專利名稱：：用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于固體制劑的索非那新(solifenacin)或其鹽的組合物，所述組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于不會(huì)影響所得產(chǎn)物穩(wěn)定性的范圍內(nèi)，本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法。此外，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含索非那新或其鹽以及無定形物抑制劑。
背景技術(shù)：
：索非那新如下面的結(jié)構(gòu)式(I)所示結(jié)構(gòu)式(I)其在化學(xué)上被稱為l-苯基-l,2,3,4-四氫-2-異喹啉羧酸(lR,3'R)-奎寧環(huán)基酯。據(jù)報(bào)道，包括索非那新或其鹽在內(nèi)的一系列奎寧環(huán)衍生物對(duì)毒蕈堿M3受體具有極佳的選擇拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎)的預(yù)防劑或治療劑(參見專利文獻(xiàn)1)。在專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例8中描述了鹽酸索非那新的制備方法，其中通過在混合溶劑(由乙腈和乙醚構(gòu)成)中進(jìn)行結(jié)晶而獲得的晶體其熔點(diǎn)為212-214°C、并且其比旋度["]2500=1.00,EtOH)為98.1。但是，專利文獻(xiàn)1中沒有涉及以下問題的描述或建議，所述問題為當(dāng)用一般的藥學(xué)制備方法制備琥珀酸索非那新產(chǎn)品時(shí)，作為制劑中的活性藥物成分的無定形索非那新或無定形索非那新的鹽或琥珀酸索非那新會(huì)隨著時(shí)間的推移而顯著降解。在由日本的厚生勞動(dòng)省公開發(fā)行的非專利文獻(xiàn)1(2003年6月公開發(fā)行)中對(duì)藥品規(guī)格(即，與新藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所觀察到的降解產(chǎn)物(雜質(zhì))相關(guān)的一個(gè)概念)進(jìn)行了描述。根據(jù)該文獻(xiàn)，當(dāng)原藥的每日給藥劑量低于10mg時(shí)，藥品安全質(zhì)量要求其降解產(chǎn)物的閾值為1.0%(以藥物中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計(jì))或50pg(以降解產(chǎn)物的日攝取總量計(jì))中較低的一個(gè)。當(dāng)每天給藥的原藥量為髙于等于10mg至低于等于100mg時(shí)，藥品安全質(zhì)量要求其降解產(chǎn)物的閾值為0.5%(以藥物中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計(jì))或200pg(以降解產(chǎn)物的日攝取總量計(jì))中較低的一個(gè)。因此，一般可以在不需要對(duì)藥物降解產(chǎn)物進(jìn)行任何安全認(rèn)證的情況下來確定降解產(chǎn)物的規(guī)格值，例如，當(dāng)制劑的藥物含量為5mg時(shí)，原藥降解產(chǎn)物為1.0%或更低(以原藥中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計(jì))；例如，當(dāng)制劑的藥物含量為10mg時(shí)，原藥中所包含的降解產(chǎn)物的百分比為0.5%或更低。根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，目前計(jì)劃上市銷售的索非那新制劑為2.5mg、5mg禾n10mg的片劑。為了使這些制劑具備非專利文獻(xiàn)1中所述的穩(wěn)定性，認(rèn)為琥珀酸索非那新的主要降解產(chǎn)物(在下文中縮寫為Fl)的量與琥珀酸索非那新以及其降解產(chǎn)物的總量之比應(yīng)該被設(shè)定為0.5%或更低，考慮到批次間的差異和試驗(yàn)誤差，應(yīng)該將該比值控制在0.4%以下(含0.4%)。專利文獻(xiàn)l:EP801067的說明書非專利文獻(xiàn)1:醫(yī)薬審発第0624001號(hào)「新有効成分含有醫(yī)薬品(D5^製剤0不純物t二関卞5力'YK歹,X7)改定〖二OV、"T」發(fā)明公開本發(fā)明要解決的問題為了研制作為尿頻和尿失禁極佳治療劑的琥珀酸索非那新，本發(fā)明人在本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的條件下、用流化床制粒法將琥珀酸索非那新制粒并將其制備成片劑。然后，本發(fā)明人在一般穩(wěn)定性試驗(yàn)中的加速試驗(yàn)(4(TC和75%的RH(相對(duì)濕度)，使用密封瓶)條件下，對(duì)所得的片劑進(jìn)行了6個(gè)月的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果，本發(fā)明人觀察到琥珀酸索非那新的殘留率降低，從而表明Fl的生成量與琥珀酸索非那新及其降解產(chǎn)物的總量之比超過了0.4%(參見下文詳細(xì)描述的表2)。本發(fā)明人認(rèn)為用這類一般的藥物制造方法難以獲得藥學(xué)上十分穩(wěn)定的索非那新制劑。提供作為尿頻和尿失禁的極佳治療劑的、可以將F1的生成量與索非那新或其鹽及其降解產(chǎn)物的總量之比抑制在0.4%以下(含0.4%)這樣的索非那新或其鹽的固體制劑，g卩，研制出隨著時(shí)間的推移而保持穩(wěn)定的索非那新或其鹽的固體制劑，這是人們所殷切希望的。解決所述問題的方法制劑中的藥物的降解通常涉及例如氧化還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、外消旋化、光降解和聚合物降解。據(jù)描述，這些反應(yīng)與熱、氧氣、光、水以及與其它組分的相互作用有關(guān)。如上所述，應(yīng)當(dāng)考慮與藥物降解有關(guān)的多種因素以獲得穩(wěn)定的藥品。在這種狀態(tài)的技術(shù)水平下，本發(fā)明人對(duì)索非那新產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。本發(fā)明人闡明出乎意料地是，在藥品制造過程中所產(chǎn)生的無定形的琥珀酸索非那新是造成活性藥物成分隨著時(shí)間的推移而降解的主要原因。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用常規(guī)粘結(jié)劑水溶液通過濕法制粒方法來制備所述藥品時(shí)，可以通過在制造過程中調(diào)節(jié)藥品的水分含量、或通過對(duì)該產(chǎn)品制造方法之后所得到的組合物進(jìn)行加熱和/或加濕，來抑制藥品中無定形物的含量。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)無定形的索非那新在結(jié)晶的以及無定形的索非那新中所占的比例等于或小于特定值時(shí)，可以制成穩(wěn)定的索非那新固體制劑或其鹽的固體制劑，索非那新隨著時(shí)間的推移而發(fā)生降解的情況可以得到抑制。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)用聚乙二醇(別名為Macrogol;在下文中縮寫為PEG)作為粘結(jié)劑時(shí)，不管采取什么制造方法，都可以制成其中索非那新隨著時(shí)間的推移而發(fā)生降解的情況可以得到抑制的索非那新制劑，但是PEG本身是一種通常用于將藥物制備為無定形態(tài)的物質(zhì)。在這種情況下完成了本發(fā)明，其與上述穩(wěn)定方法不同。艮卩，本發(fā)明涉及下述這些內(nèi)容。1.用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，該組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形物的含量處于對(duì)藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)。2.如上面第1項(xiàng)所述的用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中所述無定形物的含量為77%或更低。3.