專利名稱：：用于預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯對映異構體預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用一種基本上不含其它對映異構體的鹵化2-苯基-l，2-乙二醇單M甲酸酯對映異構體預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。
背景技術：
：神經性疼痛類疾病的治療仍然是有待解決的問題。神經性疼痛的定義為外周或中樞神經系統(tǒng)體感覺過程異常引起的疼痛，包括糖尿病疼痛性外周神經病、皰疹后神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經病及單神經炎的疼痛、mv性神經性疼痛、癌性神經痛、腕管性神經痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經痛、腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。叢集性頭痛(也稱為Raeder氏綜合征、組織胺性頭痛和蝶腭節(jié)神經痛)的特征為在短時間內(例如4-8周)幾乎每天出現多次短暫眼眶周圍疼痛，每次發(fā)作后為無痛間隔期。偏頭痛也是周期復發(fā)性疾病，可伴有突發(fā)性疼痛、嘔吐和羞明。偏頭痛包括但不限于典型偏頭痛(先兆性偏頭痛伴有先兆感覺、運動或視覺癥狀)和普通偏頭痛(非先兆性偏頭痛)。叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛也是仍然沒有有效治療方法的臨床病癥。神經性疼痛、偏頭痛及叢集性頭痛均伴有神經元興奮性變化(MullenersW.M.等，VisualCortexExcitabilityinMigraineWithandW池outAura，Headache,2001,Jun，41(6),565-572;AuroraS.K.等，Theoccipitalcortexishyperexcitableinmigraine:experimentalevidence,Headache,1999,Jul-Aug，39(7),469-76;BrauM.E.等，Effectofdrugsusedforneuropathicpainmanagementontetrodotoxin-resistantNa(+)currentsinratsensoryneurons,Anesthesiology,2001,Jan,94(1),137-44;SiddallP.丄和Loeser丄D.，Painfollowingspinalcordinjury,SpinalCord，2001,Feb,39(2),63-73;KontinenV.K.等，Electrophysiologicevidenceforincreasedendogenousgabaergicbutnotglycinergicinhibitorytoneintheratspinalnerveligationmodelofneuropathy,Anesthesiology,2001，Feb,94(2),333-9)。各種穩(wěn)定神經元興奮性的抗癲癇藥物(AED)有效治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛(DelvauxV.和Schoenen丄,Newgenerationanti-epilepticsforfacialpainandheadache,ActaNeurol.Belg,,2001,Mar，101(1),42-46;JohannessenC,U.,Mechanismsofactionofvalproate:acommentatory,Neurochem.Int.,2000,Aug-Sep,37(2-3),103-110和MagnusL.,Nonepilepticusesofgabapentin,Epilepsia,1999,40Suppl6,S66-72)。神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛是一類使患者非常痛苦的常見疾病。Bossinger等在美國專利3,265,728(通過引用結合到本文)中介紹了用于治療中樞神經系統(tǒng)的下式結構的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,為氨基甲酰氧基或烷基氨基曱酰氧基，其中烷基含有1至3個碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個碳的羥烷基；113為氬或1-2個碳的烷基；X可以為卣素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。Bossinger等在美國專利3,313,692(通過引用結合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導鎮(zhèn)靜和肌肉松弛的方法，該方法給予下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W為少于4個碳原子的脂肪族基團；R!為芳族基團；Rz為氫或少于4個碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個碳原子的烷氧基或者為以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機胺基以及-N(R3)2,其中R3為氫或少于4個碳原子的烷基。Choi等在美國專利6,103,759(通過引用結合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-l，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預防中樞神經系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經保護藥以及中樞作用性肌肉松弛劑)，其結構式如下其中主要含有一種對映異構體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的l-5個面素原子取代；R!、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、卣素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對映異構體形式和對映異構體混合物，其中在混合物中主要含有一種對映異構體；優(yōu)選主要的一種對映異構體達到約90%或90%以上；最優(yōu)選約98%或98%以上。以前還沒有關于將一種基本上不含其它對映異構體的式(I)的囟代2-苯基-l,2-乙二醇單氨基甲酸酯對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物用于預防或治療神經性疼痛或叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被了解的藥理學特性，這種特性顯示一種基本上不含其它對映異構體的式(I)單氨基甲酸酯對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物可用于預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛。因此，本發(fā)明的目的是公開一種使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)單氨基甲酸酯對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的囟素原子取代；R,和R2獨立選自氫和CrC4烷基；其中CrC4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自卣素、C!-C4烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明實施方案包括一種預防或治療神經性疼痛的方法，其中神經性疼痛由慢性或衰弱性病癥引起，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。本發(fā)明實施方案包括一種預防或治療叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。