專利名稱：：纈沙坦的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及下式所示的ATl受體拮抗劑問-]\-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基-胺(纈沙坦)的新的鹽和鹽的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
背景技術(shù)：
：活性成分錄沙坦是游離酸，其具體描述于EP0443983，尤其是實(shí)施例16中；其具有兩個(gè)酸性氬原子(i)氛基的氬原子(H原子)，和(ii)四唑環(huán)的氬原子。因此，可用一價(jià)或更高價(jià)例如二價(jià)陽離子替代一個(gè)酸性H原子(主要是氛基H原子)或兩個(gè)酸性H原子。還可以形成混合鹽。EP443983沒有公開纈沙坦的任何具體鹽或鹽的溶劑化物例如水合物。而且，其也沒有提及鹽或鹽的溶劑化物例如7jC合物的任何特殊性質(zhì)。同時(shí)，活性成分纈沙坦已作為抗高血壓藥以商品名DIOVANt、了一系列國家。游離酸形式的纈沙坦的熔點(diǎn)是這樣的，在封閉的坩鍋中為80-95°C，在敞口蚶鍋中為105-110°C,并且熔化焓為12kJ/mol。對于在甲醇中的c=1%的濃度，所測定的比旋光為[a20D=(國70±2)0。纈沙坦晶體和鹽的水合物的密度是通過氦比重計(jì)(Accupyc1330，Micromeritics，Norcross，GA，USA)測定的。游離酸形式的纈沙坦晶體的密度為1.20±0.02。X-射線衍射圖案基本上由非常寬的、散開的X-射線反射組成；因此，游離酸在X-射線下的特征幾乎是非晶形的。熔點(diǎn)以及測定的12kJ/mo1的熔化焓一起明確地證實(shí)了在游離酸形式的纈沙坦顆?；蚪Y(jié)構(gòu)域中存在顯著的殘余排列。需要更穩(wěn)定的、例如晶體形式的纈沙坦，它們例如在化學(xué)制備方法的最后步驟之后的干燥或研磨過程中以及在制備藥物制劑的步驟中更易于處理，從而改善了制備藥物的方法。已經(jīng)作了很多無用的嘗試來通過成鹽發(fā)現(xiàn)改善的形式，理想的形式應(yīng)盡可能為晶體，并且在物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。只有本發(fā)明的鹽，包括在本文中指定為原料的物質(zhì)，其溶劑化物例如7jc合物和其多晶形式表現(xiàn)出所需的改善的性質(zhì)。已證實(shí)，形成具有所需有利性質(zhì)的纈沙坦的鹽和鹽的水合物很困難。例如，在大多數(shù)情況下獲得的是穩(wěn)定性很差的非晶形鹽(例如硬泡沫狀物、臘狀物或油狀物)。大量的研究已表明，與游離酸形式的纈沙坦相比，本發(fā)明的翔沙坦的鹽和鹽的水合物特別有利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是選自以下堿土金屬鹽的纈沙坦的鹽和鹽的水合物鎂鹽和鈣鹽，以及鹽的混合物，或其各自的非晶形形式、溶劑化物，尤其是水合物，以及多晶形式，其各自的制備和應(yīng)用，以及含有這樣的鹽的藥物制劑。鹽的混合物是(i)由選自上述的不同陽離子形成的單鹽形式，或(ii)以例如聚集物形式存在的單鹽形式的混合物，或(iii)由不同的物理相例如幾種多晶形式、不同的水合物或脫水物、不同的非晶形形式組成的單鹽或鹽的水合物的混合物，或(iv)在(i)、(ii)和(iii)項(xiàng)下列出的任何形式彼此之間的混合物。優(yōu)選的鹽是例如選自下列的那些晶體形式和非晶形形式，尤其是水合物形式，主要是四水合物、三7jc合物、一水合物、二-(纈沙坦的鉀鹽)五7jc合物，脫水物，它們的非晶形形式的纈沙坦的鈞鹽；晶體形式，尤其是7jC合物形式，主要是六7jC合物、三水合物、一7jC合物，脫水物，它們的非晶形形式的纈沙坦的鎂鹽.本發(fā)明的鹽優(yōu)選以分離且基本上純的形式存在，例如其純度>95%，優(yōu)選>98%，首選>99%。本發(fā)明的鹽的對映體純度>98%，優(yōu)選>99%。與游離酸相比，本發(fā)明的鹽或其非晶形形式、溶劑化物例如鹽的水合物、以及相應(yīng)的多晶形式具有出人意料的有利特征。在給定務(wù)降下，結(jié)晶鹽和結(jié)晶鹽的水合物具有清楚的熔點(diǎn)，該熔點(diǎn)伴有顯著的吸熱熔化焓。本發(fā)明的結(jié)晶鹽、鹽的水合物、非晶形形式及其混合物具有有限的穩(wěn)定性，即作為固體，它們具有有限的穩(wěn)定性范圍。為了穩(wěn)定，它們需要一些可通過例如蓋侖制劑實(shí)現(xiàn)的措施。此外，本發(fā)明的結(jié)晶和非晶形的鹽和鹽的水合物可在水中高度解離，因此能明顯改善水溶性。這些特征是有利的，因?yàn)橐环矫?溶解過程更快，另一方面，對于這樣的溶液需要更少量的水，此外，在一些條件下，對于固體劑型，較高的水溶解度還可導(dǎo)致鹽或鹽的水合物的生物利用度得以提高。改善的性質(zhì)對于患者尤其有益。一些鹽的水合物的高結(jié)晶性使得能夠使用選定的分析方法，尤其是各種X-射線法和/或紅外光譜，優(yōu)選使用ATR-IR(衰減全^Jt-紅外光鐠)，使用這些分析方法能夠清楚且簡單地分析它們的釋放。對于活性物質(zhì)及其蓋侖形式在生產(chǎn)、貯藏和對患者給藥期間的質(zhì)量，該因素也特別重要。因此，本發(fā)明涉及結(jié)晶、部分結(jié)晶和非晶形形式的纈沙坦的鹽或鹽的水合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明鹽的溶劑化物例如水合物以及多晶形式。本發(fā)明鹽的溶劑化物和水合物可分別作為半、一、二、三、四、五、六溶劑化物或水合物存在。溶劑化物和水合物還可以以化學(xué)計(jì)量比例存在，例如每個(gè)溶劑化物或每個(gè)水合物分子具有二、三、四個(gè)鹽分子。另一種可能性是，例如，兩個(gè)鹽分子與三、五、七個(gè)溶劑或水合物分子化學(xué)計(jì)量地相關(guān)。用于結(jié)晶的溶劑例如醇，尤其是曱醇、乙醇、醛、酮，尤其是丙酮、酯例如乙酸乙酯可包埋在晶格中?？伤幱萌軇┦莾?yōu)選的。所選的溶劑或水在結(jié)晶過程中以及在隨后的加工步驟中形成溶劑化物或水合物或直接導(dǎo)致形成游離酸的程度通常是不可預(yù)知的，并取決于處理?xiàng)l件的組合以及纈沙坦與所選溶劑、尤其是Mu'司的不同相互作用。所得鹽、鹽溶劑化物或鹽的水合物形式的結(jié)晶或非晶形固體的穩(wěn)定性必須通過實(shí)驗(yàn)來確定。所以不能僅僅把注意力集中在所得固體中分子的化學(xué)組成和化學(xué)計(jì)量比例上，因?yàn)樵谶@些情況下既可能產(chǎn)生不同的結(jié)晶固體，也可能產(chǎn)生不同的非晶形物質(zhì)。對于相應(yīng)的水合物，鹽的水合物可以是優(yōu)選的，因?yàn)榫w結(jié)構(gòu)中的水分子是通過強(qiáng)的分子間力結(jié)合的，因此代表著形成這些晶體結(jié)構(gòu)的必需要素，而這些晶體結(jié)構(gòu)部分地是特別穩(wěn)定的。然而，水分子還存在于通it^目當(dāng)弱的分子間力結(jié)合的一些晶格中。這樣的水分子或多或少地整合在晶體結(jié)構(gòu)形成中，但是具有較低的能量效應(yīng)。非晶形固體中的水分含量一般可象結(jié)晶水合物一樣能夠清楚地測定，但是強(qiáng)烈地依賴于干燥和周圍的條件。與之相反，對于穩(wěn)定的水合物，在藥物活性物質(zhì)與水t間有清楚的化學(xué)計(jì)量比例。在許多情況下，這些比例與化學(xué)計(jì)量值不完全相符，由于一些晶體缺損，與理論值相比，其通常接近較低的值。對于較弱的結(jié)合水，有機(jī)分子與水分子的比例可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)改變，例如可為無水形式、一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。另一方面，在非晶形固體中，水的分子結(jié)構(gòu)分級不是化學(xué)計(jì)量的；但該分級偶爾也可以是化學(xué)計(jì)量的。在某些情況下，不能將水分子的精確化學(xué)計(jì)量分級，因?yàn)樵诶绱臞r屬鹽、尤其是鉀鹽中形成了層結(jié)構(gòu)，從而不能以確定的形式測定包埋的水分子。對于具有相同化學(xué)組成的結(jié)晶固體，不同的所得晶格用術(shù)語多晶現(xiàn)象來概括。9應(yīng)當(dāng)理解，如果適當(dāng)?shù)脑挷⑶覟榉絕t^見，本發(fā)明上下文中提及的本發(fā)明的鹽還包括相應(yīng)的溶劑化物例如水合物，以及多晶變型和非晶形形式。特別優(yōu)選的鹽的水合物是多晶形式的纈沙坦鉀鹽四7jC合物Al,Ca。在封閉的樣本容器中，對于Tr-lOK'min—1的加熱速度，其熔點(diǎn)為1卯土1.50C，熔化焓為79土4kJ.Mor1。在熔點(diǎn)溫度，纈沙坦鉀鹽四水合物A,ca在水合水和分子結(jié)構(gòu)方面都不穩(wěn)定。所給出的熔點(diǎn)是7jC合物的熔點(diǎn)，其僅可以在封閉的樣本容器中測定。使用壁厚度為0.2mm的金容器；稱重2-4mg的鹽的7Jc合物，通過冷熔接將其密封。這些金容器具有約22微升的內(nèi)部自由體積。必須適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)樣本的量和加壓容器的體積，從而使在熔點(diǎn)測定期間鹽的7jc合物不可能發(fā)生強(qiáng)烈的脫水。水在191C的分壓為約13巴，這樣在熔點(diǎn)測定期間，在DSC(差示掃描量熱計(jì))中使用開口容器時(shí)會轉(zhuǎn)化成脫水物。高的水合物熔點(diǎn)和熔化焓的值都是纈沙坦鉀鹽四水合物A,，ca形式晶格的顯著穩(wěn)定性的表現(xiàn)。這兩種熱力學(xué)特征表明了與游離酸相比的有利的物理性質(zhì)，游離酸的兩個(gè)相應(yīng)數(shù)據(jù)是，在封閉系統(tǒng)中熔點(diǎn)為90。C，熔化焓為12kJ'Mol人這些熱力學(xué)數(shù)據(jù)與X-射線數(shù)據(jù)一^明了該晶格的高穩(wěn)定性.