如上面第1或2項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括在不使用任何溶劑的情況下將索非那新或其鹽與賦形劑混合、隨后壓縮模塑的步驟。4.如上面第1或2項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括向索非那新或其鹽中加入溶劑的步驟，其中每1mL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg。5.如上面第4項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，其中被加入到索非那新或其鹽中的所述溶劑是丙酮、或己烷、或其混合物。6.如上面第1或2項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的步驟，其中每lmL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高。7.如上面第6項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，其中用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的所述溶劑是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。8.如上面第1至7項(xiàng)所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括促進(jìn)無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽結(jié)晶的步驟。9.一種索非那新或其鹽的混合物，其中該混合物包含無定形的和結(jié)晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結(jié)晶的索非那新的鹽，并且其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)。10.—種固體制劑用藥物組合物，該組合物包含結(jié)晶的和無定形的索非那新或者結(jié)晶的索非那新的鹽和無定形的索非那新的鹽、以及無定形物抑制劑。11.如上面第10項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的無定形物抑制劑是具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)。12.如上面第11項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)是聚乙二醇。按照摻有添加劑的配方進(jìn)行壓制的已知技術(shù)包括通過降低水分來穩(wěn)定(￡)-1-[4-(2-二甲基氨基)乙氧基]苯基-2-(4-異丙基苯基)-1-(4-膦酰氧基)苯基-l-丁烯的技術(shù)，該物質(zhì)具有如下性質(zhì)并且具有乳癌治療劑的功效，所述性質(zhì)為在受到諸如上述添加劑中所含的水分、經(jīng)過加壓模塑使片劑中的原藥與添加劑的接觸增加、以及經(jīng)過加壓使結(jié)晶度降低這些因素影響的條件下，其降解產(chǎn)物的增加隨著時(shí)間的推移而加速(參見文獻(xiàn)Chemical&PharmaceuticalBulletin,42(12),2582(1994));以及通過熔融制粒生產(chǎn)法(參見專利文獻(xiàn)JP-A-平9-110698)來穩(wěn)定含有某種化合物的組合物的技術(shù)，例如穩(wěn)定N-酰苯胺化合物(用于多發(fā)性硬化癥)的技術(shù)，因?yàn)槠湓趦?chǔ)存期間產(chǎn)生了6-9%的與固體制劑中的主要化合物不同的化合物，所以作為主要組分的N-酰苯胺化合物在準(zhǔn)確給藥方面存在著很大的困難，在這種情況下，通過基本無水的方法來制造片劑形式的固體制劑，從而穩(wěn)定該化合物(參見專利文獻(xiàn)JP-A-平10-007547)。但是，這些技術(shù)文獻(xiàn)中根本沒有涉及其結(jié)構(gòu)、以及物理化學(xué)或藥理學(xué)性質(zhì)與已公開的化合物完全不同的索非那新或其鹽的任何描述；這些技術(shù)文獻(xiàn)中也根本沒有涉及以下內(nèi)容的任何描述或任何建議，所述內(nèi)容為含有無定形物的固體制劑其隨著時(shí)間的推移而發(fā)生降解的問題、或者通過將所得的固體制劑中的無定形物的含量調(diào)節(jié)到低于合適的量從而穩(wěn)定該固體制劑的方法。專利文獻(xiàn)JP-A-平5-194218公報(bào)公開了一種穩(wěn)定含氮雜環(huán)的烷基苯基衍生物的技術(shù)，該技術(shù)包括如下步驟將低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)(例如PEG)與這種垸基苯基衍生物進(jìn)行摻合，以穩(wěn)定所得的口服制劑；該衍生物具有抗血管緊張素II的作用并且具有如下特點(diǎn)在按照摻有其它成分的配方將該垸基苯基衍生物配制成制劑時(shí)，由于制備過程中的捏合、以及制粒或加壓模塑過程中施加的壓力、磨擦、熱以及類似的作用，而產(chǎn)生結(jié)晶變形，由此加速了其含量的降低。在這種情況中，用低熔點(diǎn)物質(zhì)進(jìn)行穩(wěn)定的機(jī)理是通過將所述的低熔點(diǎn)的油性物質(zhì)與活性藥物成分均勻混合，來抑制活性藥物成分的熱降解。該專利文獻(xiàn)中沒有涉及低熔點(diǎn)的物質(zhì)有助于活性藥物成分的結(jié)晶性這樣的描述。該機(jī)理與本發(fā)明的穩(wěn)定機(jī)理完全不同。it匕夕卜，文獻(xiàn)InternationalJournalofPharmaceutics,216(2001),43-49還報(bào)道了在乳糖與PEG共溶并結(jié)晶的情況中，析出的乳糖以晶體的狀態(tài)存在。另一方面，文獻(xiàn)InternationalJournalofPharmaceutics,127(1996)，261-272禾口InternationalJournalofPharmaceutics,262(2003),125-137報(bào)道了在藥物與PEG共溶并結(jié)晶的情況中，藥物以無定形的狀態(tài)存在。在活性藥物成分與聚合物(例如PEG)共溶并結(jié)晶的情況中，所得的活性藥物成分通常為無定形的狀態(tài)，但是這取決于活性藥物成分的性質(zhì)。為了通過對(duì)微溶性的藥物進(jìn)行增溶以得到無定形物而進(jìn)行摻混，這樣的研究工作是公知的。這些技術(shù)文獻(xiàn)中所公開的所有化合物都具有與索非那新的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的結(jié)構(gòu)。這些文獻(xiàn)中根本沒有涉及具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)性質(zhì)的索非那新或其鹽的任何描述，也根本沒有涉及通過將索非那新與PEG摻合來制備結(jié)晶的索非那新或無定形的索非那新這一構(gòu)想的任何啟示。即使是涉及到穩(wěn)定化，這些文獻(xiàn)也本沒有描述或建議這樣一種方案可以通過利用借助于聚合物(例如PEG)而形成的結(jié)晶，來抑制活性藥物成分隨著時(shí)間的推移而發(fā)生的降解。以下詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物。本發(fā)明所用的術(shù)語"索非那新的鹽"包括索非那新與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸)形成的酸加成鹽、及其季銨鹽，如專利文獻(xiàn)l所述。具體而言，在提供藥品時(shí)優(yōu)選琥珀酸索非那新，根據(jù)本發(fā)明，琥珀酸索非那新還可以達(dá)到最顯著的穩(wěn)定效果。因此，特別選擇索非那新的琥珀酸鹽。本發(fā)明所用的術(shù)語"索非那新或其鹽"可以用專利文獻(xiàn)1中所述的方法容易地獲得，或者可以根據(jù)本文所述的方法和常規(guī)方法容易地獲得。被摻合到本發(fā)明的固體制劑用組合物中的索非那新或其鹽的量為每單位劑量的制劑最好包含有效量的所述物質(zhì)；其量優(yōu)選為0.001重量％至97重量％，更優(yōu)選為0.05重量％至50重量％，更優(yōu)選為0.05重量％至20重量％，最優(yōu)選為0.05重量％至10重量％。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物為顆粒(例如小顆粒)時(shí)，通常根據(jù)藥物類型或其醫(yī)藥應(yīng)用(適應(yīng)癥)，來適宜地選擇被摻入到顆粒藥物組合物中的藥量。