M+， 100) Anal. Calcd. for C23H17N3S(367) :C，75. 20% ;H，4. 63% ;N， 11. 44% ;Found :C，75. 18% ;H 4. 64% ;N， 11. 46% .
實施例12、5-氯-2-(3-(4_甲基苯基)-l-苯基4-吡唑基)苯并[d]噻唑(III1) 的制備 操作過程如例1，反應(yīng)時間為2h，反應(yīng)溶劑用甲醇代替乙醇，用3_(4-甲基苯 基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1 ， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫 酚代替2-氨基苯硫酚，得到白色固體，收率85. 5%，熔點193. 0-194. 7°C ^ NMR(500MHz, CDC13) S :2. 28 (s， 3H， CH3) ， 7. 23 (d， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 28 (t， 1H， J = 7. OHz) ， 7. 35 (t， 1H， J =8. OHz) ， 7. 46-7. 50 (m， 3H) ， 7. 55 (s， 1H) ， 7. 67 (t， 2H， J = 8. OHz) ， 7. 89 (d， 2H， J = 8. 5Hz)， 7. 98(s， 1H) ，8. 59(s， 1H). 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 3， 161. 7， 154. 1， 150. 9， 150. 6， 139. 3， 133. 4， 133. 2， 132. 1， 129. 5， 129. 4， 128. 6， 127. 4， 127. 0， 125. 3， 122. 9， 122. 5， 122. 2， 119. 3， 117. 1，21. 2 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )400 Of， 100). 實施例13、5-氯-2-(1-(4-硝基苯基)-3-苯基4-吡唑基)苯并[d]噻唑(IIIm) 的制備 操作過程如例1，只是用1_(4-硝基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛代替1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-甲醛，用4-氯-2-氨基苯硫酚代替2-氨基苯硫酚得到白色固體， 收率85. 1%，熔點:176. 5-177. 3°C 'H NMRR(500MHz， CDC13) S :7. 35(d， 1H， J = 8. OHz)， 7. 40 (t， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 53 (t， 2H， J = 8. OHz) ， 7. 66 (t， 1H， J = 8. OHz) ， 7. 75 (d， 1H， J =8. OHz) ，7. 86(d，2H， J = 8. OHz) ， 8. 03 (s， 1H) ， 8. 23 (d， 1H， J = 7. 5Hz) ， 8. 31 (d， 1H， J =8. OHz) ，8. 67 (s， 1H) ，8. 94(s， 1H) 13C NMR(125MHz， CDC13) 169. 1， 161. 6， 154. 1， 150. 8， 148. 5， 145. 8， 139. 4， 134. 2， 133. 9， 129. 6， 128. 1， 127. 3， 125. 6， 123. 0， 122. 7， 122. 5， 122. 3， 121. 8， 119. 3， 111. 5 ;MS(EI，70eV) ， m/z(% )432(M+， 100).