所述方法的實施方案包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物制備用于預防或治療需要這種預防或治療的患者神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。所述方法的實施方案包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。對于一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物，優(yōu)選主要的式(I)對映異構體達到約90%或90%以上。更優(yōu)選主要的式(I)對映異構體達到約98%或98%以上。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的下式(I)對映異構體式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R！和112獨立選自氫和d-C4烷基；其中C廣C4烷基任選^皮苯基取代(其中苯基任選被獨立選自囟素、d-C4烷基、C廣d烷氧基、M、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明方法包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。本發(fā)明方法還包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體，其中Ri和R2優(yōu)選氫。本發(fā)明方法的一個實施方案包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。12本發(fā)明方法還包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物，其中R！和R2優(yōu)選氫。對于一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物，優(yōu)選主要的式(I)對映異構體達到約90%或90%以上。更優(yōu)選主要的式(I)對映異構體達到約98%或98%以上。本發(fā)明方法的一個實施方案包括預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(Ia)對映異構體或一種式(Ia)對映異構體為主的對映異構體混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>Rt和R2獨立選自氫和CrC4烷基；其中C!-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自卣素、CVC4烷基、d-Q烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明方法還包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(Ia)對映異構體或一種式(Ia)對映異構體為主的對映異構體混合物，其中R!和R2優(yōu)選氫。對于一種式(Ia)對映異構體為主的對映異構體混合物，優(yōu)選主要的式(Ia)對映異構體達到約90%或90%以上。更優(yōu)選主要的式(Ia)對映異構體達到約98%或98%以上。本發(fā)明方法的一個實施方案包括預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(Ib)的對映式(Ia)其中異構體或一種式(Ib)對映異構體為主的對映異構體混合物:對于一種式(Ib)對映異構體為主的對映異構體混合物，優(yōu)選主要的式(Ib)對映異構體達到約90%或90%以上。更優(yōu)選主要的式(Ib)對映異構體達到約98%或98%以上。一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體可能存在其它結晶形式，而這樣的形式已經包括在本發(fā)明內。對于本領域技術人員而言，本發(fā)明化合物以其各種對映異構體及對映異構體混合物形式存在是顯而易見的。一種基本上不含其它對映異構體的選自式(I)、式(Ia)和式(Ib)的氨基曱酸酯對映異構體在芐基位置含有一個不對稱手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結構式中用星號表示)。本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的，728號專利(通過引用結合到本文)、Bossinger的，692號專利(通過引用結合到本文)和Choi的，759號專利(通過引用結合到本文)中介紹的方法制備。在本發(fā)明中，在某個特定部位對某個分子的任何取代基或變量的定義獨立于其它位置的對該分子的相應定義。本領域普通技術人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學穩(wěn)定并且很容易用本領域已知技術和本文闡述的方法合成的化合物。本發(fā)明設想了一種預防或治療需要這種預防或治療的患者神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。本發(fā)明的一個實施方案包括一種用于預防或治療需要這種預防式(Ib)或治療的患者慢性或衰弱性病癥引起的神經性疼痛的方法。引起神經性疼痛的'f曼性或衰弱性病癥包括但不限于糖尿病疼痛性外周神經病、皰疹后神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經病及單神經炎的疼痛、HIV性神經性疼痛、癌性神經痛、腕管性神經痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經痛，腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。本發(fā)明的一個實施方案還包括一種預防或治療需要這種預防或治療的患者的叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。叢集性頭痛性疼痛的特征為在短時間內幾乎每天出現多次短暫眼眶周圍疼痛，每次發(fā)作后為無痛間隔期。偏頭痛性疼痛的特征為失明性疼痛、嘔吐和羞明，而且間隔一定時間周期性復發(fā)；偏頭痛包括但不限于典型偏頭痛性疼本發(fā)明的一個實施方案還包括一種減慢或延緩需要這種預防或治療的患者的神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的發(fā)展的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。術語"減慢或延緩"神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的"發(fā)展"包括使神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛患者伴有的臨床表現的程度、持續(xù)時間和頻率減至最低。本發(fā)明方法的一個實例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物，所迷組合物中包含藥學上可接受的載體和一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物。本發(fā)明方法還包括使用一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物制備預防或治療神經性疼痛和叢集性15頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。本發(fā)明方法的另一個實例包括聯合給予患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物可以通過任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(ip)、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對神經系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過顱內或脊柱內針或導管的腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊髓內或脊髓周圍途徑給藥。