對(duì)于其治療有效量或預(yù)防有效量沒有特別的限制。此外，索非那新或其鹽的日給藥劑量優(yōu)選為0.01mg至100mg，更優(yōu)選為0.5mg至50mg，更優(yōu)選為0.5mg至20mg，最優(yōu)選為0.5mg至10mg。索非那新或其鹽的"晶體"或"結(jié)晶物"是指具有晶體結(jié)構(gòu)的索非那新或其鹽這樣的物質(zhì)，具有結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域內(nèi)該術(shù)語所指的晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，晶體或結(jié)晶物是指隨著時(shí)間的推移，索非那新降解極少的物質(zhì)。術(shù)語晶體或結(jié)晶物是指一種與無定形物不同的物質(zhì)，當(dāng)該物質(zhì)存在的量超過對(duì)藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍時(shí)，在所述的無定形物中，隨著時(shí)間的推移索非那新發(fā)生顯著的降解。另一方面，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"無定形的"索非那新或其鹽或索非那新或其鹽的"無定形物"是指具有結(jié)晶學(xué)意義上的無定形結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。同時(shí)，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽"或"索非那新或其鹽的無定形物"是指一種當(dāng)其存在量超過對(duì)藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍時(shí)，索非那新會(huì)發(fā)生顯著降解的物質(zhì)，此外，該術(shù)語也是指與"晶體"或"結(jié)晶物"不同的物質(zhì)，在所述的"晶體"或"結(jié)晶物"中，隨著時(shí)間的推移索非那新降解極少。此外，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"無定形物的含量"是指無定形物的量與無定形的和結(jié)晶的索非那新的總量(或其無定形的和結(jié)晶的鹽的總量)之比。根據(jù)本發(fā)明，短語"對(duì)藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍"是指索非那新或其鹽的產(chǎn)品在商品流通過程中，在嚴(yán)格的條件下是穩(wěn)定的。具體而言，在使用密封瓶以及4(TC和75r。的RH的條件下，對(duì)索非那新或其鹽進(jìn)行6個(gè)月的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，索非那新的主要降解產(chǎn)物的生成量與索非那新或其鹽以及其降解產(chǎn)物的總量之比，可以被抑制為0.4%或更低。因此，根據(jù)本發(fā)明，在用近紅外分光光度法進(jìn)行測(cè)量的情況中，處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)的無定形物的具體含量為低于或等于無定形的和結(jié)晶的索非那新的總量(或其無定形的和結(jié)晶的鹽的總量)的77%，優(yōu)選為73%或更低，更優(yōu)選為71%或更低，最優(yōu)選為63%或更低。此外，初始無定形物的含量超出了對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍，但是在制備后其立即隨著時(shí)間的推移而發(fā)展成結(jié)晶物，從而使得無定形物的含量下降到對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)，這樣的索非那新或其鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，對(duì)測(cè)量無定形物的含量的時(shí)間選擇沒有特殊限制?？紤]到無定形物的含量要保證產(chǎn)品在流通過程中的穩(wěn)定性，所以優(yōu)選地是，在該產(chǎn)品的流通開始的時(shí)間或者在其后的適宜時(shí)間來進(jìn)行無定形物的含量測(cè)定。用于評(píng)價(jià)本發(fā)明的索非那新或其鹽的無定形物的含量的方法通常是用于確定組合物中的索非那新或其鹽的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的任何方法，包括但不限于例如粉末X-射線衍射法、DSC法、固體NMR和近紅外分光光度法。對(duì)于在含有其它組分的混合組合物中測(cè)量含量較低的藥物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)而言，特別優(yōu)選地是使用固體NMR或近紅外分光光度法來測(cè)量結(jié)晶結(jié)構(gòu)。用于測(cè)量所述結(jié)構(gòu)的較簡單的方法是近紅外分光光度法。作為測(cè)量琥珀酸索非那新無定形物的含量所用的方法，例如有使用以如下方式進(jìn)行的近紅外分光光度法用傅里葉變換近紅外分光光度計(jì)(Vector22/N,由位于德國的BmkerOptikGmbH公司出品)(測(cè)量范圍10000cm"至4000cm"，分辨率2cm—1，掃描次數(shù)126次)測(cè)量其光譜，并對(duì)所得的光譜進(jìn)行二次微分(Savitzky-Golay巻積法)，從而用近紅外光譜分析軟件(例如OPUS，由位于德國的BmkerOptikGmbH公司出品)進(jìn)行分析。在測(cè)量片劑的光譜之前，先用偏最小二乘法對(duì)以下產(chǎn)物的光譜進(jìn)行回歸分析，從而制得標(biāo)準(zhǔn)曲線，所述產(chǎn)物是通過以下方法制得的將結(jié)晶的琥珀酸索非那新與預(yù)先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。通過將所述片劑的光譜內(nèi)插到該標(biāo)準(zhǔn)曲線上，就可以確定琥珀酸索非那新中的無定形物的含量。作為用固體NMR來測(cè)量琥珀酸索非那新中的無定形物的含量的方法，例如，用固體NMR儀(例如CMX-300,由位于美國的Chemagnetics公司制造)(例如，所用探針由陶瓷制成的、7.5mm的探針，接觸時(shí)間9毫秒，脈沖重復(fù)周期38秒，樣品旋轉(zhuǎn)頻率5kHz)來測(cè)量該片劑的光譜。對(duì)所得的光譜進(jìn)行數(shù)據(jù)處理(例如，指數(shù)窗函數(shù)增寬因子30Hz，梯形窗函數(shù)tl=0,t2=0，t3=0.5,t4=0.6)。此外，將結(jié)晶的琥珀酸索非那新與預(yù)先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。然后，用乳糖作為內(nèi)標(biāo)，通過測(cè)定結(jié)晶的琥珀酸索非那新的峰/高比來制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。把由所述片劑獲得的結(jié)晶的琥珀酸索非那新的峰/髙比內(nèi)插到該標(biāo)準(zhǔn)曲線上，由此可以確定琥珀酸索非那新的結(jié)晶物的含量以及無定形物的含量。本發(fā)明中的術(shù)語"用于固體制劑的組合物"或"固體制劑用組合物"是用于固體制劑中的任何藥物組合物，沒有特定限制，其中，因?yàn)闊o定形物的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)，所以可以抑制索非那新或其鹽隨著時(shí)間的推移而發(fā)生的降解。該術(shù)語是指口服組合物和胃腸外給藥組合物，例如片劑、丸劑、粉末、顆粒和膠囊。本發(fā)明中的用語"索非那新或其鹽的混合物，所述混合物包含無定形的和結(jié)晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結(jié)晶的索非那新的鹽，其中無定形物的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)"是指無定形的索非那新和結(jié)晶的索非那新的混合物，或無定形的索非那新的鹽和結(jié)晶的索非那新的鹽的混合物，其中索非那新或其鹽隨著時(shí)間的推移而發(fā)生的降解受到了抑制，并且該混合物所包含的無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽其含量基本上處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)。