它們是多晶形式的纈沙坦鈣鹽四水合物A!，ca的特殊物理和化學(xué)耐性的J^出。紅外光i普的測定也是4吏用Perkin-ElmerCorp.，Beaconsfield，Bucks,英國的儀器SpektrumBX通過ATR-IR(衰減全反射-紅外光*)進(jìn)行的。纈沙坦鈣鹽四水合物Ai,ca具有以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列吸收鐠帶3594(w);3307(w);3056(w);2960(m);2871(w);1621(st);1578(st);1459(m);1442(m);1417(m);1407(m);1364(m);1357(m);1319(m);1274(m);1242(w);1211(m);1180(m);1149(w);1137(m);1105(m);1099(m);1012(m);1003(m);974(m);965(w);955(w);941(w);863(w);856(w);844(m);823(m);791(m);784(m);758(m);738(st);698(m)。吸收鐠帶的強(qiáng)度如下所示(w)=弱；(m)=中等；(st)=強(qiáng)。纈沙坦鈣鹽四水合物的多晶形式A!，ca的ATR-IR光語的特征吸收語帶用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列值顯示3307(w);2960(m);1621(st);1578(st);1459(m);1442(m);1417(m);1407(m);1364(m);1357(m);1319(m);1274(m);1211(m);1180(m);1137(m);1012(m);1003(m);974(m);758(m);738(st);698(m)'ATR-IR的所有吸收譜帶的誤差界限為土3cm"。纈沙坦鈣鹽四水合物的理論水分含量為13.2%。使用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.，Norwalk，CTUSA)在25。C至225。C之間測定的多晶形式Ai，ca的水分含量為12.3%。由此計(jì)算的總分子式為(C24H27Ns03產(chǎn)Ca2+'(3.7±0.2)H20。在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄒ?0K.mhT1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的纈沙坦鈣鹽四水合物A,，ca的重量損失，即水分損失。結(jié)果如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>對于物理-化學(xué)操作例如干燥、過篩、研磨，以及在用藥物賦形劑進(jìn)行的蓋侖制劑加工，即混合操作、制粒、噴霧干燥、制片過程中，純凈活性物質(zhì)的質(zhì)量的必需特征是取決于所在環(huán)境的溫度和相對濕度的該活性物質(zhì)的水吸收或水分損失。對于一些制劑，亳無疑問地由賦形劑引入了自由或結(jié)合水和/或出于與各配制過程有關(guān)的原因向加工的物質(zhì)中加入了水分。這樣，在制備和蓋侖制劑加工期間，藥物活性物質(zhì)〗更在最長達(dá)幾小時(shí)或甚至數(shù)天的時(shí)間內(nèi)暴露于不同活性(局部蒸汽壓)的自由7jC分，自由水分的活性主要取決于溫度。然而，在制備活性物質(zhì)以及配制纈沙坦鹽的過程中，在溫度和相對濕度方面相當(dāng)恒定的條件下經(jīng)過一定的平衡時(shí)間之后，可很容易到達(dá)良好確定的7jC合物形式。該纈沙坦鈣鹽四水合物的其它特征是用通過X-射線粉末圖案確定的晶格間平面間距表述的。X-射線粉末圖案的測定是用Guinier照相機(jī)(FR552，EnrafNonius,Delft，NL)在透射幾何形狀的X畫射線膠片上用Cu-Ka，照射于室溫進(jìn)行的。用于計(jì)算晶格間平面間距的對膠片的評價(jià)是憑視覺和通過Line-Scanner(JohanssonT5by，S)進(jìn)行的，同時(shí)測定反射強(qiáng)度。纈沙坦釣鹽四水合物Ai，ca的優(yōu)選特征是由測定的X-射線衍射圖的晶格間平面間距d獲得的，由此，在下列數(shù)據(jù)中，給出了平均值和合適的誤差限度。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)svst;強(qiáng)sst;中等sm;弱三w;非常弱svw。d[A16.2±0.3(vst)，11.4±0.2(vw)，9.9士0.2(w)，9.4士0.2(vw)，8.06士0.1(vw)，7.73士0.1(vw),7.05士0.1(vw)，6.50士0.05(vw),6.36士0.05(vw)，5.82士0.05(w)，4.94士0.05(vw)，4.73士0.05(vw)，4.33士0.05(vw)，4.17士0.05(vw)，4.13士0.05(vw)，3.93士0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距dA16.2±0.3，11.4±0.2,9.9±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.05±0.1，6.50±0.05,5.82±0.05，4.94±0.05，4.73±0.05，4.33±0.05,4.17±0.05，4.13±0.05，3.93±0.05。纈沙坦鈣鹽四水合物的另一種多晶形式是固態(tài)形式A2，Ca。A2,Ca的熔點(diǎn)12為195±1.5。C，熔化焓為98±8kJ.Mol"。所給出的熔點(diǎn)是7JC合物的熔點(diǎn)，其僅可以在封閉的樣本容器中測定。使用壁厚度為0.2mm的金容器，并稱重2-4mg的鹽的水合物，施加的加熱速度是Tr-10K'miiT1。關(guān)于詳細(xì)描述，參見對A,，ca所給出的解釋。使用熱重量分析裝置TGS-2(Perkin-ElmerCorp"Norwalk，CTUSA)，在不含水的氮?dú)夥障?，?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的纈沙坦鉀鹽四水合物A2,ca的水分損失，水分損失如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>該纈沙坦鉤鹽四水合物的理論水分含量為13.2%。A2，ca形式的四水合物具有在225"C作為重量損失測定的12.8%的結(jié)合水分含量，由此計(jì)算的總分子式為(<:241127]\503)2-Ca2+(3.9±0.2)H20。四水合物A2,ca形式的纈沙坦鈣鹽的固態(tài)特征是通過X-射線粉末圖案以及評價(jià)反射的晶格間平面間距來表述的。不用具體解釋，在本文中這些測定是用Guinier照相機(jī)(FR552,EurafNonius,Delft，NL)在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-K&照射于室溫進(jìn)行的。用于計(jì)算晶格間平面間距的對膠片的評價(jià)是憑視覺和通過Line-Scanner(JohanssonTSby，S)進(jìn)行的，同時(shí)測定反射強(qiáng)度。纈沙坦鈣鹽四水合物A2，ca的優(yōu)選特征是由測定的X-射線衍射圖的晶格間平面間距d獲得的，由此，在下列數(shù)據(jù)中，值是用合適的誤差限度表示的。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)=vst;強(qiáng)sst;中等sm;弱非常弱=vw。d[A]:16.2±0.3(vst)，9.9士0.2(w)，9.4士0.2(vw)，8.05士0.1(vw)，7.72士0.1(vw)，7.04士0.1(vw)6.49士0.05(w)，6.35士0.05(vw)，5.82士0.05(w)，4.94士0.05(vw)，4.73士0.05(vw)，4.34士0.05(vw)，4.13士0.05(m)，3.93士0.05(w)，3.30土0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距d人]:16.2±0.3,9.9±0.2，9.4±0.2，8.05±0.1，7.04±0.1，6.49±0.05，5.82土0.05,4.94±0,05，4.13±0.05,3.93±0.05。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的物質(zhì)，即稱為B,，Ca的纈沙坦鈣鹽三7jC合物多晶形式。在封閉的樣本室中，以10K.miiT1的加熱速度測定的物質(zhì)B,，ca的熔點(diǎn)為Tfus=175±3。C，部分結(jié)晶的樣本的熔化焓為12士4skJ.Mor1。該纈沙坦鈣鹽三水合物的理論水分含量為10.24%。使用熱重量分析裝置TGS-2(Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA)，測定的該多晶形式的水分含量為9.9±0.4%。由此計(jì)算的該纈沙坦鉀鹽三水合物多晶形式的總分子式為(<:241127]^203)2Ca2+(2.9±0.3)H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的多晶形式的纈沙坦釣鹽三水合物B,，ca的重量損失，即7jC分損失。結(jié)果如表3所示。表3溫度[v重量損失或水^^損失，％250.4±0.3502.0±0.5754.0±0.51006.3±0.51258.5±0.51509.5±0.51759.7±0.52009.9±0.52259.9±0.525010.0±0.527510.3±0.5纈沙坦鈣鹽三水合物Bi，ca的固態(tài)特征優(yōu)選是通過X-射線粉末圖案以及評價(jià)晶格間平面間距來表述的。該測定是用兩個(gè)纈沙坦鉀鹽三水合物Bu:a樣本，通過兩個(gè)不同裝置進(jìn)行的.