對本領域熟練技術人員顯而易見的是任何能產生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約O.Olmg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約O.Olmg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約O.Olmg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約O.Olmg/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠嚢劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量活性成分可以為約lmg/天至約7000mg/天。然而，劑量可以根據患者的需要(包括與所治療的特定患者相關的各種因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑規(guī)格、病情發(fā)展和^^藥方式與時間)而變化。本領域熟練技術人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調整劑量達到適當的治療水平。可以每天給藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物。更優(yōu)選口服一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物。依照本發(fā)明方法，上述一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物可以在療程的不同時間分別給藥，也可以以分開的聯合藥物形式或一種混合在一起的聯合藥物形式同時給藥。一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總曰劑量連續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應當理解本發(fā)明已包括所有這樣的同時或交替治療的方法和給藥方案，因此應當相應地理解術語"給藥"。本文所用術語"患者'，是指成為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。本文所用術語"治療有效量，，是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床人員所要確定的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)(優(yōu)選動物；更優(yōu)選哺乳動物；最優(yōu)選人)中引起生物學或醫(yī)學反應的劑量，所述反應包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。本文所用術語"組合物"是指包括含有特定量特定成分的產品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接獲得的任何產品。為了制備本發(fā)明藥用組合物，將作為活性成分的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物與藥用載體按照常規(guī)藥學配制技術緊密混合，其中載體可以根據給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)要求劑型而采用各種不同的形式。合適的藥學上可接受的載體在本領域眾所周知。部分上述藥學上可接受的載體的i兌明可以參見AmericanPharmaceuticalAssociation牙口PharmaceuticalSocietyofGreatBritain出片反的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients。已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,經^修訂增補的第二版,第1-3巻；Lieberman等主編；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications，第1-2巻,主編Avis等；PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,第1-2巻，Lieberman等主編；MarcelDekker,Inc出版。優(yōu)選藥用組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢劑、嚢片、膠嚢錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器或栓劑，通過口服、鼻內、舌下、眼內、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥。或者，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內注射的制劑。在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠嚢劑、嚢片、膠嚢錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時釋放和緩釋制劑)的藥用組合物時，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標準技術進行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。對于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型中可以加入甜味劑和調味劑來改善口服劑型的口感。另外，為了藥物易于識別或美觀，固體劑型中可以添加或應用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質一起配制以提供具有治療學釋放特征的藥用活性物質的準確且適當的劑量。在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時，可使用任何常見的藥學介質或賦形劑。由此，對于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠態(tài)劑、乳劑和分散劑)和溶液劑，合適的載體和添加劑包括但不限于藥學上可接受的潤濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長等)，而且可以使用液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分。可以加入本發(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味的乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。生物學試驗實施例用于治療神經性疼痛的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體的活性用以下試驗實施例評價，這些實施例是用于示例性說明本發(fā)明而非對本發(fā)明的限制。用來測試一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體的抗異常疼痛的方法是測試ChungModel存在的異常疼痛的方法(KimS.H.和ChungJ.M.,AnExperimentalModelforPeripheralNeuropathyProducedbySegmentalSpinalNerveLigationintheRat,1992,50,355-363)。評價抗異常疼痛活性(人工操作的VonFrey探針)動物沒有病原體的Sprague-Dawley雄性白鼠重200g，購自HarlanIndustries(Indianapolis,IN),在條件控制性房間內維持12h光照/黑暗周期(06:00h開燈)，試驗前任意取食和飲水，試驗前18小時中止喂食。手術方法以及異常疼痛檢測大鼠用異氟烷吸入麻醉。在背側根神經節(jié)遠端以及進入坐骨神經前將L5水平的左腰脊神經扎緊(4-0號絲縫線)，見Kim和Chung介紹?？p合切口，讓大鼠在上述條件下恢復。該手術導致左后爪機械性異常疼痛。假手術相似，只是最后不結扎脊神經。如下評價機械性(觸覺)異常疼痛對手術爪的跖底表面(足墊之間)通過鐵絲網觀測籠手動垂19直施加不同級別的刺激(4.0-148.1mNvonFrey絲)，記錄手術爪縮回時的壓力。