專利名稱：：鹽酸西替利嗪搽劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸西替利嗪的外用制劑一搽劑。技術(shù)背景近年來由于環(huán)境污染的加重、化學(xué)品的濫用，外界有害物質(zhì)刺激增多，皮膚過敏的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢(shì)。當(dāng)外界致敏原進(jìn)入機(jī)體時(shí)，激活T淋巴系統(tǒng)和B淋巴系統(tǒng)，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、緩激肽等過敏炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生過敏反應(yīng)，常表現(xiàn)為不同類型的過敏性疾病，如過敏性鼻炎，蕁麻疹，皮膚紅腫、瘙癢、起紅點(diǎn)及過敏原引起的哮喘等。該病雖對(duì)生命安全無直接威脅，但因病因復(fù)雜，發(fā)病率高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。因此，開發(fā)治療過敏性疾病的藥物是非常重要的。'目前，在治療過敏性疾病的臨床用藥中主要是第二代抗組胺藥物，其中西替利嗪藥物活性較強(qiáng)，有較好的抗過敏和抗炎作用，且具有較高的生物利用度，給藥后不僅能大范圍抑制蕁麻疹和皮膚泛紅，同時(shí)還能抑制炎性細(xì)胞向過敏反應(yīng)部位移行，從而抑制后期過敏反應(yīng)，是一個(gè)具有雙重抗過敏作用的藥物。鹽酸西替利嗪最早由比利時(shí)化學(xué)聯(lián)合公.司(UCB)開發(fā)，1987年首次在比利時(shí)上巿，本品上市后在歐洲一直居抗組胺藥的首位。目前鹽酸西替利嗪制劑中i要是普通口服制劑，如片劑、糖漿劑等，主要是通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚的真皮組織中，從而拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用。達(dá)到對(duì)全身皮膚過敏性炎癥的治療作用。皮膚組織的血流分布相對(duì)較少，這使得西替利嗪的組織分布很不利于它對(duì)皮膚過敏性疾病和皮炎的治療，口服途徑大劑量應(yīng)用對(duì)皮膚疾病而言可能存在嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，是一種不理想的給藥方式。介于鹽酸西替利嗪口服制劑治療過敏性疾病存在的一些不良反應(yīng)，魯南制藥集團(tuán)有限公司最先開發(fā)了鹽酸西替利嗪普通搽劑、脂質(zhì)體搽劑、氣霧劑、軟膏劑(見公開號(hào)為CN1634063A專利說明書第9-13頁)。鹽酸西替利嗪普通搽劑主要由鹽酸西替利嗪、乙醇、丙二醇、蒸餾水或磷酸鹽的緩沖溶液(PBS)組成，鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑主要由鹽酸西替利嗪、卵磷脂、膽固醇、神經(jīng)酰胺或十八胺、維生素E、薄荷腦、磷酸鹽的緩沖溶液(PBS)組成，鹽酸西替利嗪軟膏劑主要有鹽酸西替利嗪、羧甲基纖維素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、吐溫80、三乙醇胺中的幾種組成，鹽酸西替利嗪氣霧劑主要由鹽酸西替利嗪、乙醇、尿素、二氯二氟甲烷、維生素C和蒸餾水組成。這些外用制劑的發(fā)明與制備為鹽酸西替利嗪開辟了新的用藥途徑，大大降低了不良反應(yīng)。鹽酸西替利嗪口服制劑(片劑、膠囊等)適用于呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部過敏性疾病，包括常年性變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過敏性皮膚病、尋麻疹、過敏性鼻炎、眼瘙癢、眼結(jié)膜炎和哮喘等。鹽酸西替利嗪口服制劑還用于治療各種類型皮膚科過敏性疾病。如用于慢性、人工性、寒冷性、遲發(fā)壓力性、日光性尋麻疹及異位皮炎等的治療。鹽酸西替利嗪可以用于蚊蟲叮咬引起的速發(fā)性風(fēng)團(tuán)和速發(fā)性丘團(tuán)及瘙癢，但在實(shí)際使用過程中效果往往不是十分理想，在我們的日常生活中使用得不多。分析主要的原因是效果不很理想，或者蚊蟲叮咬后騷癢和刺痛感短時(shí)間較劇烈，但也很快緩解消失，而口服藥&需要有一個(gè)較長的起效時(shí)間。蚊蟲的喙刺入皮膚后有刺痛感，蚊蟲的口器內(nèi)會(huì)分泌蟻酸。在刺傷處可引起水腫性紅斑、丘疹或風(fēng)團(tuán)，在損害中央有一針頭大暗紅色的瘀點(diǎn)，壓疹時(shí)不能完全褪色，在疼點(diǎn)周圍出現(xiàn)蒼白圈是其特征。其引起的紅腫和瘙癢程度因人而異，有的人被叮咬后可毫無癥狀，有的僅有輕度的瘙癢和微痛，但對(duì)某些過敏者可出.現(xiàn)明顯的紅腫，甚至大片瘀斑，伴有劇烈的瘙癢和灼痛感。