所用的第一個(gè)裝置是PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X，Pert，其裝配有得自AntonPaarGmbH，A-8054Graz，Austria的低溫和中溫附屬裝置。第二個(gè)裝置是PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射儀PW1710。使用參考樣本，即纈沙坦鍋鹽四水合物進(jìn)行兩個(gè)平行測定，以用Guinier照相機(jī)(FR552，EnrafNonius,Delft，NL)在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Kai照射來校準(zhǔn)粉末衍射儀PW1710。為了達(dá)到Guinier照相機(jī)的值而對從粉末衍射儀PW1710獲得的晶格間平面間距所做的校正為+0.55A(對于16A的d-值)至+0.02A(對于5.7A的d-值)。對于更低的d-值，無需做任何校正。用晶格間平面間距d對纈沙坦鈣鹽三7jC合物B,，ca所做的^JE是按照所述方式進(jìn)行的，由此，在下列數(shù)據(jù)中，值是用合適的誤差限度表示的。括號中的d-值強(qiáng)U用以下縮寫給出的非常強(qiáng)三vst;強(qiáng)sst;中等=m;弱sw;非常弱svw。d[人16.0土0,3(vst)，11.4土0.2(m),10.0土0.2(vw)，9.4土0.2(vw)，9.1士0.2(vw)，8.06士0.1(vw)，7.75士0.1(vw)，7.03士0.1(vw)，6.48士0.05(vw)，6.10士0.05(vw)，5.76土0.05(vw)，5.16士0.05(vw)，4.95士0.05(vw)，4.75士0.05(vw)，4.68土0.05(vw)，4J3士0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列關(guān)于B,，ca的晶格間平面間距d[A16.0±0.3，11.4±0.2,10.0±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.75±0.1,7.03±0.1，6.48±0.05，6.10±0.05，5.16±0.05,4.75±0.05,新的纈沙坦鈣鹽三7jC合物多晶形式B2，Ca的熔點(diǎn)為197士1.5。C,所述熔點(diǎn)是在封閉的樣本室中用得自Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA的Pyris1DSC(差示掃描量熱計(jì))測定的，從以10K'miiT1的加熱速度測定的DSC曲線中還確定了熔化焓，其為62士6kJ.Mol"。在熔化纈沙坦鉀鹽三水合物B2，ca的DSC測定期間，還觀察到了玻璃轉(zhuǎn)化，這^_表明該物質(zhì)中存在非晶形物質(zhì)的明確證據(jù)。玻璃轉(zhuǎn)化溫度是用Tg-68士20。C作為物質(zhì)，即纈沙坦鈣鹽三水合物B2，Ca的比熱變化中點(diǎn)計(jì)算的。計(jì)算出的比熱變化的值為Acp-0.2士0.1J.(g.K)"。根據(jù)該比熱變化的值，物質(zhì)B2,ca中存在的非晶形物質(zhì)的量約為18±12%。纈沙坦鈣鹽三7jC合物B2，ca的結(jié)晶性^L根據(jù)用DSCPyrisl測定的熔化熱確定的，其中主要組分是該結(jié)晶產(chǎn)物，纈沙坦釣鹽的非晶形部分是次要部分。纈沙坦釣鹽三水合物B2，ca的水分含量為10.5±0.5%。該值是用熱重量分析裝置TGS-2(Perkin-ElmerCorp"Norwalk，CTUSA)測定的。由該結(jié)合水含量計(jì)算的該三水合物多晶形式B2，Ca的總分子式為(C24H27N503)2-Ca2+.(3.1±0.3)H2O,水分還可以存在于物質(zhì)B2,ca的非晶形部分中，這取決于非晶形部分的濃度。與7jC合物形式的結(jié)晶部分中的水分子相比，在非晶形部分中的水以不同方式結(jié)合。最可能的近似情況是，如果達(dá)到該物質(zhì)狀態(tài)的最后過程沒有經(jīng)過纈沙坦釣鹽的無水形式，則結(jié)晶和非晶形部分在水分濃度方面類似。纈沙坦釣鹽的分子結(jié)構(gòu)可對這種事實(shí)作出解釋(錄沙坦鎂鹽同樣可對這種事實(shí)作出解釋)，即該鹽結(jié)構(gòu)在相當(dāng)部分上是基于分子相互作用物質(zhì)纈沙坦、鉤或鎂和不是自由水而是結(jié)構(gòu)結(jié)合水的水的短范圍次序。對于結(jié)晶部分與非晶形部分，該窄范圍分子結(jié)構(gòu)非常類似。當(dāng)然，在非晶形物質(zhì)中，任何分子都完全缺乏長范圍次序，這與結(jié)晶物質(zhì)相反，對于結(jié)晶物質(zhì)，任何分子，在本發(fā)明中是纈沙坦鈣鹽三水合物B2,Ca中的任何分子都在與任何單晶內(nèi)的所有分子在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的鄰近分子的上面。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.miiT1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的三7jC合物B2，Ca的重量損失，即水分損失。纈沙坦鉤鹽三水合物多晶形式B2,Ca的結(jié)果如表4所示。表4溫度o曙重量損失參水^^失，％250.1±0.2500.9±0.3752.2±0.51005.8±0.51258.9±0.51509.9±0.517510.2±0.520010.3±0.522510.5±0.525010.5±0.527510.8±0.517纈沙坦鉀鹽三水合物B2，Ca的固態(tài)特征是通過X-射線粉末光鐠，使用兩個(gè)不同裝置和所產(chǎn)生的兩種不同電荷，評價(jià)晶格間平面間距來表述的。笫一個(gè)裝置是得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL粉末衍射儀PW1710。第二個(gè)裝置是得自EnrafNonius,Delft,NL的Guinier照相機(jī)FR552,其在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Ka,進(jìn)行照射。已經(jīng)用Guinier照相機(jī)校準(zhǔn)了第一個(gè)裝置，其中校正數(shù)值為+0.55A(對于16A的d-值)至+0.02A(對于5.7A的d-值)。對于更低的d-值，無需做任何校正。用晶格間平面間距d對纈沙坦鈣鹽三水合物B2，Ca所做的表征是按照所述方式進(jìn)行的，由此，在下列數(shù)據(jù)中，值是用合適的誤差限度表示的。括號中的d-值強(qiáng)度是用以下縮寫給出的非常強(qiáng)=vst;強(qiáng)sSt;中等sm;弱sw;非常弱svw。d[A]:16.2±0.3(vst)，11.5士0.2(w)，9.9土0.2(w)，9.4士0.2(w)，9.0±0.1(vw)，8.13士0.1(vw)，7.78士0.1(vw),7.04士0.1(vw),6.50士0.1(vw)，6.09±0.05(vw)，5.79土0.05(vw)，5.18士0.05(vw),4.95士0.05(vw)，4.74士0.05(vw)，4.16±0.05(w)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距dA]:16.2±0.3，11.5±0.2，9,9±0.2，9.4±0.2，7.04±0.1，6.50±0.1，5.79±0.05，4.74±0.05，4.16±0.05。纈沙坦鉤鹽三水合物的另一種多晶形式，即B3，Ca的熔點(diǎn)為192±1.5。C，所述熔點(diǎn)是在密封的樣本室中以10K.min"的加熱速度測定的。通過DSC測定還確定了熔化焓為17±4kJ'Mor1。采用DSC,在65。C觀察到了玻璃轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，其顯示的比熱容變化為sCp-OJSg".K"。與三水合物形式的100%非晶形纈沙坦鉤鹽的比熱容變化進(jìn)行比較，可估計(jì)B3，Ca的非晶形含量為50%。因此結(jié)晶B3，ca的熔化焓為34土10kJ.Mo11。使用得自Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA的稱為TGS-2的熱天平測定的纈沙坦鈣鹽三水合物的多晶形式B3，Ca的水分含量為9.8±0.5%。由該結(jié)合水含量計(jì)算的該多晶形式B3,Ca的總分子式為(C24H27N503)2—Ca2+.(2.9±0.3)H2O。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的三水合物B2，ca的重量損失，即水分損失。纈沙坦鈣鹽三水合物多晶形式B3，Ca的結(jié)果如表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>安裝得自EnrafNonius,Delft,NL的、帶有呈透射幾何形狀的X-射線膠片的、使用Cu-Ka,照射的Guinier照相機(jī)FR552，在室溫通過纈沙坦鉀鹽三水合物B3，Ca的晶格間平面間距來表述晶格的特征。纈沙坦鈣鹽三水合物83,0的X-射線衍射圖中的反射顯示了下列晶格間平面間距d,由此，值是用合適的誤差限度表示的。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)svst;強(qiáng)sst;中等=m;弱sw;非常弱svw.d[A16.1:MU(vst)，11.4士0.2(m)，9.9士0,2(w)，9.4士0.2(w)，9.0士0.1(vw)，8.04士0.1(vw)，7.73土0.1(vw)，7.03士0.1(vw)，6.47土0.05(vw)，6.33土0.1(vw)，6.09土0.05(vw)，5.79士0.05(w)，5.17土0.05(vw)，4.95土0.05(vw)，4.73土0.05(vw)，4.48士0.05(vw)，4.33土0.05(vw)，4.15士0.05(vw)，4.11士0.05(vw),3.94士0.05(vw)，3.61士0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距d[A]:16.1±0.3，11,4土0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，9.0±0.1，7.03±0.1，6.47±0.05,5.79±0.05，4.15±0.05，3.94±0.05。