實施例14、抗腫瘤生物活性測試方法
腫瘤細胞離體培養(yǎng) 選取腫瘤細胞Chang liver、MCF-7、H印G-2用含10%小牛血清(四季青生物工程 公司)的RPMI1640(Gibco Co. LTD.)培養(yǎng)液于37°C、5% C02細胞培養(yǎng)箱中孵育。待細胞密 度長到70-90%時傳代(貼壁細胞用Puck' s EDTA消化后傳代)，用于以后實驗所需。
MTT法測定苯并噻唑衍生物對不同瘤株的體外抑制作用 待試藥物選自實施例1 13制得的2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑 類化合物，將各化合物按照5ii g/ml溶解在二甲基亞砜中，將對數(shù)生長期的細胞，消化后用 培養(yǎng)液稀釋到每毫升30000個細胞，每孔100 ill接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，5% 0)2，371:孵箱 中培養(yǎng)。培養(yǎng)24小時，加入100 iil含50 ii g/m的藥物的培養(yǎng)液，使藥物終濃度為25 y g/ m，匿SO終濃度為0. 5% (同時設(shè)置該濃度匿SO的陽性對照)。繼續(xù)培養(yǎng)至實驗設(shè)計的時間，加入20 ii 1MTT的溶液，繼續(xù)孵育4小時。小心除去培養(yǎng)液，加入150 y 1 DMS0，搖床振蕩10min，待結(jié)晶充分溶解，用酶標儀在570nm波長以650nm為參比波長測吸光值，所得數(shù)據(jù)用于計算ICs。.所得結(jié)果見表l。 表1所合成的苯并噻唑衍生物對不同腫瘤細胞株的IC5。(yM)值
序號化合物編號
結(jié)構(gòu)
Hep G2 MCF-7 H印2
ma
、As
>50 >5040.10
2
mb
ci、
A、
24. 75 43. 83 10. 95
3
nic
CI
- N、一S
28. 90 46. 44 34. 18
4
ci
ma d、
、,s
>30 〉30 25.25
me
H3CO
>50 >50
〉50
>30 >30 20.04
40. 69 29. 84 16. 96
22.87 >30 18.25
3,28 6.44 11.72
37. 00 16. 13 20. 16
26. 35 45. 57 12. 35
24.65 >30 20.46
9〉50 〉50 從表l可以看出 1)所有的化合物對不同的腫瘤細胞株均有一定的抑制活性； 2)所有化合物中，化合物IIIi對Chang liver具有最強的抑制活性，IC5。值為3. 28iiM。 3)總而言之，該類化合物有一定的抗腫瘤應(yīng)用前景。
10
權(quán)利要求
2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物，其特征是具有以下結(jié)構(gòu)通式其中A環(huán)可為無取代或單取代，R1為H、Cl；B環(huán)可為無取代、單取代或多取代，R2為H、Cl、CH3O-、CH3-、NO2-，CH3COO，m為1～5的自然數(shù)；C環(huán)可為無取代、單取代或多取代，R3為H、NO2-；n為1～5的自然數(shù)。F2009101559017C00011.tif
2. 如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，所述的m為l，n為1。
3. 制備如權(quán)利要求l所述的2-(l，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進行以式(I)所示未取代或取代的鄰氨基苯硫酚和式(II)所示的1-取代苯基_3取代苯基-111-吡唑-4-甲醛類化合物為原料，在有機溶劑中，反應(yīng)溫度為20-25t:，在對甲苯磺酸的催化下，反應(yīng)0. 5-2小時，縮合得到所述的2-(l，3_ 二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物；，&為H、C1 ;R2為H、C1、CH30-、CH3-、N02_，CH3COO， m為1 5的自然數(shù)；R3為H、 N02- ;n為1 5的自然數(shù)；
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇或乙醇。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的未取代或取代的鄰氨基苯硫酚和1-取代苯基-3取代苯基-lH-吡唑-4-甲醛類化合物投料物質(zhì)的量比為0.9 1. 1 : 1。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的對甲苯磺酸與l-取代苯基-3取代苯基-lH-吡唑-4-甲醛類化合物物質(zhì)的量比為O.Ol 0. 2 : 1。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，所述的有機溶劑的用量為對甲苯磺酸與l-取代苯基-3取代苯基-1H-吡唑-4-甲醛類化合物質(zhì)量計為2-8ml/g。
8. 如權(quán)利要求l所述的2-(l，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物在制備制療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物，及制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明所述的2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物的制備方法是以式(I)所示未取代或取代的鄰氨基苯硫酚和式(II)所示的1-取代苯基-3取代苯基-1H-吡唑-4-甲醛類化合物為原料，在有機溶劑中，反應(yīng)溫度為20-25℃，在對甲苯磺酸的催化下，反應(yīng)0.5-2小時，縮合得到所述的2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物；本發(fā)明所提供的2-(1，3-二取代苯基-4-吡唑基)苯并噻唑類化合物多對多種腫瘤細胞株有抑制增殖作用，對腫瘤細胞有體外抑制作用，為藥物篩選提供了更多選擇機會。
文檔編號A61K31/428GK101759694SQ20091015590
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者姜靈, 施湘君, 蘇為科, 陳志衛(wèi) 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)