發(fā)明內(nèi)容公開號(hào)為CN1634063A的專利說明書中公開的外用制劑過于寬泛，并沒有公開一種在止癢效果上十分理想的制劑處方。為了提高鹽酸西替利嗪搽劑藥物療效，本發(fā)明人根據(jù)鹽酸西替利嗪的理化性質(zhì)，優(yōu)化處方，在實(shí)驗(yàn)過程中篩選到更為合適的輔料，提供了一種抗過敏療效更為顯著的鹽酸西替利嗪新型搽劑，并且該搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的瘙癢非常有效。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)皮膚刺激小，透皮吸收快。適合不同年齡段的過敏皮膚患者使用，更適用于對(duì)藥物過敏的皮膚患者。并且制備工藝簡(jiǎn)單，使用原料少，成本低，可以推廣應(yīng)用。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑，丙三醇作為潤濕劑，尿素作為促透劑，苯扎溴銨作為防腐劑，三種輔料聯(lián)用通過皮膚局部吸收給藥，有利于皮膚吸收，可以有效提高過敏皮膚的局部藥物濃度，而且西替利嗪的血漿蛋白結(jié)合率達(dá)到93%以上，通過皮膚局部吸收的西替利嗪在未進(jìn)入血液之前，在皮膚組織呈游離狀態(tài)，更為有效的發(fā)揮其抗過敏作用。.'本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑處方中包括鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉和水。本發(fā)明對(duì)鹽酸西替利嗪搽劑處方中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種成分的配比進(jìn)行了篩選。優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑處方中鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴鉸、氯化鈉五種成分的重量比為:鹽酸西替利嗪0.l-2丙三醇'1-50尿素0.02-20苯扎溴銨0.02-0.2氯化鈉0.01-2。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種成分的重量比為鹽酸西替利嗪0.5-1.5丙三醇5-40尿素卜6苯扎溴銨0.02-0.15氯化鈉0.5-1.5。'進(jìn)一步優(yōu)舉地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種成分的重量比為鹽酸西替利嗪1丙三醇35-40尿素1-3苯扎溴銨0.08-0.12'氯化鈉0.5-1.5。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。再進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種成分的重量比為鹽酸西替利嗪丙三醇尿素苯扎溴銨氯化鈉為1:37.8:2:0.1:0.9。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑中優(yōu)選的搽劑處方的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分的配比可以按照重量配比進(jìn)行表示。優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分按照重量的配比為鹽酸西替利嗪0.5-1.5g、丙三醇5-40g、尿素l-6g、苯扎溴銨0.02-0.i5g、氯化鈉0.5-1.5g。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。再進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分按照重量的配比為鹽酸西替利嗪lg，丙三醇37.8g，尿素2g，苯扎溴銨0.lg，氯化鈉0.9g。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為4.0-7.5。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為5.0-7.O，進(jìn).一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為6.0。本發(fā)明提供的調(diào)節(jié)鹽酸西替利嗪搽劑PH值的物質(zhì)為堿性的鉀鹽、堿性的鈉鹽、堿性的磷酸鹽或者它們的組合。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)鹽酸西替利嗪搽劑PH值的物質(zhì)為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉中的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選地，調(diào)節(jié)PH值的物質(zhì)為氫氧化鈉或喊酸鈉，再進(jìn)一步優(yōu)選地，調(diào)節(jié)ra值所用到的物質(zhì)為氫氧化鈉。本發(fā)明鹽酸西替利嗪搽劑可以按照常規(guī)搽劑的制備方法得到。