4吏用Perkin-EImerCorp.,Beaconsfield，Bucks,英國的儀器SpektrumBX通過ATR-IR(衰減全反射-紅外光譜)測定紅外光諳。纈沙坦鈣鹽三水合物B3，ca具有以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列ATR-IR吸收語帶3594(w);3309(w);3053(w);2959(w);2930(w);2870(w);1621(m);1577(m);1505(w);1458(m);1416(m);1405(m);1354(w);1301(w);1273(w);1210(w);1179(w);1138(w);1104(w);1099(w);1012(w);1003(w);974(w);941(w);906(w);856(w);841(w);756(m);737(m);667(m)。吸收謙帶的強(qiáng)度如下所示(w)=弱；(m)=中等；(st)=強(qiáng)。纈沙坦釣鹽三水合物的多晶形式B3,ca的ATR-IR光謙的特征吸收謙帶用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列值顯示3594(w);2959(w);1621(st);1577(m);1458(m);1405(m);1354(w);1273(w);1012(w);756(m);737(m);667(m)。ATR-IR的所有吸收諳帶的誤差界限為±3cm瞬1。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了纈沙坦鉤鹽一7jC合物d,Ca。用熱天平TGS-2(Perkin-EmerCorp.，Norwalk，CT，USA)測定的結(jié)合水含量為3.1±0.3%.由該結(jié)合7]C含量計(jì)算的一水合物d,ca的總分子式為(C24H27N503)2_Ca2+.(0.8±0.2)H2O。纈沙坦鉀鹽一7jC合物d,Ca的固態(tài)特征是通過X-射線粉末圖案以及評價(jià)晶格間平面間距來表述的。所用裝置是得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X'Pert,其裝配有得自AntonPaarGmbH,A-8054Graz，Austria的低溫和中溫附屬裝置.用晶格間平面間距d對纈沙坦鈣鹽一水合物d,Ca所做的表征是按照所述方式進(jìn)行的，由此下列值是用合適的誤差限度表示的。括號中的d-值強(qiáng)度是用以下縮寫給出的非常強(qiáng)svst;強(qiáng)=st;中等sm;弱非常弱=vw。d[人16.0±0.3(m)，15.0±0.3(vst)，11.6士0.2(w),9.9士0.2(vw),9.4±0.2(vw)，8.02士0.1(vw)，7.53土0.1(vw)，7，02士0.1(vw)，6，47士0.05(vw)，6.11±0.0.5(vw)，4.50士0.05(vw)，4.34士0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距d[A16.0±0.3，15.0±0.3，11.6±0.2，9.4±0.2，7.53±0.1，6.11±0,05。已驚奇地發(fā)現(xiàn)了稱為D,，ca的另一種新物質(zhì)，它是二-(纈沙坦的鉀鹽)五7jC合物。在封閉的樣本室中，使用得自Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CT，USA的稱為Pyris1的DSC,以10K'niin"的加熱速度測定的新物質(zhì)D!,"的熔點(diǎn)為Tfus=210±2。C。采用與上i^目同的裝置和方法，測定熔4匕熱。對于100。/。結(jié)晶的二-(纈沙坦的鉀鹽)五7JC合物，二-(纈沙坦的鉤鹽)五水合物的熔化熱約為94kJ，Mo1—1。用熱天平TGS畫2(Perkin-ElmerCorp.,Norwalk,CTUSA)測定二-(纈沙坦的鈣鹽)五水合物的水分含量，在225°C平頂給出的值是8.1±0.5%。由該結(jié)合水含量計(jì)算的物質(zhì)D1>Ca的總分子式是(C24H27N503)2_Ca2+2(4.7±0.3)H2O。在不含水的氮?dú)夥障拢?吏用熱重量分析法以10K.niin—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的二-(纈沙坦的鈣鹽)五水合物D1>Ca的重量損失，即水分損失。二-(纈沙坦的鈣鹽)五7jC合物的結(jié)果如表6所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>二-(纈沙坦的鈣鹽)五7JC合物D,，ca的固態(tài)特征是用Guinier照相機(jī)(FR552，EnrafNonius，Delft，NL)在透射幾何形狀的X國射線膠片上用Cu陽Ka,照射于室溫確定的。用于計(jì)算晶格間平面間距的對膠片的評價(jià)是通過Line-Scanner(JohanssonTaby，S)進(jìn)行的，同時(shí)測定反射強(qiáng)度。X-射線衍射圖中的反射可用以下晶格間平面間距d進(jìn)行評價(jià)，由此值是用合適的誤差限度表示的。括號中的d-值強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)=vst;強(qiáng)=st;中等sm;弱=W;非常弱=vw。d[A]:15.5±0.3(vst)，11.5士0.2(st)，9.4士0.2(vw)，9.04士0.1(w)，7.75土0.1(vw)，6.46士0.05(vw)，6.09士0.05(w)，5.82士0.05(vw)，5.66士0.05(vw)，5.16士0.05(vw)4.76士0.05(vw),4.48士0.05(vw)，3.83士0.05(vw)，3.60士0.05(vw)，3.36士0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距d[A15.5±0.3，11.5±0.2，9.4±0.2，9.04±0.1,6.46±0.05,6.09±0.05，5.82±0.05，5.16±0.05，4.48±0.05，3.60±0.05。另一種新型結(jié)晶、部分非晶形式固體屬于纈沙坦鎂鹽的水合物和脫水物組。特別是，多晶物質(zhì)A,，Mg形式的纈沙坦鎂鹽六水合物是優(yōu)選的物質(zhì)。在1。/。水溶液中于20'C測定的該翔沙坦鎂鹽六水合物的比旋光與所存在的多晶形式無關(guān)，只要其是六水合物即可，[aD2。=-38°。該鹽的水合物在熔點(diǎn)區(qū)域的熱性質(zhì)^現(xiàn)出一定的物理和化學(xué)不穩(wěn)定性。因此，熱數(shù)據(jù)取決于測定條件。用于獲得量熱學(xué)數(shù)據(jù)的裝置是Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA的DSCPyris1(差示掃描量熱計(jì))。測定是用裝在內(nèi)部自由體積為約22微升的密封的金樣本容器中，以2-4mg的樣本量和TV=lOK.miiT1的加熱速度進(jìn)4亍的。多晶形式的纈沙坦鎂鹽六水合物Ai,Mg的熔點(diǎn)為130±3。C，熔化焓為45±5kJ.Mol"。使用熱重量分析法，多晶形式的纈沙坦鎂鹽六水合物An，Mg表現(xiàn)出與溫度有關(guān)的下列水分損失。所有裝置是TGS-2(Perkin-ElmerCorp"Norwalk,CTUSA),并且測定是在不含水的氣氛下進(jìn)行的。所選的加熱速度是10K.miiT1。重量損失如表7所示。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>纈沙坦鎂鹽六水合物的理論水分含量為19.1%。在225'C作為水分損失測定的多晶Ai,Mg形式的纈沙坦鎂鹽六水合物的結(jié)合水含量為17.3±0.5%.由此計(jì)算的總分子式為(<:241127]\503)21\^2+.(5.4±0.2)H2O。多晶形式的纈沙坦鎂鹽六水合物Ai，Mg的固態(tài)特征是通過X-射線粉末圖案，用晶格間平面間距評價(jià)反射來表述的。測定用三種不同的X-射線裝置進(jìn)行。所用的第一個(gè)裝置是Guinier照相機(jī)(FR522，EnrafNonius，Delft，NL)，其在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Ka!于室溫進(jìn)行照射。用于計(jì)算晶格間平面間距的對膠片的評價(jià)是用得自Johansson,TSby，S的掃描儀進(jìn)行的，同時(shí)測定反射強(qiáng)度。用于該新物質(zhì)Ai，Mg的X-射線測定的第二個(gè)裝置是得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X'Pert，其裝配有得自AntonPaarGmbH，A-8054Graz的低溫和中溫附屬裝置。在固態(tài)特征確定中使用的第三個(gè)裝置是得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射儀PW1710。纈沙坦鎂鹽六水合物多晶形式A，,Mg的特征是用所確定的X-射線測定結(jié)果的晶格間平面間距d來表述的。以下d值是用合適的誤差限度列出的。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)=vst;強(qiáng)sst;中等sm;弱sW;非常弱syw。