關(guān)于摻入到本發(fā)明的固體制劑用組合物中的索非那新或其鹽的量，該組合物中的索非那新或其鹽的含量最好為每單位劑量的制劑中包含有效量的索非那新或其鹽。關(guān)于"用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中，該組合物包含結(jié)晶的索非那新或其鹽，并且無定形的索非那新或其鹽的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)"，其制備方法是以下方法中的任意一種不用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的方法；或者是包括以下步驟的方法，所述步驟為在將索非那新或其鹽溶解于溶劑中，使索非那新或其鹽形成無定形狀態(tài)，由此生成無定形物的過程中，減少索非那新或其鹽與該溶劑的接觸(其中，無定形物的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi))；或者是包括以下步驟的方法，所述步驟為在制備期間或制成之后，對(duì)其中的無定形物的含量超出對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性不產(chǎn)生影響的范圍這樣的組合物進(jìn)行加熱和/或加濕，從而將無定形物的含量調(diào)節(jié)到處于不對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的范圍內(nèi)。對(duì)這些方法所用的儀器或裝置沒有特殊限制。關(guān)于將無定形的索非那新或其鹽的含量調(diào)節(jié)到處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)所用的制備條件，可以提出多種制備條件。具體而言，其中一種制備條件的特征在于不用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制備方法。對(duì)于短語"不使用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制備方法"而言，包括直接壓片的制備方法，其包括如下步驟在不使用任何溶劑的情況下，將索非那新或其鹽與適宜的賦形劑混合到一起，并且按需將所得的混合物壓縮模塑而獲得片劑。如果該方法包括添加溶劑的步驟，該方法包括使用這樣的溶劑，該溶劑難以將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)，其中在lmL的溶劑中，索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg，所述溶劑例如是用于濕法制粒的丙酮、己垸或其混合物。在將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制造方法的情況中，在加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制造步驟中，在降低該制造步驟中所用溶劑(例如水)的添加量和添加速度的制造條件下，并且在保證獲得所得顆粒的所需品質(zhì)的制備條件下，可以將無定形物的含量調(diào)節(jié)到處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)，從而可以制成固體制劑所用的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物。在此所涉及的用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的溶劑是指這樣的溶劑，其中在lmL的溶劑中，索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高，所述溶劑例如為水、甲醇或乙醇或其混合物，更優(yōu)選水。具體而言，在制備固體制劑用組合物時(shí)，在將溶解有粘結(jié)劑的水溶液作為粘結(jié)劑溶液而噴霧到包含索非那新或其鹽的粉末上的步驟中，最好制備這樣的顆粒制品，該顆粒是通過在粘結(jié)劑溶液的噴霧過程中，將顆粒的水分含量調(diào)節(jié)至給定值或更低的值而制成的。在粘結(jié)劑溶液的噴霧過程中或者在噴霧后，顆粒中的水分含量優(yōu)選被調(diào)節(jié)至9%或更低，更優(yōu)選為6%或更低，特別優(yōu)選為5%或更低，最優(yōu)選為4%或更低。即使在組合物不是用上述制造方法而是用一般的濕法制粒法制成的、其中索非那新或其鹽中的無定形物的含量為77%或更高的情況下，也可以通過促進(jìn)該組合物的結(jié)晶過程，從而得到無定形的索非那新或其鹽的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)的組合物。在此所述的促進(jìn)結(jié)晶過程可以通過能夠促進(jìn)無定形的索非那新或其鹽結(jié)晶的任何制造方法來完成，而不用特殊限制。所述制造方法包括例如加熱和/或加濕的方法、微波輻射法、低頻輻射法、超聲波輻射法以及熱電子輻射法。加熱和/或加濕的方法包括把物質(zhì)單獨(dú)置于恒溫恒濕箱(例如在25'C和75%的RH的條件下)中靜置一周，進(jìn)行隨后再干燥的方法。任何能夠?qū)M合物進(jìn)行均勻地加熱和/或加濕的制造方法都可以滿足要求，對(duì)其所用儀器和裝置沒有特殊限制。關(guān)于微波輻射法，可以采用例如10MHz到25GHz的波長。此外，處理時(shí)間取決于初始結(jié)晶度和所選的基劑，采用上述波長輻射例如10秒到60分鐘。可以連續(xù)輻射或間歇輻射。進(jìn)行上述結(jié)晶促進(jìn)過程的時(shí)機(jī)可以是這樣的任意時(shí)刻，在該時(shí)刻可以得到用于固體制劑的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物，但對(duì)所述時(shí)機(jī)并沒有特殊限制；例如，可以在制成索非那新或其鹽的顆粒之后，或者在制成固體制劑用組合物之后。產(chǎn)品的制造方法包括例如將索非那新或其鹽與適宜的添加劑混合、并按需將該混合物壓縮模塑而獲得片劑的直接壓片法；將索非那新或其鹽與適宜的添加劑混合，然后向所得混合物上噴灑粘結(jié)劑溶液而制成顆粒的濕法制粒法；以及將索非那新或其鹽與適宜的低熔點(diǎn)物質(zhì)混合，并將該混合物加熱和制粒的熔融制粒法。因?yàn)樗鞣悄切禄蚱潲}具有強(qiáng)烈的聚集性，所以直接壓片法很難保證含量的均勻性，并且該混合物在壓縮過程中會(huì)粘附到?jīng)_頭上；而熔融制粒法很難控制低熔點(diǎn)物質(zhì)的溶解量，所以優(yōu)選使用濕法制粒法作為本發(fā)明的制造方法。濕法制粒法包括例如以下步驟用粉碎機(jī)將索非那新或其鹽粉碎、隨后將所得的粉末與可藥用的添加劑(例如賦形劑和崩解劑)混合到一起、向該混合物上噴灑粘結(jié)劑溶液從而制成顆粒、向該顆粒中摻入潤滑劑、以及將該混合物壓制成片劑。根據(jù)該方法，應(yīng)當(dāng)清楚的是，在噴灑粘結(jié)劑溶液來制粒以及隨后干燥所得顆粒的步驟中，結(jié)晶的索非那新或其晶體鹽溶解到粘結(jié)劑的噴霧溶液中，從而產(chǎn)生無定形的產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^降低制粒期間粘結(jié)劑溶液的噴霧速度、降低粘結(jié)劑溶液的總量、或升高進(jìn)氣溫度等，來降低索非那新或其鹽在所述粘結(jié)劑溶液中的溶解性，因而減少所生成的無定形的形式，由此可以提供固體制劑用藥物組合物。粘結(jié)劑溶液的優(yōu)選的噴霧速度取決于制造方法或制造規(guī)模。當(dāng)用流化床制粒法以5kg的規(guī)模進(jìn)行制造時(shí)，噴霧速度優(yōu)選為40-100g/分鐘，更優(yōu)選為50-80g/分鐘。粘結(jié)劑溶液的優(yōu)選的總量取決于制造方法或制造規(guī)模。對(duì)于用流化床法以5kg的規(guī)模所進(jìn)行的生產(chǎn)而言，其總量優(yōu)選為1000kg至2500kg，更優(yōu)選為1500kg至2200kg。進(jìn)氣的優(yōu)選的溫度根據(jù)制備方法和制備規(guī)模的不同而變化。但是，對(duì)于用流化床法以5kg的規(guī)模所進(jìn)行的生產(chǎn)而言，該溫度優(yōu)選為50-80°C，更優(yōu)選為60-80°C。所述粉碎機(jī)包括例如錘磨機(jī)、球磨機(jī)、噴射磨和膠體磨。一般而言，任何能夠粉碎藥物的方法都可以滿足要求，對(duì)其裝置或方法沒有特殊限制。