具體地，在常溫常壓下，先將西替利嗪溶于適量的蒸餾水中，加入處方量的丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉，然后用氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和碳酸氫鈉中的一種或幾種調(diào)節(jié)PH值至4.0-7.5，同時(shí)加蒸餾水至一定體積(如100ml)?；蛘呤菍⒑宣}酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨或氯化鈉的溶液混合而成。本發(fā)明通過實(shí)施例12、實(shí)施例13和實(shí)施例14分別證實(shí)了本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)4-氨基吡啶(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型的止癢作用、對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)和遲發(fā)相(LP)兩相過敏反應(yīng)模型的小鼠耳腫脹比其它鹽酸西替利嗪的外用制劑有著更為顯著的影響。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑可以用于治療蚊蟲叮咬引起的皮膚局部紅腫和瘙癢。本發(fā)明通過實(shí)施例15，使用本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑(10mg/ml和5mg/ml)、風(fēng)油精和鹽酸西替利嗪片對(duì)200名受蚊蟲叮咬的志愿者進(jìn)行治療。臨床結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢總有效率達(dá)90%以上。西替利嗪搽劑高、低劑量組的平均起效時(shí)間分別為4分鐘和6分鐘，并且患者使用本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑后并未出現(xiàn)病情加重以及其它不良反應(yīng)。而風(fēng)油精治療組(陽性對(duì)照組)對(duì)蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢有效率為86%，平均起效時(shí)間為15分鐘，并且出現(xiàn)不良反應(yīng)6例。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的皮膚局部紅腫和瘙癢具有很好的治療效果，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)皮膚的刺激性較風(fēng)油精小，并且見效快。在本臨床實(shí)施例當(dāng)中，本發(fā)明人還設(shè)置了鹽酸西替利嗪片治療組作為對(duì)照，臨床結(jié)果進(jìn)一步表明在治療蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢方面，鹽酸西替利嗪搽劑治療組與鹽酸西替利嗪片治療組相比都具有顯著性差異(p<0.05)。這表明本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑在治療蚊蟲叮咬引起的局部皮膚紅腫和瘙癢方面，其外用制劑鹽酸西替利嗪搽劑要比口服制劑鹽酸西替利嗪片具有更好的治療效果。因此可以作為治療蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢的外用制劑使用。具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。在鹽酸西替利嗪搽劑的制備實(shí)施例當(dāng)中.(實(shí)施例1-11),本發(fā)明不僅僅限于該部分的實(shí)施例。在實(shí)施例12中，以舔體次數(shù)作為衡量止癢作用的指標(biāo)，舔體次數(shù)越少，表示止癢效果越好；在實(shí)施例13和實(shí)施例14中，以耳腫脹度作為衡量抗炎作用的指標(biāo)，數(shù)值越小，表明抗炎作用越好。實(shí)施例15，在本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢療效觀察，發(fā)明人使用有效率和無效率來表示藥物的治療效果。本發(fā)明不僅僅限于該部分的藥效學(xué)實(shí)施例。實(shí)施例l鹽酸西替利嗪搽劑.鹽酸西替利嗉lg丙三醇10g尿素0.2g苯扎溴銨0.2g氯化鈉0.lg加蒸餾水至lOOml，同時(shí)用適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7.5。在常溫常壓下，稱量鹽酸西替利嗪lg，溶于適量的蒸餾水中，再按照處方中各組分的配比分別加入其中，即丙三醇10g，尿素0.2g，苯扎溴銨0.2g,氯化鈉O.lg。最后加蒸餾水至100ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.5。實(shí)施例2鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪0.5g丙三醇5g尿素lg苯扎溴銨0.1氯化鈉.0.9g加蒸餾水至100ml，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6.5。