d[Aj:19.6±0.3(vst)，16.6士0.3(vw),10.3士0.2(vw)，9.8士0.2(m)，7.3士0.1(w)，6.9士0.1(vw)，6.01士0.05(w)，5.92士0.05(w)，5.55士0'05(vw),5.38士0.05(vw)，5.23士0.05(vw)，5.15土0.05(vw)，5.05士0.05(vw)，4.90土0.05(m)，4.54士0.05(vw)，4.22士0.05(vw)，4.13士0.05(vw)，4.07士0.05(w)，3.96土0.05(vw)，3.73士0.05(vw)，3.64士0.05(vw)，3.43士0.05(w)，3.29士0.05(vw)，3.22士0.05(vw)，3.11土0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距dA]:19.6±0.3，16.6±0.3，10.3±0.2，9.8±0.2，7.3±0.1，6.01±0.05，5.92±0.05，5.55±0.05,5.38±0.05，4.90±0.05，4.13±0.05，4.07±0.05，3.43±0.05。四水合物形式的物質(zhì)B,，Mg是纈沙坦鎂鹽的部分非晶形固態(tài)。使用熱天平TGS-2(Perkin垂ElmerCorp.，Norwalk，CTUSA)進(jìn)行測定，四水合物B^g表現(xiàn)出下列與溫度有關(guān)的水分損失。所選的加熱速度是10K.mhT1。重量損失列在表8中。表8重量損失或水分損失，％25O士O.l502.1±0.3756.5±0.51009.5±0.512511.1±0.515012.0±0.517512.5±0.520012.8±0.522513.0±0.525013.6±0.527514.3±0.5四水合物B^g多晶形式的纈沙坦鎂鹽在225。C表現(xiàn)出13.0±0.5%的結(jié)合水含量，并且如表8中在25'C的數(shù)據(jù)所示，在物質(zhì)B,，Mg中基本上不存在任何另外的自由水。測定是用Perkin-ElmerCorp.,CTUSA的熱天平TGS-2進(jìn)行的。由此計(jì)算的總分子式為(<:241127&03)2-]\182+.(3.8±0.2)H2O。該纈沙坦鎂鹽四水合物B,，Mg的固態(tài)特征是用X-射線裝置測定的，所述裝置是得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X，Pert，其裝配有得自AntonPaarGmbH，A-8054Graz的低溫和中溫附屬裝置。另一X-射線測定是用得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almdo,NL的粉末衍射儀PW1710進(jìn)行的。物質(zhì)B,，Mg的結(jié)晶部分的特征是在固態(tài)中用晶格間平面間距d來表述的，其中晶格間平面間距d用合適的誤差限度給出。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)svst;強(qiáng)sSt;中等sm;弱=w;非常弱=vw。dA15.8士0.3(vst)，11.0土0.2(w)，8.0±0.2(vw)。新物質(zhì)d,Mg是纈沙坦鎂鹽的三水合物。用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA)測定水分含量。該物質(zhì)，即纈沙坦鎂鹽三水合物Q，Mg的水分含量是10.7土0.5%.由此計(jì)算的總分子式為(C24H27N503)2Mg2+'(3.0±0.3)H2O。該纈沙坦鎂鹽三水合物d，Mg的固態(tài)特征是用X-射線測定表征的，其中使用得自PhilipsAnalyticalX誦ray，7602Ahnelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X'Pert，其裝配有得自AntonPaarGmbH，A-8054Graz的低溫和中溫附屬裝置。纈沙坦鎂鹽三水合物q,Mg的特征是用得自X-射線測定結(jié)果的晶格間平面間距d來表述的。在下列數(shù)據(jù)中，d值是用合適的誤差限度列出的。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)=vst;強(qiáng)sst;中等sm;弱非常弱=vw。d[A17.9±0.3(m)，10.2士0.2(w)，8.96士0.2(m)，7.18士0.1(w)，6.97士0.1(vw)，6.81士0.1(vw),6.24士0.05(vw)，5.93士0.05(w)，5.84士0.05(w)，5.72士0.05(vw)，5.59士0.05(vw)，5.42士0.05(m)，5.25土0.05(vw)，5.11士0.05(m)，5.01士0.05(st)，4.82士0,05(w)，4.67士0.05(w)，4.57士0.05(vw)，4.49士0.05(vw)，4.30±0.05(m)，4.19士0.05(vst)，4.13士0.05(vst)，4.02士0.05(vst)，3.88土0.05(vw)。在X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距dA17.9±0.3，10.2±0.2，8.96士0.2，7.18±0，1，5.93±0.05,5.84±0.05，5.42±0.05，5.11±0.05，5.01±0.05，4.82±0.05，4.67±0.05，4.30±0.05，4.19±0.05，4.13±0.05，4.02士0.05'纈沙坦的鎂鹽還形成了稱為D,，Mg的一水合物。用熱天平TGS-2(Perkin誦ElmerCorp"Norwalk，CTUSA)測定水分含量。一水合物D1)Mg的水分含量是2.8±0.3%。由該值計(jì)算的總分子式為(C24H27N503)2Mg2+.(0.74±0.2)H2O。該纈沙坦鎂鹽一水合物D,，Mg的固態(tài)特征是用X-射線測定表征的，其中4吏用得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL的溫度-濕度粉末衍射室X'Pert,該X省線裝置裝配有得自AntonPaarGmbH，A-8054Graz的低溫和中溫附屬裝置。該新物質(zhì)，即纈沙坦鎂鹽一水合物D,，Mg的特征是用X-射線測定結(jié)果的晶格間平面間距d來表述的。在下列數(shù)據(jù)中，d值是用合適的誤差限度列出的。括號中的強(qiáng)度用以下縮寫給出非常強(qiáng)sVSt;強(qiáng)=st;中等sm;弱ew;非常弱svw。d人15.1士0.2(st),10.9土0,2(w)，10.3士0.2(vw)，7.66士0.1(vw)，7.21士0.1(vw)，5.12士0.05(vw)，4.75士0.05(vw)。在該纈沙坦鎂鹽一水合物的X-射線衍射圖案中，特征反射表現(xiàn)出下列晶格間平面間距d[A15.1±0.2，10.9±0.2,10.3±0.2,7.66±0.1，5.12±0.05。令人驚奇的是，纈沙坦的結(jié)晶鹽可轉(zhuǎn)化成非晶形或部分非晶形物質(zhì)。結(jié)晶和非晶形式的相應(yīng)化學(xué)個(gè)體表現(xiàn)出了與結(jié)晶和非晶形式在分子水平上的不同結(jié)構(gòu)有關(guān)的不同物理-化學(xué)性質(zhì)。主要不同是固體粒子的三維組織。結(jié)晶粒子或晶體表現(xiàn)出在每單個(gè)分子周圍的良好限定的晶M置上給定數(shù)目的分子的短距離排列。在晶體的單位晶格內(nèi)，分子集合的所有這些最鄰近分子都在相同幾何排列的完整晶格內(nèi)。任何單個(gè)分子的短距離排列都是在具有低范圍排列的晶體中。相反，非晶形物質(zhì)^現(xiàn)出每個(gè)分子的短范圍次序，而在非晶形固體粒子中不存在長范圍次序。該結(jié)構(gòu)事實(shí)的結(jié)果是，在從低溫開始進(jìn)行加熱，在固相內(nèi)的晶體或非晶形物質(zhì)具有完全不同的性質(zhì)。任何結(jié)晶物質(zhì)都具有這樣的特征性熔點(diǎn)，對于相同化學(xué)個(gè)體的不同多晶形式，熔點(diǎn)和熔化焓可能不同，但是證明與存在的晶相有相互關(guān)系。相反，非晶形物質(zhì)不能表現(xiàn)出熔點(diǎn)和熔化焓。但是在從低溫開始進(jìn)行加熱時(shí)，非晶形物質(zhì)與玻璃轉(zhuǎn)化溫度有關(guān)，對于玻璃轉(zhuǎn)化溫度，在一定溫度間隔會有摩爾熱容改變。該效應(yīng)的寬度依賴于非常不同的質(zhì)量。對于玻璃轉(zhuǎn)化，在加熱過程中的焓改變總是樣4^聶取能量?？稍谑覝赝ㄟ^幾種光語法例如X-射線、拉曼光鐠、IR來區(qū)別結(jié)晶和非晶形物質(zhì)，此外，采用溫度-濕度粉末衍射室，在超過固相結(jié)晶物質(zhì)穩(wěn)定區(qū)域的高溫下進(jìn)行特征確定也是可能的。優(yōu)選的特征確定方法是x-射線方法，因?yàn)榉蔷挝镔|(zhì)僅表現(xiàn)出寬反射，而結(jié)晶物質(zhì)的特征是具有M的晶格間平面間距集合.使用得自Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA的DSC(差示掃描量熱計(jì))Pyris1來確定非晶形纈沙坦鉤鹽的水合物Ei，ca的固體特征。必須采用與用于測定結(jié)晶纈沙坦鉤鹽，即結(jié)合水含量最高達(dá)13.2%的現(xiàn)有鹽的水合物相同的操作，測定必須在具有小的內(nèi)部自由體積的金容器中進(jìn)行。在本發(fā)明中，金容器具有約22微升的內(nèi)部自由體積。另外的水，即自由水可存在于非晶形物質(zhì)中，這可通過熱天平以及對于大量水通過在0。C的熔化焓來檢測。在開口樣本盤中，或者使用相對于樣本質(zhì)量具有大內(nèi)部自由體積的樣本盤，并且根據(jù)所測定的物質(zhì)的水分，在將化學(xué)個(gè)體部分或完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脫水物或轉(zhuǎn)化成具有低水分含量的水合物時(shí)，水分部分或完全蒸發(fā)。使用壁厚度為0.2mm的金容器；稱重1.5-6mg的樣本后，通過冷熔接將它們密封。涉及四水合物和三氷合物的非晶形纈沙坦鉀鹽E!,ca具有11±2%的水分含量。該水分含量是在整個(gè)實(shí)驗(yàn)室制備過程中給出的。在具有約22微升內(nèi)部自由體積的密封的金容器中，施加10K.miiT1的加熱速度，用3-5mg重量的樣本測定玻璃轉(zhuǎn)化。