粉碎之后接下來使用的各組分的摻合裝置包括例如V型混合器、帶型混合器、容器混合器和高速攪拌器。一般而言，任何能夠?qū)⒏鹘M分藥學(xué)均勻地混合在一起的方法都可以滿足要求，對(duì)其裝置或方法沒有特殊限制。制粒裝置(方法)包括例如高速攪拌制粒法、流化床制粒法、擠出制粒法和滾圓制粒法。任何使用粘結(jié)劑溶液的制粒法都可以滿足要求，對(duì)其裝置或方法沒有特殊限制。壓片裝置包括例如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)和單沖壓片機(jī)。一般而言，任何能夠制備壓縮模塑產(chǎn)品(優(yōu)選為片劑)的方法都可以滿足要求，對(duì)其裝置或方法沒有特殊限制。用于濕法制粒法中的粘結(jié)劑包括例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。一般而言，任何具有藥學(xué)上可接受的粉體粘結(jié)能力的粘結(jié)劑都可以滿足要求，對(duì)其沒有特殊限制。一般而言，所述粘結(jié)劑的用量是可以得到可藥用顆粒產(chǎn)品的量，但對(duì)其沒有特殊限制。一般而言，其用量為每單位劑量的0.5-50重量%，優(yōu)選為每單位劑量的0.5-10重量％，更優(yōu)選為每單位劑量的2-5重量％。此外，對(duì)于所述的本發(fā)明的固體制劑用藥物組合物而言，還可以適當(dāng)?shù)厥褂酶鞣N藥用賦形劑來進(jìn)行配制。所述的藥用賦形劑可以是任何可藥用的并且藥理學(xué)可接受的賦形劑，對(duì)其沒有任何特殊限制。例如，可以使用粘結(jié)劑、崩解劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人工甜味劑、矯味劑、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧劑和表面活性劑。所述粘結(jié)劑包括例如羥丙基甲基纖維素和阿拉伯膠。所述崩解劑包括例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉。所述酸味劑包括例如檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。所述發(fā)泡劑包括例如碳酸氫鈉。所述的人工甜味劑包括例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜菊和索馬甜。所述矯味劑包括例如檸檬香精、檸檬-白檸檬香精、橙香精和薄荷醇。所述潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉和硬脂酸。所述著色劑包括例如黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、食用色素黃4號(hào)和5號(hào)、食用色素紅3號(hào)和102號(hào)、和食用色素藍(lán)3號(hào)。所述緩沖劑包括例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天門冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其鹽、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽。所述抗氧劑包括例如抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和沒食子酸丙酯。所述表面活性劑包括例如聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、和聚氧化乙烯硬化蓖麻油?？梢赃m量加入一種所述的賦形劑，或加入兩種或多種所述賦形劑的組合。此外，術(shù)語"無定形物抑制劑"是指在用溶劑制備用于固體制劑中的索非那新或其鹽的組合物的情況中，在將索非那新或其鹽溶解于所述溶劑中，然后通過干燥等將其固化時(shí)，可以抑制無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽產(chǎn)生的物質(zhì)。無定形物抑制劑優(yōu)選為具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)。在此所涉及的具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)是指具有氧化乙烯鏈的任何物質(zhì)，而沒有任何特殊限制。該物質(zhì)可以是任何分子類型并且可以具有任何分子量或任何聚合度，只要可以添加該物質(zhì)以達(dá)到本發(fā)明的抑制索非那新或其鹽的無定形物的目的即可，對(duì)該物質(zhì)沒有任何特殊限制。關(guān)于分子量，其平均分子量優(yōu)選為400至1,000,000，更優(yōu)選為2,000至200,000。關(guān)于具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)，可以混合使用兩種或多種該物質(zhì)。具體而言，本發(fā)明所述的具有氧化乙烯鏈的物質(zhì)包括例如PEG、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(在下文中縮寫為HCO)、和聚乙二醇脂肪酸酯。其中，特別優(yōu)選PEG、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物或HCO。更優(yōu)選PEG。本發(fā)明所述的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可以是氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物。根據(jù)其組成比例的不同，可以存在多種這樣的共聚物。任何所述共聚物只要其組成比具有抑制索非那新或其鹽的無定形物的性質(zhì)，就可以滿足要求。具體而言，例如，可以使用聚氧化乙烯(105)聚氧化丙烯(5)二醇和聚氧化乙烯(160)聚氧化丙烯(30)二醇(別名為泊洛沙姆F68)。無定形物抑制劑的用量優(yōu)選為占制劑總量的0.1-90重量％，更優(yōu)選為占制劑總量的1-60重量％。當(dāng)用PEG(將PEG溶解在蒸餾水中)作為在濕法制粒法中使用的粘結(jié)劑時(shí)，其用量優(yōu)選為占制粒粉末的3_20重量％，更優(yōu)選為占制粒粉末的4-10重量％。在相對(duì)于l重量份的結(jié)晶的和無定形的索非那新或其鹽，來檢測(cè)無定形物抑制劑的量時(shí)，所述抑制劑的量的份數(shù)比率優(yōu)選為0.001-100,000重量％，更優(yōu)選為1-1，000重量％，更優(yōu)選為10-600重量％。根據(jù)本發(fā)明，短語"包含"是指索非那新或其鹽(其作為活性藥物成分)與無定形物抑制劑是混合在一起的。優(yōu)選地是，將索非那新或其鹽與無定形物抑制劑進(jìn)行接觸，從而使得索非那新或其鹽以混合物的狀態(tài)分布。要排除這樣的藥物組合物，其中，活性成分索非那新或其鹽與所述的無定形物抑制劑不相接觸或者不進(jìn)行混合，從而使得該活性成分以局部集中的狀態(tài)存在；這種藥物組合物的例子如下在使用根據(jù)本發(fā)明的無定形物抑制劑(PEG)作為索非那新制劑的包衣劑的情況中，索非那新或其鹽與無定形物抑制劑在中間層(在該層中使用其它添加劑等)中處于不產(chǎn)生物理接觸的狀態(tài)。以下對(duì)用于本發(fā)明的固體制劑中的索非那新或其鹽的藥物組合物進(jìn)行詳細(xì)描述。在下面的實(shí)施例和比較例中，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。但這并不意味著本發(fā)明要受這些例子的限制。將60份琥珀酸索非那新溶解于140份水中，用噴霧干燥器(DL-41，由YamatoScience公司制造)將所得溶液噴霧干燥，得到一種經(jīng)噴霧干燥的產(chǎn)品。用X-射線衍射裝置(RINT1400，由理學(xué)電機(jī)株式會(huì)社制造)來測(cè)量所得的琥珀酸索非那新噴霧干燥產(chǎn)品的結(jié)晶度。結(jié)果觀察到衍射暈圖案，這表明該產(chǎn)品是無定形的。<結(jié)晶產(chǎn)品和無定形產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性>噴霧干燥前的結(jié)晶產(chǎn)品、以及上述無定形產(chǎn)品的穩(wěn)定性結(jié)果如表l所示。用高效液相色譜法測(cè)量在表中所示的儲(chǔ)存條件下，產(chǎn)品隨著時(shí)間的推移所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的量。