在常溫常壓下，稱量鹽酸西替利嗪0.5g，溶于適量的蒸餾水中，再按照處方中各組分的配比分別加入其中，即丙三醇5g，尿素lg，苯扎溴銨O.lg，氯化鈉0.9g。最后加蒸餾水至100ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10y。的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5。實(shí)施例3鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪lg丙三醇37.8g尿素2g5%苯扎溴銨溶液2ml氯化鈉0.9g加蒸餾水至100ml，同時(shí)適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6.0。在常溫常壓下，稱量鹽酸西替利嗪lg，溶于適量的蒸餾水中，再按照處方中各組分的配比分別加入其中，即丙三醇37.8g，尿素2g，5鬼苯扎溴銨溶液2ml，氯化鈉0.9g。最后加蒸餾水至100ml,充分混勻，同時(shí)用適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。實(shí)施例4鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪2g丙三醇50g尿素20g苯扎溴銨0.2g氯化鈉2g加蒸餾水至100ml，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至5.0。制備工藝同實(shí)施例1，最后加蒸餾水至100ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.0。實(shí)施例5鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪0.5g丙三醇5g9尿素lg苯扎溴銨0.02g氯化鈉0.5g加蒸餾水至lOOml，同時(shí)用適量的10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ffl值至4.5。制備工藝同實(shí)施例1，最后加蒸餾水至100ml,充分混勻，同時(shí)用適量的10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至4.5。實(shí)施例6鹽酸西替利嗪搽劑-鹽酸西替利嗪1.5g丙三醇40g尿素6g苯扎溴銨0.15g氯化鈉1.5g加蒸餾水至100ml，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0。制備工藝同實(shí)施例1，最后加蒸餾水至100ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0。實(shí)施例7鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪lg丙三醇10g尿素5g苯扎溴銨0.05g氯化鈉lg加蒸餾水至100ml,同時(shí)用適量的10%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.0。制備工藝同實(shí)施例1，最后加入適量的蒸餾水至100ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ra至5.0。實(shí)施例8鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪丙三醇10g100g尿素40g苯扎溴銨0.9g氯化鈉8g加蒸餾水至1000ml，同日，用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.5。制備工藝同實(shí)施例i，最后加入適量的蒸餾水至iooomi，充分混勻，同時(shí)用適量ioy。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra至5.5。實(shí)施例9鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪3g丙三醇200g尿素10g苯扎溴銨.lg氯化鈉9g加蒸餾水至1000g，同時(shí)用適量的10%的氣氧化鈉溶液將PH值調(diào)為7.0。制備工藝同實(shí)施例1，最后加入適量的蒸餾水至1000g，充分混勻，同時(shí)用適量的10，的氫氧化鈉溶液將PH值調(diào)至7.0。'實(shí)施例10鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪10g丙三醇350g尿素10g苯扎溴銨0.8g氯化鈉5g加蒸餾水至1000ml,同時(shí)用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra至6.5。制備工藝同實(shí)施例l，最后加入適量的蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5。