所測定的非晶形纈沙坦鉀鹽E,，ca的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為Tg=94土20。C，在該玻璃轉(zhuǎn)化溫度的比熱容變化是Acp=0.6±0.3J'g"'K-1。不能觀察到熔點(diǎn)和熔4匕焓。涉;SJJL水物的非晶形纈沙坦鈣鹽的具有9士2。/。的7jC分含量。該水分含量是在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄍㄟ^TGS-2(Perkin-ElmerCorp"Norwalk，CTUSA)測定的。在具有約22微升內(nèi)部自由體積的密封的金容器中，施加10K.miiT1的加熱速度，用2-4mg重量的樣本測定玻璃轉(zhuǎn)化。所測定的非晶形纈沙坦鹽F!，ca的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為Tg=143士20。C，在該玻璃轉(zhuǎn)化溫度的比熱容變化^Ac『0.4士0.15J.g".K"。不能觀察到熔點(diǎn)和熔化焓。這些合并的熱力學(xué)數(shù)據(jù)、熔點(diǎn)和熔化焓是結(jié)晶材料或物質(zhì)絕對先決條件。非晶形纈沙坦鎂鹽E，,Mg具有16±3%的水分含量。氷分含量在非晶形式中較不確定，因?yàn)樵诜蔷挝镔|(zhì)中，水分子在固體結(jié)構(gòu)內(nèi)的結(jié)合力比在形成水合物的結(jié)晶物質(zhì)中弱。水分含量是在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄍㄟ^TGS畫2(Perkin畫ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA)測定的。在具有約22微升內(nèi)部自由體積的密封的金容器中，施加10K.miiT1的加熱速度，用2-4mg重量的樣本測定玻璃轉(zhuǎn)化。玻璃轉(zhuǎn)化溫度為Tg=78士20。C，在該玻璃轉(zhuǎn)化溫度的比熱容變化AAcp-0.5士0.25J.g".K"。不能觀察到熔點(diǎn)和熔化焓?；旧喜缓蔷问降亩嗑问绞莾?yōu)選的。本發(fā)明的另一目的是本發(fā)明鹽的制備，本發(fā)明的鹽和鹽的7jc合物，包括其非晶形或晶體形式可如下所述制得為了形成鹽，在溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行該方法，其中在所述溶劑系統(tǒng)中，兩種反應(yīng)物，即纈沙坦游離酸和相應(yīng)的堿可以充分溶解。為方<^見，使用其中所形成的鹽僅略微溶解或完全不溶解的溶劑或溶劑混合物，以實(shí)現(xiàn)結(jié)晶或沉淀。對于本發(fā)明的鹽，一種不同的方法是，使用該鹽在其中的溶解性非常強(qiáng)的溶劑，然后向該溶液中加入所得鹽僅略微溶解的不良溶劑。另一種鹽結(jié)晶方法是將鹽溶液濃縮，例如通過加熱、如果需要的話在減壓條件下加熱，通過在例如室溫或低于室溫的溫度將溶劑緩慢地蒸發(fā)來進(jìn)行濃縮，或通過加入晶種，或通過設(shè)定形成水合物所需的水活度和/或通過加入相應(yīng)的晶種來進(jìn)行?？蛇m當(dāng)?shù)剡x擇這些制備步驟的組合，可使用的溶劑是例如CrCs-鏈烷醇，優(yōu)選乙醇和異丙醇，以及CrCs-二烷基酮，優(yōu)選丙酮及其與水的混合物。用于鹽結(jié)晶的不良溶劑可以是例如CVC7-烷基腈，尤其是乙腈，酯，尤其是C2-C7-鏈烷羧酸-d-Cs-烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，二-(C廣Cs-烷基)-醚，例如叔丁基甲基醚，以及四氫呋喃和Cs-Cs-烷烴，尤其是戊烷、己烷或庚烷。溶解和結(jié)晶法的特征在于(i)將纈沙坦與合適的堿在優(yōu)選含有水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，(ii)將溶劑系統(tǒng)濃縮，例如通過加熱、如果需要的話在減壓下加熱來濃縮，并加入晶種，或者通過在例如室溫或高溫下緩慢地蒸發(fā)來濃縮，然后引發(fā)結(jié)晶或沉淀，和(iii)分離出所獲得的鹽。在溶解和結(jié)晶法中，所用的含7jCf機(jī)溶劑系統(tǒng)優(yōu)選為醇例如乙醇與水的混合物，或烷基腈、尤其是乙腈與水的混合物。制備水合物的平衡結(jié)晶法的特征在于(i)將纈沙坦與合適的堿加到含7jCf機(jī)溶劑中，(ii)將溶劑濃縮，例如通過加熱、如果需要的話在減壓下加熱，或通過在例如室溫下緩慢地蒸發(fā)來濃縮，(iii)通過下述方式使蒸發(fā)殘余物與所需量的水平衡(a)將最好是仍然溫?zé)岵⑶胰匀缓幸恍┧恼舭l(fā)殘余物懸浮在合適的溶劑中，或(b)在給定溫度下平衡溶劑中過量的水分，或從給定的高溫冷卻至低溫；這樣在a)和b)中，存在或加入的水以可溶解在有機(jī)溶劑中并且不形成另外的相的量存在；和(iv)分離出所獲得的鹽。用作含水有機(jī)溶劑的溶劑系統(tǒng)優(yōu)選包含合適的醇例如d-Gr鏈烷醇、尤其是乙醇與水的混合物。適用于平衡的溶劑是例如酯例如CrC7-鏈烷羧酸-Q-C7-烷基酯、尤其是乙酸乙酯，或酮例如二-CrCs-烷基酮，尤其是丙酮。平衡法的優(yōu)點(diǎn)是例如其高產(chǎn)率和突出的重現(xiàn)性。尤其是，本發(fā)明的堿土金屬鹽可以以如上所述的結(jié)晶形式從常用于制備方法的適當(dāng)溶劑中獲得，并且呈水合物、或7JC合物的混合物或具有非晶形式的水合物的混合物形式，所述溶劑有例如酯，如d-CV鏈烷羧酸-d-(V烷基酯，尤其是乙酸乙酯，酮，例如二-d-CV烷基酮，尤其是丙酮，C3-C7-烷基腈，尤其是乙腈，或醚，例如二-(d-Cs-烷基)醚，例如叔丁基甲基醚以及四氫呋喃，或溶劑的混合物。通過使用溶解和結(jié)晶法或水平衡結(jié)晶法，可重現(xiàn)性地獲得以結(jié)晶和多晶形式存在的所定義的7jc合物。成鹽方法同樣是本發(fā)明的目的。這些本發(fā)明的鹽或鹽的水合物是通過例如用與各自的陽離子相對應(yīng)的堿中和翔沙坦游離酸而獲得的。該中和是在含水介質(zhì)，例如水或水與纈沙通過用強(qiáng)堿處理，或通過用酸處理然后用其它堿中和，可將與弱堿形成的鹽轉(zhuǎn)化成其它鹽。結(jié)晶，尤其是堿土金屬鹽的水合物的結(jié)晶是在水或含水介質(zhì)中進(jìn)行的，所述含水介質(zhì)由水與至少一種溶劑組成，所述的溶劑可與水混溶或部分混溶，即不是過于非極性的，例如鏈烷醇如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、曱基乙基酮、乙腈、DMF、DMSO。鏈烷醇所占的比例為約10%-99%，或20%-卯％，優(yōu)選30%-70%體積。對于高級鏈烷醇，該低極性溶劑還可以以更低的濃度存在。由于纈沙坦的水溶解度有限，該方法通常在懸浮液中進(jìn)行，或者如果纈沙坦可在其它溶劑組分中溶解，該方法在溶液中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如為了制備類沙坦鈣鹽，在室溫用氫氧化釣溶液中和纈沙坦水溶液，然后將該溶液放置結(jié)晶。在優(yōu)選的方法中，結(jié)晶是在水/乙醇的溶劑混合物中進(jìn)行的，其中乙醇所占的比例為約30%—50%體積。在特別優(yōu)選的形式中，結(jié)晶是在封閉的系統(tǒng)內(nèi)通過在30V。體積的乙醇中經(jīng)由低的溫度梯度(尤其是從4ox:降至i-2匸)進(jìn)行的。在優(yōu)選的方法中，可將結(jié)晶過程優(yōu)化，例如通過加入至少一粒晶種來促進(jìn)結(jié)晶。為了制得作為水合物或脫水物，并且呈其特定多晶或特定非晶形式的所需形式的纈沙坦鹽，使用溶解、化學(xué)反應(yīng)和結(jié)晶方法，特別是7肛平衡結(jié)晶或另外的干燥-平衡結(jié)晶方法。下面概要描述在溶解和化學(xué)反應(yīng)之后進(jìn)行的方法(i)將所獲得的鹽的7jc合物轉(zhuǎn)移到將有大量固相在其中不溶解，但是會作為懸浮液存在的另一個(gè)液相中，其中所述鹽的水合物從母液中分離出來或沒有從母液中分離出來，并且其中所述鹽的水合物具有給定的水與纈沙坦鹽分子比，或者是具有不同水與纈沙坦鹽分子比的水合物的混合物，或者是31水合物與給定纈沙坦鹽的脫水物的混合物，所有這些個(gè)體和固體混合物都呈特定的多晶形式或呈特定的非晶形式，或者是不同多晶與不同非晶形式的混合物。在合適的條件下，例如在合適的溫度、壓力、體積，水、溶劑、不良溶劑的組成下，逐步或連續(xù)改變該懸浮液的液相，以通過重結(jié)晶方法產(chǎn)生所選的鹽的水合物。可通過加入至少一粒晶種來促進(jìn)重結(jié)晶。(ii)將所獲得的結(jié)晶狀態(tài)的鹽的水合物從母液中或者從懸浮該鹽的7JC合物的液相中分離出來，把濕的餅狀物轉(zhuǎn)移到干燥器中，洗滌或不洗滌。所用的干燥器優(yōu)選為移動式產(chǎn)品干燥器，例如槳式干燥器。必須適當(dāng)選擇干燥器中和干燥過程的條件，以獲得所需形式的鹽的7jC合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，不同的水合物及其多晶和非晶形式可佳，用如下所述的熱平衡方法來制得分別使用例如Ao,Ca或Ao，Mg形式作為原料，將所述形式(i)脫水，例如完全或部分脫水，例如在熱天平裝置如TGS-2中，或者在溫度-濕度粉末衍射室例如X，Pert中，或者在差示掃描量熱計(jì)例如DSCPyris1中脫水；然后(ii)通過在不同相對空氣濕度下暴露不同時(shí)間來平衡，任選(iii)松弛不同時(shí)間，以及然后如果需要的話，(iv)分離。脫水步驟基本上是通過將相應(yīng)的原料在不含水的惰性氣氛下于設(shè)定的溫度范圍內(nèi)脫水確定的時(shí)間來進(jìn)行的。合適的溫度為室溫至100°C。合適的時(shí)間為30分鐘至70小時(shí)。平衡是通過將脫水的形式暴露于不同空氣濕度來進(jìn)行的。優(yōu)選的空氣濕度是20%-70°/相對空氣濕度。松弛時(shí)間為30分鐘至50小時(shí)。