表中示出了各降解產(chǎn)物的最大量。在開始儲(chǔ)存后的短期內(nèi)，無定形琥珀酸索非那新產(chǎn)品生成了降解產(chǎn)物，并且其穩(wěn)定性比結(jié)晶產(chǎn)品的穩(wěn)定性差。因此，據(jù)推測(cè)在該制劑的制造過程中所產(chǎn)生的無定形琥珀酸索非那新是活性藥物成分隨著時(shí)間的推移而降解的主要原因。琥珀酸索非那新的結(jié)晶產(chǎn)品和無定形產(chǎn)品的穩(wěn)定性結(jié)果儲(chǔ)存條件4(TC和75%的RH包裝形式玻璃瓶試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)物質(zhì)(各物質(zhì)的最大值)[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例1將204份羥丙基甲基纖維素2910加入到1836份水中，并用空氣馬達(dá)攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會(huì)社制造)攪拌溶解，制得粘結(jié)劑溶液(濃度為10.0W/V。/。)。然后，將340份琥珀酸索非那新和1360份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(jī)(樣品磨AP-S，其使用1mm的篩子，由HosokawaMicron株式會(huì)社制造)粉碎。向混合和粉碎后的產(chǎn)品中加入2125份乳糖和1020份玉米淀粉，然后將其裝載到流化床制粒機(jī)(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在65°C的進(jìn)氣溫度、4mV分鐘的空氣流量、75g/分鐘的粘結(jié)劑溶液噴霧速度、1.5kg/cn^的噴霧氣壓、和30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為3.9%。在制粒后，將該顆粒在5(TC的進(jìn)氣溫度下干燥10分鐘，得到本發(fā)明的顆粒。向1188份經(jīng)干燥的顆粒產(chǎn)品中加入12份硬脂酸鎂，并用混合器(DC型，由山之內(nèi)株式會(huì)社制造)進(jìn)行混合。之后，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HTP-22，由HataTekkosho研究所制造)用7.5mm^的沖頭、在約700kgf/沖的壓片壓力下將所得的混合物壓片，得到片重為150mg的片劑。另外，用曝氣包衣機(jī)(高速包衣機(jī)HCT-30，由Freud工業(yè)公司制造)，在60。C的進(jìn)氣溫度、13rpm的轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、和5g/分鐘的包衣液進(jìn)料速度以及2.7%的包衣劑/片重這樣的條件下，使用通過將84.3份羥丙基甲基纖維素、15.8份Macrogol6000、25.3份滑石粉、10.5份二氧化鈦、和0.03份紅色三氧化二鐵溶解/分散于1223份中而制得的溶液對(duì)800份所得的片劑進(jìn)行噴霧包衣，得到本發(fā)明的膜衣片。實(shí)施例2通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為65'C;空氣流量為4m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為0.7kg/cm2;以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為5.5%。在制粒后，用實(shí)施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。實(shí)施例3通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為65'C;空氣流量為4m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為95g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2;本發(fā)明的膜衣片。實(shí)施例4通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為55'C;空氣流量為4m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2;以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為8.4%。在制粒后，用實(shí)施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為65'C;空氣流量為4m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為115g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2;以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.6%。在制粒后，用實(shí)施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為65t:;空氣流量為3m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2;以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.6%。在制粒后，用實(shí)施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。通過用流化床制粒機(jī)在以下制粒條件下將上述粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作，所述條件為進(jìn)氣溫度為45'C;空氣流量為4m3/分鐘；粘結(jié)劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2;以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當(dāng)全部粘結(jié)劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.8%。在制粒后，用實(shí)施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。<對(duì)制粒期間顆粒的水分含量、片劑中無定形琥珀酸索非那新的含量、以及儲(chǔ)存后隨著時(shí)間而降解的降解產(chǎn)物的量進(jìn)行測(cè)量>當(dāng)改變制粒期間的制造條件時(shí)，測(cè)得的噴灑粘結(jié)劑溶液后顆粒的水分含量、無定形琥珀酸索非那新的含量、以及用密封瓶條件在40°C、75c/。RH下放置6個(gè)月后其初步穩(wěn)定性的結(jié)果如表2所示。粘結(jié)劑溶液噴完后顆粒的水分含量用干燥失重法(8(TC，2個(gè)月)的測(cè)量值來表示，而無定形琥珀酸索非那新的含量用近紅外分光光度法的測(cè)量值來表示。近紅外分光光度法是通過用傅里葉變換近紅外分光光度計(jì)(Vector22/N，由位于德國的BrukerOptikGmbH公司出品)(測(cè)量范圍為10000cm"至4000cm"，分辨率2cm",掃描次數(shù)126次)測(cè)量光譜來進(jìn)行的。對(duì)所得的光譜進(jìn)行二次微分(Savitzky-Golay巻積法)，并用近紅外光譜分析軟件(OPUS，由位于德國的BrukerOptikGmbH公司出品)進(jìn)行分析。在測(cè)量片劑的光譜之前，先用偏最小二乘法對(duì)以下產(chǎn)物的光譜進(jìn)行回歸分析，從而制得標(biāo)準(zhǔn)曲線，所述產(chǎn)物是通過以下方法制得的將結(jié)晶的琥珀酸索非那新與預(yù)先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。通過將所述片劑的光譜內(nèi)插到該標(biāo)準(zhǔn)曲線上，就可以確定無定形琥珀酸索非那新的量。此外，采用高效液相色譜法測(cè)量在40°C、75%RH以及密封瓶的條件下儲(chǔ)存6個(gè)月后降解產(chǎn)物的量。在由此測(cè)得的降解產(chǎn)物的量中，主要降解產(chǎn)物(Fl)的生成量與琥珀酸索非那新及其降解產(chǎn)物的總量之比也在下表中示出。用Fl生成量的比率作為指標(biāo)，來考查琥珀酸索非那新的穩(wěn)定性。