實(shí)施例11鹽酸西替利嗪搽劑鹽酸西替利嗪10g丙三醇400g尿素30g苯扎溴銨1.2g氯化鈉15g加蒸餾水至1000ml，同時(shí)用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。制備工藝同實(shí)施例l，最后加入適量的蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。實(shí)施例12鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)4-氨基吡啶(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型的止癢作用研究1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康?驗(yàn)證鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)4-氨基吡啶(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型的止癢作用研究。2.受試藥物2.1鹽酸西替利嗪普通搽劑，具體制備方法參照公開號(hào)為CN1634063A說明書中的實(shí)施例5，鹽酸西替利嗪的濃度為10mg/ml;2.2鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑，具體制備方法參照公開號(hào)為CN1634063A說明書中的實(shí)施例3，鹽酸西替利嗪的濃度為12mg/ml;2.3鹽酸西替利嗪氣霧劑，具體制備方法參照公開號(hào)為CN1634063A說明書中的實(shí)施例9，鹽酸西替利嗪的濃度為10mg/ml;2.4鹽酸西替利嗪搽劑I，旱體制備方法按照本發(fā)明實(shí)施例3，鹽酸西替利嗪的濃度為10mg/ml;3.組別設(shè)置與給藥3.1正常對(duì)照組，外用生理鹽水；3.2模型對(duì)照組，外用生理鹽水；3.3西替利嗪氣霧劑組，外用鹽酸西替利嗪氣霧劑；3.4西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組，外用鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑；3.5西替利嗪普通搽劑組，外用鹽酸西替利嗪普通搽劑；3.6西替利嗪新搽劑組，外用鹽酸西替利嗪搽劑I。注以上各組均為等體積(0.025ml)給予相應(yīng)藥物或生理鹽水。4.實(shí)驗(yàn)方法取體重20-25g小鼠60只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、西替利嗪氣霧劑組、西替利嗪普通搽劑組、西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組和西替利嗪新搽劑組共六組，每組10只，雌雄各12半。所有小鼠頸背部用鄉(xiāng)硫化鈉脫毛，脫毛面積為1.5cm*2cm，然后將各組對(duì)應(yīng)的外用藥物等體積的(0.025ml)涂或?yàn)⒂谛∈箢i背部脫毛區(qū)固定部位(1.5cm*2Cm)，正常對(duì)照組、模型對(duì)照組涂等體積的生理鹽水。30分鐘后，將除正常對(duì)照組外的所有小鼠皮下注射濃度為0.01%的4-氨基吡啶(4-AP)，給藥劑量lmg/kg。給藥完畢后，將鼠分別放入鼠籠內(nèi)，30s左右小鼠即出現(xiàn)反復(fù)扭頭舔兩側(cè)背部的行為，即舔體反應(yīng)。以小鼠連續(xù)舔體至出現(xiàn)短暫停頓作為舔體一次計(jì)算，記錄給4-AP后30分鐘內(nèi)小鼠的舔體次數(shù)。以舔體次數(shù)作為衡量止癢作用的指標(biāo)。比較組間差異性。5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組相比，各西替利嗪給藥組對(duì)4-氨基吡啶(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型止癢作用的均有顯著性差異。與西替利嗪氣霧劑組、西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組和西替利嗪普通搽劑組相比，鹽酸西替利嗪新搽劑組對(duì)4-氨基吡n定(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型的止癢作用具有顯著性差異(見表l)。表l鹽酸西替利嗪搽劑I和其它外用制劑對(duì)4-氨基吡啶(4-AP)誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)模型止癢作用的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與模型對(duì)照組相比，P〈0.05;與模型對(duì)照組相比，p〈0.01;A與西替利嗪氣霧劑組相比，P〈0.05;A與西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組相比，p〈0.05;"與西替利嗪普通搽劑組相比，P<0.05。