如下確定足縮回閾值(PWT):依次增加和減少刺激強度，用Dixon非參數檢驗分析爪縮回數據，參見Chaplan等介紹(ChaplanS.R.:BachF.W.,PogrelJ.W.,ChungJ.M.和YakshT.L,QuantitativeAssessmentofTactileAllodyniaintheRatPaw,JNeurosicMeth,1994,53,55-63)。正常大鼠、假手術大鼠和L5結扎大鼠的對側爪在至少148.1mN(等于15g)壓力時沒有反應。脊神經結扎大鼠在對手術爪施加低至4.0mN(等于0.41g)壓力時即產生反應。只有當大鼠沒有運動障礙(例如爪拖動或跛行)及其PWT低于39.2mN(等于4.0g)時納入本試驗。PWT用來根據下列公式計算最大可能作用百分率(％MPE):%MPE=100x(PWT-CT)/(CO-CT)數據分析見表1小結，用神經性疼痛的Chung^t型以30、100mg/kg口服常疼痛活性，在給藥后0.5、1、2和4小時檢測反應；1小時內反應恢復到基礎狀態(tài)。所示數據為口服后30分鐘(抗異常疼痛作用最大的時間)測得的數據，每個劑量的動物N-5。表l用人工操作的VonFrey探針評價抗異常疼痛作用劑量(mg/Kg)最大可能作用(％)n301110028520權利要求1.治療有效量的一種不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物在制備用于預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物中的用途式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。2.治療有效量的一種不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物在制備用于預防或治療神經性疼痛的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R,和R2獨立選自氫和C廣Q烷基；其中d-C4烷基任選^皮苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、d-C4烷基、C廣d烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。3.治療有效量的一種不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物在制備用于預防或治療叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物中的用途式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和械的鹵素原子取代；Rj和R2獨立選自氫和d-Cj烷基；其中d-Qt烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、d-C4烷基、d-Gt烷氧基、、硝基和氰基的取代基取代)。4.權利要求l的用途，其中X為氯。5.權利要求1的用途，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。6.權利要求l的用途，其中R!和R2為氫。7.權利要求1的用途，其中主要的式(I)對映異構體達到約90%或90%以上。8.權利要求1的用途，其中主要的式(I)對映異構體達到約98%或98%以上。9.權利要求1的用途，其中所述不含其它對映異構體的式(I)對映異構體為一種不含其它對映異構體的式(Ia)對映異構體或一種式(Ia)對映異構體為主的對映異構體混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(Ia)其中R,和R2獨立選自氫和CrC4烷基；其中CrC4烷基任選;f皮苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、d-C4烷基、d-G(烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。10.權利要求9的用途，其中I^和R2為氫。11.權利要求9的用途，其中主要的式(Ia)對映異構體達到約90%或90Q/。以上。12.權利要求9的用途，其中主要的式(Ia)對映異構體達到約98°/?；?8%以上。13.權利要求1的用途，其中所述不含其它對映異構體的式(I)對映異構體為一種不含其它對映異構體的式(Ib)對映異構體或一種式(Ib)對映異構體為主的對映異構體混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(Ib)。14.權利要求13的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約90%或90%以上。15.權利要求13的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約98%或98%以上。16.權利要求2的用途，其中所述不含其它對映異構體的式(I)對映異構體為一種不含其它對映異構體的式(Ib)對映異構體或一種式(Ib)對映異構體為主的對映異構體混合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(Ib)17.權利要求16的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約90%或90%以上。18.權利要求16的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約98%或98%以上。19.權利要求2的用途，其中神經性疼痛由慢性或衰弱性病癥引起。20.權利要求19的用途，其中所述慢性或衰弱性病癥選自糖尿病疼痛性外周神經病、皰疹后神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經病及單神經炎的疼痛、HIV性神經性疼痛、癌性神經痛、腕管性神經痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經痛、腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。21.權利要求16的用途，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。22.權利要求3的用途，其中所述不含其它對映異構體的式(I)對映異構體為一種不含其它對映異構體的式(Ib)對映異構體或一種式(Ib)對映異構體為主的對映異構體混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(Ib)23.權利要求22的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約90%或90%以上。24.權利要求22的用途，其中主要的式(Ib)對映異構體達到約98%或98%以上。25.權利要求1的用途，其中所述藥物用于減慢或延緩神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的發(fā)展。26.權利要求25的用途，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。全文摘要本發(fā)明涉及用于預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物。本發(fā)明還涉及預防或治療神經性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種基本上不含其它對映異構體的式(I)對映異構體或一種式(I)對映異構體為主的對映異構體混合物；其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R₁和R₂獨立選自氫和C₁-C₄烷基；其中C₁-C₄烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自氫、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。文檔編號A61P25/04GK101669933SQ20091015974公開日2010年3月17日申請日期2002年7月11日優(yōu)先權日2001年7月16日發(fā)明者C·R·普拉塔-薩拉曼,E·E·科德,趙柏羽申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司