10mg的琥珀酸索非那新片劑在制粒期間的顆粒的水分含量、片劑中無定形琥珀酸索非那新的含量和初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(6個(gè)月)結(jié)果如下。(表2)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*1:用近紅外分光光譜法測(cè)得的*2:琥珀酸索非那新的主要降解產(chǎn)物與琥珀酸索非那新及其降解產(chǎn)物的總量之比'如表2所示，在各種制造條件下制得的10mg的片劑在制粒期間具有不同的水分含量。概括而言，隨著顆粒中的水分含量降低，片劑中無定形物的含量也降低。在作為常規(guī)制造方法的比較例1至3中，粘結(jié)劑溶液噴完后顆粒中的水分含量髙于實(shí)施例中的水分含量。因此，其無定形索非那新的含量高至90%或更髙。此外，主要降解產(chǎn)物Fl的量超過了琥珀酸索非那新及其降解產(chǎn)物的總量的0.4%。這表明由比較例中的方法提供的、用于臨床實(shí)踐的索非那新或其鹽的組合物，在隨著時(shí)間的推移而保持穩(wěn)定性這方面存在著嚴(yán)重的問題。在實(shí)施例1至4中，顆粒中的水分含量被控制為盡可能的少，另一方面，在這種情況中，在水分含量得到控制的條件下，無定形物的含量為77%或更低，而主要降解產(chǎn)物Fl的量為琥珀酸索非那新及其降解產(chǎn)物的總量的0.4%或更低。因此，可以通過將包含琥珀酸索非那新或其鹽的制劑中的無定形物的含量控制為77%或更低，來提供一種隨著時(shí)間的推移保持穩(wěn)定的索非那新制劑。實(shí)施例5將270份PEG(商品名為Macrogol6000，由三洋化成工業(yè)株式會(huì)社制造)加入1080份水中，并用空氣馬達(dá)攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會(huì)社制造)攪拌溶解，從而制得粘結(jié)劑溶液(濃度為20.0W/V%)。然后，將90份琥珀酸索非那新和360份乳糖(商品名為Lactose200M，由DMV株式會(huì)社制造)混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(jī)(樣品磨AP-S，其使用lmm的篩子，由HosokawaMicron株式會(huì)社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產(chǎn)物中加入3906份乳糖和結(jié)晶纖維素(商品名為AvicelPH102，由旭化成株式會(huì)社制造)，然后將其加載到流化床造粒機(jī)(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在70°C的進(jìn)氣溫度、100g/分鐘的粘結(jié)劑噴霧速度、1.5kg/cm2的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作。在制粒后，將顆粒在70'C的進(jìn)氣溫度下干燥10分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向1188份干燥后的顆粒產(chǎn)品中加入12份硬脂酸鎂(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之內(nèi)株式會(huì)社制造)進(jìn)行混合。其后，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HTP-22，由HataTekkosho研究所制造)用5.5mm—的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對(duì)所得的混合物進(jìn)行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用曝氣包衣機(jī)(高速包衣機(jī)HCT-30,由Freud工業(yè)公司制造)，在60°C的進(jìn)氣溫度、13rpm的轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、5g/分鐘的包衣液進(jìn)料速度以及3.3%的包衣組分/片重這樣的條件下，用通過將18.6份HPMC2910(商品名為TC-5R，由信越化學(xué)公司制造)、3.5份PEG(商品名為Macrogol6000，由三洋化成公司制造)、5.6份滑石粉(由KiharaChemical公司制造)、2.3份二氧化鈦(由Freund工業(yè)公司制造)、和0.05份黃色三氧化二鐵(由葵己化成株式會(huì)社制造)溶解/分散于270份水中而制得的溶液對(duì)900份所得的片劑進(jìn)行噴霧包衣，得到本發(fā)明的膜衣片。[比較例4]將180份HPMC2910(商品名為TC-5R，由信越化學(xué)公司制造)加入1620份水中，并用空氣馬達(dá)攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會(huì)社制造)攪拌溶解，從而制得粘結(jié)劑溶液(濃度為10.0W/V%)。然后，將75份琥珀酸索非那新和300份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(jī)(樣品磨AP-S，其使用lmm的篩子，由HosokawaMicron株式會(huì)社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產(chǎn)物中加入2700份乳糖和900份玉米淀粉(由日本食品株式會(huì)社制造)，然后將其加載到流化床造粒機(jī)(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在6(TC的進(jìn)氣溫度、75g/分鐘的粘結(jié)劑噴霧速度、1.5kg/cn^的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作。在制粒后，將顆粒在6(TC的進(jìn)氣溫度下干燥IO分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向1188份干燥后的顆粒產(chǎn)品中加入12份硬脂酸鎂(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之內(nèi)株式會(huì)社制造)進(jìn)行混合。其后，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HTP-22，由HataTekkosho研究所制造)用5.5mm-0的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對(duì)所得的混合物進(jìn)行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用實(shí)施例5所示的方法對(duì)900份所得的片劑進(jìn)行包衣，從而得到本發(fā)明的膜衣片。將108份玉米淀粉(由日本食品株式會(huì)社制造)加入2592份水中，然后在加熱至8(TC的條件下使玉米淀粉溶解于水中。然后，將所得的溶液冷卻至室溫，從而制得粘結(jié)劑溶液。然后，將90份琥珀酸索非那新和360份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(jī)(樣品磨AP-S，其使用lmm的篩子，由HosokawaMicron株式會(huì)社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產(chǎn)物中加入3708份乳糖和1080份玉米淀粉，然后將其加載到流化床造粒機(jī)(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在7(TC的進(jìn)氣溫度、90g/分鐘的粘結(jié)劑噴霧速度、1.5kg/cm"的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結(jié)劑溶液噴霧以實(shí)施制粒操作。在制粒后，將顆粒在70。C的進(jìn)氣溫度下干燥10分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向129份干燥后的顆粒產(chǎn)品中加入13份硬脂酸鎂，用混合器(DC型，由山之內(nèi)株式會(huì)社制造)進(jìn)行混合。