實(shí)施例13鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)模型的影響1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)模型的影響。2.受試藥物2.1鹽酸西替利嗪軟膏劑，具體制備方法參照公開號(hào)為CN1634063A說明書中的實(shí)施例8，鹽酸西替利嗪的含量為0.3%;'2.2鹽酸西替利嗪搽劑II，.具體制備方法按照本發(fā)明實(shí)施例9，鹽酸西替利嗪的含量為0.3%。3.組別設(shè)置與給藥3.l正常對(duì)照組，外用生理鹽水；3.2模型對(duì)照組，外用生理鹽水；3.3西替利嗪軟膏劑組，外用鹽酸西替利嗪軟膏劑；3.4西替利嗪新搽劑組，外用鹽酸西替利嗪搽劑n。注以上各組給藥(或生理鹽水)的劑量均為0.05g。4.實(shí)驗(yàn)方法取20-25g小鼠40只，分成4組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、西替利嗪軟膏劑組和西替利嗪新搽劑組，每組10只，雌雄各半。正常對(duì)照組小鼠耳脫毛(lcm*lCm)。其它各組小鼠尾靜脈注射anti-DNPIgE單克隆抗體0.5ml,24小時(shí)后兩耳分別涂以0.15%DNFB溶液50ul進(jìn)行激發(fā)。并且于激發(fā)前l(fā)h以測(cè)厚儀(哈爾濱刃具廠，精度l,m)分別測(cè)定并記錄)j、鼠雙側(cè)耳的厚度(yra),然后分別將等量(o.o5g)的鹽酸西替利嗪軟膏劑和鹽酸西替利嗪搽劑n涂于小鼠耳脫毛區(qū)(lcm*lCm),正常對(duì)照組、模型對(duì)照組小鼠耳脫毛區(qū)涂等量的(0.05g)生理鹽水。并于激發(fā)后lh以測(cè)厚儀(哈爾濱刃具廠，精度lum)分別測(cè)定各組小鼠雙側(cè)耳的厚度(Um)。以DNFB激發(fā)后lh小鼠耳的厚度與激發(fā)前l(fā)h小鼠耳的厚度的差值作為DNFB激發(fā)后lh小鼠耳腫脹度(um)。以小鼠耳腫脹度(nin)作為鹽酸西替利嗪對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)影響的指標(biāo)。對(duì)小鼠耳腫脹度進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異性。5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果'實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組相比，西替利嗪軟膏劑和鹽酸西替利嗪新搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的庫膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)模型的小鼠耳腫脹度都有著顯著的影響。與西替利嗪軟膏劑組相比，西替利嗪新搽劑組對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)模型的小鼠耳腫脹度影響有顯著差異，表明鹽酸西替利嗪搽劑II的抗過敏療效更為顯著(見表2)。表2鹽酸西替利嗪搽劑II和鹽酸西替利嗪軟膏劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚速發(fā)相(IP)過敏反應(yīng)模型的耳腫脹度比較_組別設(shè)置數(shù)量DNFB激發(fā)后lh耳腫脹度(um)正常對(duì)照組100.6±0.4模型對(duì)照組10西替利嗪軟膏劑組10西替利嗉新搽劑組10**與模型對(duì)照組相比，P〈0.01;"與西替利嗪軟膏劑組相比，p<0.05。實(shí)施例14鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)模型的影響1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康尿?yàn)證鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)模型的影響。2.受試藥物鹽酸西替利嗪普通搽劑，具體制備方法參照公開號(hào)為CN1634063A說明書中的實(shí)施例5，鹽酸西替利唪的濃度為10mg/ml;鹽酸西替利嗪搽劑m，具體制備方法按照本發(fā)明實(shí)施例7，鹽酸西替利嗪的濃度為10mg/ml;3.組別設(shè)置與給藥3.1正常對(duì)照組，外用生理鹽水；3.2模型對(duì)照組，外用生理鹽水；3.3西替利嗪普通搽劑組，.外用鹽酸西替利嗪普通搽劑；3.3西替利嗪新搽劑組，外用鹽酸西替利嗪搽劑III。注以上各組均為等體積給藥，0.025ml。4.實(shí)驗(yàn)方法取20-25g小鼠40只，分成4組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、西替利嗪普通搽劑組和西替利嗪新搽劑組，每組10只，雌雄各半。正常對(duì)照組小鼠耳脫毛(lcm*lcm)。其它各組小鼠尾靜脈注射anti-DNPIgE單克隆抗體0.5ml，24小時(shí)后兩耳分別涂以0.15WNFB溶液50ul進(jìn)行激發(fā)。