對于平衡步驟，優(yōu)選的溫度范圍是20°C-25。C。本發(fā)明的形式優(yōu)選通過結(jié)晶來分離。在這些條件當(dāng)中，重要的a是干燥器中的氣氛相對濕度、氣氛的溫度和干燥產(chǎn)物的溫度，所有這些參數(shù)都與干燥程度有關(guān)，以及還決定了平衡產(chǎn)物的最終狀態(tài)的干燥時(shí)間。對于懸浮液或在干燥過程中的產(chǎn)物，在結(jié)晶或沉淀方法期間，或者在重結(jié)晶方法期間，纈沙坦鹽的水合物的主要水合物形成驅(qū)動力是液相中的水活度或干燥器氣氛中的水分壓。懸浮纈沙坦鹽的水合物的液相的組成及其溫Jbi水活度的決定因素。在干燥器中，在平衡或非條件下，用條件例如入口氣流的相對濕度、干燥器的溫度以及所千燥物質(zhì)的溫度、所干燥物質(zhì)的水分纟聶取或脫水、氣氛的流速以及所干燥物質(zhì)的質(zhì)量來調(diào)節(jié)水的分壓。當(dāng)然，在干燥過程開始和結(jié)束時(shí)的水分子與鹽分子的比例以及脫水或水合的動力學(xué)特征也是影響干燥器中的水分壓的因素。決定纈沙坦鹽的水合物以及產(chǎn)物最終狀態(tài)的多晶形式的另一個(gè)熱動力學(xué)參數(shù)是溫度.纈沙坦鹽的水合物的熱動力學(xué)穩(wěn)定性區(qū)域也取決于溫度，或換句話說，一些纈沙坦鹽的水合物及其多晶形式僅在給定的溫度區(qū)J^！穩(wěn)定的。例如，所選的纈沙坦鹽的水合物可能只有在適當(dāng)選擇溫度時(shí)才能從溶液中結(jié)晶或重結(jié)晶出來。本發(fā)明的鹽可以以例如藥物制劑的形式^f吏用，所述藥物制劑含有活性物質(zhì)，例如治療有效量的活性物質(zhì)，并且任選地還含有可藥用載體，例如無機(jī)或有機(jī)固體或任選還是液體的適于經(jīng)腸例如口服或非胃腸道給藥的可藥用栽體。本發(fā)明特別涉及含或不含可藥用載體的藥物組合物，尤其是固體劑量單位，優(yōu)選口服劑量單位。這類藥物制劑可用于例如預(yù)防和治療可通過阻斷AT!受體得到抑制的疾病或病癥，例如選自下列的疾病或病癥(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動脈旁路手術(shù)后的再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭例如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心Wt塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(gòu)(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關(guān)或無關(guān)的所有這些疾病或病癥；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮機(jī)能障礙；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，和(e)青光眼。主要應(yīng)用是治療高血壓和充血性心力衰竭以及心肌梗塞后病癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明上下文所指出的治療適應(yīng)征和有益效果。達(dá)到的藥物活性可通過例如使用相應(yīng)的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥理學(xué)模型來證實(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇適宜的標(biāo)準(zhǔn)動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明上下文所指出的治療適應(yīng)征和有益效果。這些有益效果可例如在:i口G.Jeremic等人在J.Cardovasc.Pharmacol.27:347-354，1996中7>開的實(shí)驗(yàn)?zāi)椭凶C實(shí)。例如，可用下述實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C實(shí)本發(fā)明的鹽或聯(lián)合形式在預(yù)防和治療心自塞中的有價(jià)值的潛力。實(shí)發(fā)沒計(jì)在欲進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，使用在大鼠中的持久性冠狀動脈閉塞(CAO)作為急性心^tl^型。實(shí)驗(yàn)是用5個(gè)治療組進(jìn)行的，其特征如下偽手術(shù)作動物CAO+載體CAO+本發(fā)明的鹽任選地CAO+本發(fā)明的鹽+聯(lián)合組分在實(shí)驗(yàn)期間測定下列變量梗塞尺寸LV室體積備用LV心肌中的間隙和血管周圍^^密度通過Western印跡法測定的備用LV心肌中的COL-I和COL-III蛋白含量LV心肌切片中的心肌細(xì)l&^截面積和長度腎素和醛固酮的血漿濃度鈉、鉀和醛固酮的尿濃度清醒動物中的血壓麻醉動物中的LV和頸動脈血壓方法學(xué)梗塞尺寸用氮藍(lán)四唑?qū)?nm厚的左心室橫向組織切片染色，并通過B/WXC-77CECCD攝^4^(Sony)拍攝。使用專門開發(fā)的軟件(Porzio爭人，1995)在KS300圖像分析系統(tǒng)(CarlZeissVision)上處理所得圖像。由對于治療相互不知道的一個(gè)技術(shù)人員確定室間隔膜的邊界，并以半自動方式用未染色的心室組織面積確定每一切片上的梗塞面積。該軟件自動計(jì)算確定為室、隔膜、梗塞區(qū)域、梗塞的LV壁以及有活力的LV壁的心室切片各組成部分的一組幾何參數(shù)(Porzio爭人1995)。組織學(xué)通過靜脈內(nèi)注射O.SMKCl停止心跳后，通過用緩沖的4%甲醛逆行灌注來將心臟原位固定。固定后，單獨(dú)稱重左心室(LV)和右心室的游離壁；用測徑規(guī)測定LV較長方向上的直徑。用LV蘇木精&曙紅將組織切片染色以通過半自動圖像分析途徑定性和定量測定心肌細(xì)胞橫截面積。用半自動圖像分析系統(tǒng)在Sirius紅染色的切片上評價(jià)LV中的間隙膠原沉積(Masson爭人1998)。LV備用心肌中的Jl^f、含量將備用心肌中的LV組織勻漿化，進(jìn)行PAGE-SDS電泳，并電印跡到硝酸纖維素膜上。將印逸暴露于初級抗體，即兔抗大鼠膠原I型或III型抗血清(Chemicon)。通過綴合到堿性磷酸酶(對于I型膠原)或過氧化物酶(對于III型膠原)上的次級抗體識別初級抗體。左心室室體積在等于測定的LV終端舒張壓的流體靜力壓下，在心跳停止于舒張期(KC1)且在福爾馬林中固定的心臟中測定LV室體積。將測量棒插到LV中以測定LV內(nèi)長度。在接近心室底部和頂部的兩個(gè)lmm的厚橫向切片中測定LV室的橫向直徑(Jeremic爭人，1996)。由積分橫向直徑和內(nèi)長度的方程計(jì)算室體積。全身和左心室血流動力學(xué)將連接在記錄器(Windograf，GouldElectronics)上的微尖壓力傳感器(MillarSPC-320)插到右頸動脈中以記錄收縮和舒張血壓。將壓力傳感器伸到LV中以測定LV收縮壓(LVSP)和舒張末壓(LVEDP)，LV壓力隨時(shí)間的一階導(dǎo)數(shù)(+dP/dt)和心率。非侵害性血壓在清醒的大鼠中通過尾套法(LeticaLE5002)測定收縮血壓和心率。尿電解質(zhì)、激素將大鼠在代謝籠子中單獨(dú)飼養(yǎng)，并在lmlHC16N中收集24小時(shí)的尿。測定7jc攝取量。將尿兒茶酚胺提取到BondelutCl8柱(Varian)上，通過HPLC(Apex隱IIC18，3jnm,50x4.5mm分析柱，JonesChromatography)分離，并用電化學(xué)檢測器(CoulochemII,ESA)(Goldstein爭人1981)定量測定，用特異性放射免疫分析法(Aldoctk-2，DiaSorin和AngiotensinII，NicholsDiagnostics)測定血漿和尿中的醛固酮以JL血漿中的血管緊張素II。通過火焰光度法測定尿中的鈉和鉀。樣本大小在每一治療組中有10只可供分析的動物使義以檢測出生物學(xué)顯著性差異。只有梗塞面積至少為LV切片面積的10%的大鼠才包括在最后的分析中。內(nèi)皮機(jī)能障礙是公認(rèn)的血管疾病中的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮作為各種激素或具有相反作用的副產(chǎn)物的來源起著雙重作用血管舒張和血管收縮，抑制或促進(jìn)生長，纖維蛋白溶解或血栓形成，產(chǎn)生抗氧化劑或氧化劑。伴有內(nèi)皮機(jī)能障礙的遺傳傾向性高血壓動物構(gòu)成了評價(jià)心血管治療效果的有效模型。36內(nèi)皮機(jī)能障礙的特征是例如51起一氧化氮下降的氧化應(yīng)激增加，涉及凝血或纖維蛋白溶解的因子例如血纖維蛋白溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、組織因子(TF)、組織型纖維蛋白溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子例如ICAM和VCAM增加，生長因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF，引起細(xì)胞生長炎癥和纖維化的所有因子增加?？稍谙率鏊幚韺?shí)驗(yàn)中證實(shí)對例如內(nèi)皮機(jī)能障礙的治療效果材料和方法將購自RCCLdt(Fiillingsdorf,Switzerland)的20-24周齡的SHR放在溫度和光控制室中，讓它們能自由攝取大鼠食物(Nafag9331，Gossau，Switzerland)和自來水。該實(shí)驗(yàn)是依據(jù)NIH指南進(jìn)行的，并得到了CantonVeterinaryOffice(Bew161，KantonalesVeterin3ramt，Liestal，Switzerland)的批準(zhǔn)。