其后，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HTP-22，由HataTekkosho研究所制造)用5.5mm—的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對(duì)所得的混合物進(jìn)行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用實(shí)施例5所示的方法對(duì)800份所得的片劑進(jìn)行噴霧包衣，從而得到本發(fā)明的膜衣片。<用濕法制粒法制得的索非那新制劑其初歩穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果>對(duì)在制粒過程中使用不同的粘結(jié)劑溶液而制成的琥珀酸索非那新片劑進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(在25。C和60%RH的條件下)。結(jié)果如表3所示。比較例4中用HPMC制備的片劑其穩(wěn)定性不足。即使當(dāng)對(duì)其它類型的粘結(jié)劑進(jìn)行考查時(shí)，如比較例5中所示，淀粉也不能改善穩(wěn)定性。同時(shí)，如實(shí)施例5所示，使用PEG可以改善穩(wěn)定性，這意味著即使在比25t:和60%RH的條件更苛刻的溫度和濕度條件下，也可以保持索非那新制劑的穩(wěn)定性。琥珀酸索非那新片劑的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果儲(chǔ)存條件25。C和60。/。RH包裝形式被包裝于帶金屬蓋的HDPE瓶中試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)物質(zhì)(主要降解產(chǎn)物F1的生成量)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>HDPE:高密度聚乙烯工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的技術(shù)特征在于闡明了在包含索非那新或其鹽的制劑中，無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽是活性藥物成分隨著時(shí)間而降解的原因。本發(fā)明通過制備其中無定形物的含量被調(diào)節(jié)至給定值以下(含給定值)的制劑，從而首次提供了索非那新或其鹽的穩(wěn)定的固體制劑，這在工業(yè)上具有顯著的優(yōu)勢(shì)。此外，在包含索非那新或其鹽的制劑中，還含有無定形物抑制劑，從而可以提供用于固體制劑中的穩(wěn)定的藥物組合物，這在工業(yè)上具有顯著的優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明是一種治療尿頻和尿失禁的藥品研制所殷切希望的、可用于提供固體制劑所用的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物的技術(shù)。權(quán)利要求1.用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，該組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形物的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中所述無定形物的含量為77%或更低。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括在不使用任何溶劑的情況下將索非那新或其鹽與賦形劑混合、隨后壓縮模塑的步驟。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括向索非那新或其鹽中加入溶劑的步驟，其中每lmL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于固體制劑的組合物，其中被加入到索非那新或其鹽中的所述溶劑是丙酮、或己垸、或其混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的步驟，其中每lmL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更髙。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于固體制劑的組合物，其中用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的所述溶劑是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括促進(jìn)無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽結(jié)晶的步驟。9.索非那新或其鹽的混合物，其中該混合物包含無定形的索非那新和結(jié)晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結(jié)晶的索非那新的鹽，并且其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內(nèi)。10.—種制備用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物的方法，其包括選自下列步驟中的至少一個(gè)步驟(i)使用溶劑將索非那新或其鹽濕法制粒的步驟，其中每lmL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg;(ii)當(dāng)溶劑使得索非那新或其鹽成為無定形狀態(tài)時(shí)，降低所述溶劑的量或添加比的步驟，其中每lmL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高；以及(iii)促進(jìn)由常規(guī)濕法制粒所得到的組合物結(jié)晶的步驟。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物的方法，其中所述無定形物的含量為77%或更低。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，包括將制粒后的用于固體制劑的組合物壓縮模塑。13.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述溶劑是丙酮、己烷、或其混合物，每lmL該溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg。14.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述溶劑是水、甲醇、乙醇、或其混合物，每lmL該溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高。15.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述的降低溶劑的量或添加比的步驟是為了將粘結(jié)劑溶液中顆粒的水分含量調(diào)節(jié)至給定值。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述顆粒的水分含量為9%或更低。17.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述的促進(jìn)結(jié)晶的步驟(iii)為選自下列方法中的至少一種方法加熱和/或加濕的方法、微波輻射法、低頻輻射法、超聲波輻射法、以及熱電子輻射法。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備用于固體制劑的組合物的方法，其中所述的加熱和/或加濕的方法在25'C和75%RH的條件下進(jìn)行。全文摘要一種索非那新或其鹽的固體藥物制劑，在供臨床領(lǐng)域應(yīng)用時(shí)，該制劑保持穩(wěn)定并且可以抑制隨著時(shí)間的推移而進(jìn)行的降解。揭示出在包含索非那新或其鹽的藥物制劑中，無定形形式的化合物是造成主藥物隨著時(shí)間而降解的主要原因。用于索非那新或其鹽的固體藥物制劑中的組合物包含結(jié)晶形式的索非那新或其鹽，本發(fā)明提供以下內(nèi)容制備所述組合物的方法；以及用于固體藥物制劑中的包含索非那新和無定形化抑制劑的醫(yī)藥組合物。文檔編號(hào)A61K9/16GK101601673SQ20091015995公開日2009年12月16日申請(qǐng)日期2005年3月24日優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日發(fā)明者保地毅彥,杉原昭夫,村山大輔,正木勝廣申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社