并且于激發(fā)前l(fā)h和激發(fā)后12h先后兩次分別將等體積(0.025ml)鹽酸西替利嗪普通搽劑和鹽酸西替利嗪搽劑m涂于小鼠耳脫毛區(qū)(lcm*lcm)，正常對(duì)照組、模型對(duì)照組小鼠耳脫毛區(qū)涂等體積的豐理鹽水。并分別于激發(fā)前l(fā)h和激發(fā)后lh、12h、24h以測(cè)厚儀(哈爾濱刃具廠，精度lym)測(cè)定各組小鼠雙側(cè)耳的厚度(um)。以DNFB激發(fā)后24h小鼠耳厚度(ym)與激發(fā)前l(fā)h小鼠耳厚度(wm)的差值作為激發(fā)后24h的小鼠耳腫脹度(um)。以小鼠耳腫脹度(wm)作為鹽酸西替利嗪對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)影響的指標(biāo)。對(duì)小鼠耳腫脹度進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異性。12.8±3.2來*7.8±2.4承承i4.3±2.2'155.實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組相比，西替利嗪普通搽劑組和鹽酸西替利嗪新搽劑組對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)模型的小鼠耳腫脹度影響都有著顯著差異。與西替利嗪普通搽劑相比，西替利嗪新搽劑組對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)模型的小鼠耳腫脹度影響有顯著差異，表明鹽酸西替利嗪搽劑m的抗過敏療效更為顯著(見表3)。表3鹽酸西替利嗪搽劑in和鹽酸西替利嗪普通搽劑對(duì)IgE誘導(dǎo)的皮膚遲發(fā)相(LP)過敏反應(yīng)模型的耳腫脹度比較組別設(shè)置數(shù)量DNFB激發(fā)后24h耳腫脹度(iim)正常對(duì)照組100.5±0.4模型對(duì)照組1023.2±3.4西替利嗪普通搽劑組10*承16.0±2.4西替利嗪新搽劑組10承氺一7.4±2.8"與模型對(duì)照組相比，P〈0.01;，與西替利嗪普通搽劑組相比，p〈0.05。實(shí)施例15鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的皮膚紅腫和瘙癢的療效觀察1.臨床表現(xiàn)蛟蟲的喙刺入皮膚后有刺痛感，蚊蟲的口器內(nèi)會(huì)分泌蟻酸。在刺傷處可引起水腫性紅斑、丘疹或風(fēng)團(tuán)，在損害中央有一針頭大暗紅色的瘀點(diǎn)，壓疹時(shí)不能完全褪色，在疼點(diǎn)周圍出現(xiàn)蒼白圈是其特征。其引起的紅腫和瘙癢程度因人而異，有的人被叮咬后可毫無癥狀，有的僅有輕度的瘙癢和微痛，但對(duì)某些過敏者可出現(xiàn)明顯的紅腫，甚至大片瘀斑，伴有劇烈的瘙癢和灼痛感。'2.臨床資料.本組蚊蟲叮咬患者200例，年齡2-70歲，男120例，女患者80例。除蚊蟲叮咬引起的皮膚局部紅腫和瘙癢外，所有患者身體體征正常，進(jìn)行本次治療之前7天內(nèi)未使用過其它任何藥物。3.治療方法'3.1治療藥物鹽酸西替利嗪搽劑I(具體制備方法按照本發(fā)明實(shí)施例3)，鹽酸西替利嗪的濃度為10mg/ml;鹽酸西替利嗪搽劑IV(具體制備方法按照本發(fā)明實(shí)施例2)，鹽酸西替利嗪的濃度為5mg/ml;鹽酸西替利嗪片(規(guī)格10mg/片，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司提供)；風(fēng)油精(規(guī)格5ml/瓶，福建太平洋制藥有限公司提供)3.2用法與用量搽劑高劑量組患者50例，給與鹽酸西替利嗪搽劑I涂于患處，每日兩次，早晚各一次；搽劑低劑量組患者50例，給與鹽酸西替利嗪搽劑IV涂于患處，每日兩次，早晚各一次；風(fēng)油精治療組患者50例，該組患者分別給予風(fēng)油精?；颊邔L(fēng)油精涂于患處。每日2次，早晚各一次；.西替利嗪片治療組患者50例，該組患者分別給予鹽酸西替利嗪片(10mg/片)。兒童每天口服半片，一次半片(5mg)，成年患者每天口服一片(10mg)，注意事項(xiàng)見鹽酸西替利嗪片說明書。3.3不良反應(yīng)應(yīng)急處理如果使用該產(chǎn)品后，病情加重者或者出現(xiàn)其它皮膚損害者，立即停止用藥并就醫(yī)。4.療效分析4.1療效標(biāo)準(zhǔn)4.1.1痊愈臨床癥狀全部消失，無紅腫，無瘙癢，且隨訪72h內(nèi)無復(fù)發(fā)為痊愈；4.1.2好轉(zhuǎn)臨床癥狀明顯改,，腫塊至少減少1/3，瘙癢明顯減輕，18h內(nèi)無復(fù)發(fā)為好轉(zhuǎn)；4.1.3無效使用兩天后，臨床癥狀無明顯改善為無效。4.2數(shù)據(jù)記錄與處理.分別記錄該病例西替利嗪搽劑高劑量治療組、低劑量治療組、西替利嗪片治療組和風(fēng)油精治療組的治愈人數(shù)、好轉(zhuǎn)人數(shù)(不包括治愈人數(shù))、無效人數(shù)和平均起效時(shí)間(分鐘，min),其中各治療組平均起效時(shí)間為從給藥到瘙癢癥狀明顯減輕的時(shí)間。數(shù)據(jù)處理如下治愈率=治愈人數(shù)/該類型病例總數(shù)乂100%;好轉(zhuǎn)率=好轉(zhuǎn)人數(shù)/該類型病例總數(shù)乂100%;.無效率z無效人數(shù)/該類型病例總數(shù)X100%有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率'并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS11.0進(jìn)行各治療組的有效率的x,檢驗(yàn)。若x、x、.。5,f3.84，'以p<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。比較各_治療組組間差異性。4.3治療結(jié)果臨床結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢有效率達(dá)90%以上，鹽酸西替利嗪搽劑的高劑量組(10mg/ml)、低劑量組(5mg/ml)的平均起效時(shí)間分別為6分鐘和4分鐘，并且患者使用本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑后并未出現(xiàn)病情加重以及其它不良反應(yīng)。而風(fēng)油精治療組對(duì)蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢有效率為86%，平均起效時(shí)間為15分鐘，甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)6例。這進(jìn)一步表明鹽酸西替利嗪搽劑對(duì)皮膚的刺激性較風(fēng)油精小，并且見效快。與鹽酸西替利嗪片治療組相比，在治療有效率方面，鹽酸西替利嗪搽劑高、低劑量組對(duì)治療蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢都具有顯著性差異(P<0.05)。這表明在治療蚊蟲叮咬引起的紅腫和瘙癢方面，鹽酸西替利嗪搽劑比鹽酸西替利嗪片具有更好的治療效果。結(jié)果見表4。表4鹽酸西替利嗪搽劑及其它治療組對(duì)蚊蟲叮咬引起的皮膚局部紅腫和瘙癢的治療效果治療組例數(shù)平均起效治愈率/%有效率/%無效率/%不良反應(yīng)例時(shí)間/min.數(shù)風(fēng)油精治療50157886146組西替利嗪片50—7468322組.搽劑低劑量5068090A100組搽劑高劑量5048294*a60組.^與鹽酸西替利嗪片治療組相比，P〈0.05;a與風(fēng)油精治療組相比，p〈0.05。權(quán)利要求1.一種含有鹽酸西替利嗪的搽劑，其特征在于它含有鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉和水。2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為-鹽酸西替利嗪丙三醇苯扎溴銨氯化鈉0.1-2'1-500.02-200.02-0.20.01-2。3.如權(quán)利要求2所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪0.5-1.5丙三醇5-40尿素1-6苯扎溴銨0.02-0.15氯化鈉0.5-1.5。4.如權(quán)利要求3所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪1丙三醇35-40尿素1-3苯扎溴銨0.08-0.12氯化鈉0.5-1.5。5.如權(quán)利要求4所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪1丙三醇37.8苯扎溴銨0.1氯化鈉0.9。6.如權(quán)利要求1-5任一所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為4.0-7.5。7.如權(quán)利要求6所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為5.0-7.0。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸西替利嗪外用制劑—搽劑。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的一些鹽酸西替利嗪外用制劑存在的組織滲透能力差、達(dá)靶部位的藥量有限等缺陷，并根據(jù)鹽酸西替利嗪的理化性質(zhì)，優(yōu)化處方，在實(shí)驗(yàn)過程中篩選到更為合適的輔料，提供了一種抗過敏療效更為顯著的鹽酸西替利嗪搽劑。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑制備工藝簡(jiǎn)單，成本較低，對(duì)皮膚幾乎沒有刺激性，并且對(duì)蚊蟲叮咬引起的局部皮膚紅腫和瘙癢具有很好的治療效果。文檔編號(hào)A61K9/08GK101623253SQ200910165840公開日2010年1月13日申請(qǐng)日期2009年8月12日優(yōu)先權(quán)日2009年8月12日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司