用NO合成抑制劑L-NAME(SigmaChemicals)治療所有大鼠，該抑制劑是在飲用水(50mg/I)中給藥12周。根據(jù)消耗的水量計(jì)算出的L-NAME的平均日劑量為2.5mg/kg/天(范圍是2.1-2.7)。將大鼠分成2或3組組l，對照(n-例如40);組2,本發(fā)明的鹽(n-例如40);測試聯(lián)合形式的組3，聯(lián)合組分(n-例如30)。將藥物在飲用液中給藥。用本發(fā)明的鹽治療后，可減小在對照組正常血壓大鼠中1mg/kgAngII對血壓影響(Gervais等人.1999)。每周測定一次體重。在開始實(shí)驗(yàn)之前3周和前2周以及給藥后2周通i^C套體積描記法測定收縮血壓。在開始治療前的1周和第4與12周，從放在每個(gè)(代謝)籠子中的大鼠收集24小時(shí)尿以測定尿量，并使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法測定蛋白、肌酐、鈉和鉀。在相同時(shí)間點(diǎn)，從眼眶后血管叢采集血樣(最多l(xiāng)ml)以測定肌酐、Na+和K+。在第4周從每組中取出10只大鼠處死，采集腎和心臟以進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析。在第12周將余下的大鼠處死。記錄心臟和腎的重量。在第4(形態(tài)學(xué)研究)周和笫12周(研究結(jié)束)在5%EDTA中進(jìn)行最后的血樣分析，用DPCcoat-a-計(jì)算醛固酮-RIA試劑盒(Buhlmann，Switzerland)通it^L射免疫測定法測定醛固酮。37統(tǒng)計(jì)學(xué)分才斤所有數(shù)據(jù)都用平均值士SEM表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是這樣進(jìn)行的使用單向ANOVA，然后使用Duncan，多范圍檢驗(yàn)和Newman-Keuls檢驗(yàn)，以進(jìn)行不同組比較。概率值小于0.05的結(jié)果認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沒有影響血清脂質(zhì)水平的動脈粥樣硬化消退的改善可例如通過使用如H.Kano等人在BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications259，414-419(1999)中公開的動物模型來證實(shí)。本發(fā)明的鹽或聯(lián)合形式可用于消退膽固醇飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化，這一事實(shí)可通過使用例如C.Jiang等人在Br.J.Pharmacol.(1991),104，1033-1037中描述的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C實(shí)。本發(fā)明的鹽或聯(lián)合形式可用于治療腎衰竭、尤其是慢性腎衰竭，這一事實(shí)可使用例如D.Cohen等人在JournalofCardiovascularPharmacology:32:87-95(1998)中描述的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C實(shí).如果需要的話還可以含有其它藥物活性物質(zhì)的本發(fā)明藥物制劑可通過已知的方式例如通過常規(guī)混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥法制得，并含有約0.1%-100%、尤其是約1%-約50V活性物質(zhì)，冷凍干燥制劑可含有最高達(dá)100%的活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明鹽的組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的鹽在制備藥物制劑，尤其是用于預(yù)防和治療可通過阻斷ATi受體來抑制的疾病或病癥的藥物制劑中的應(yīng)用。主要應(yīng)用是治療高血壓和充血性心力衰竭，以及心^使塞后治療。本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療可通過阻斷AT!受體來抑制的疾病或病癥的應(yīng)用，其特征在于，給需要這樣的治療的患者，包括人患者，施用治療有效量的本發(fā)明的鹽，任選聯(lián)合施用至少一種用于治療心血管疾病以及上下文所列出的相關(guān)病癥和疾病的組分。本發(fā)明還涉及聯(lián)合形式，例如藥物聯(lián)合形式，其中包含本發(fā)明的鹽或其可藥用鹽和至少一種用于治療心血管疾病以及上下文所列出的相關(guān)病癥和疾病的組分或其可藥用鹽。與用于治療心血管疾病以及上下文所列出的相關(guān)病癥和疾病的其它組分或其可藥用鹽的聯(lián)合，也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的聯(lián)合形式可用例如選自下列的組分制得(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iii)鉀通道阻斷劑或其可藥用鹽，(iv)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vi)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(vii)內(nèi)皮肽拮抗劑或其可藥用鹽，(viii)腎素抑制劑或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱為p-羥基-p-甲基戊二酸單酰-輔酶-A還原酶抑制劑)被認(rèn)為是可用于降低脂質(zhì)水平，包括降低血液膽固醇水平的活性劑。HMG-Co-A還原酶抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的是選自下列的化合物阿托伐他汀、西立伐他汀、compactin、達(dá)伐他汀、dihydrocompactin、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、帕伐他汀、rivastatin、辛伐他汀、和vdostatin，或其可藥用鹽，優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)市售的那些，最優(yōu)選氟伐他汀和匹伐他汀，或其可藥用鹽。用ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶降解轉(zhuǎn)化是調(diào)節(jié)血壓的成功方法，因此也使治療充血性心力衰竭的治療方法成為可能。ACE抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的實(shí)例是選自下列的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪峻普利、賴諾普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、斯哌普利、替莫普利、和群多普利，或其可藥用鹽。優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)市售的那些，最優(yōu)選貝那普利和依那普利。CCB主要包括二氫吡啶類(DHP)和非-DHP例如地爾硫卓型和維拉帕米型CCB。用于所述聯(lián)合形式的CCB優(yōu)選是選自下列的DHP類代表性藥物氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，以及?yōu)選選自下列的非-DHP類代表性藥物氟桂利溱、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加羅帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、噻烷丙胺和維拉帕米，及其可藥用鹽。所有這些CCB都治療性地用作例如抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物。優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或維拉帕米，或其可藥用鹽(這取決于具體的CCB)。特別優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非-DHPs是維拉帕米或其可藥用鹽、尤其是其鹽酸鹽。醛固酮合酶是通過將皮質(zhì)酮幾基化以形成18-OH-皮質(zhì)酮，并將18-OH-皮質(zhì)脂酮轉(zhuǎn)化成醛固酮來將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶。已知這類醛固酮合酶抑制劑可用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾類和非甾類醛固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。市售醛固酮合酶抑制劑或已經(jīng)得到衛(wèi)生部門批準(zhǔn)的醛固酮合酶抑制劑是優(yōu)選的。醛固酮合酶抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的實(shí)例是選自下列的化合物非甾類芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-對映體)，以及甾類芳香酶抑制劑依西美坦，或者如果適用的話，其可藥用鹽。最優(yōu)選的非笛類醛固酮合酶抑制劑是下式所示的鹽酸法倔唑的(+)-對映體(US專利4617307和4889861)或螺內(nèi)酯。優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑是例如奧馬曲拉(參見EP629627)、法西多曲或fasidotrilate，或如果適當(dāng)?shù)脑挘淇伤幱名}。優(yōu)選的內(nèi)皮肽拮抗劑是例如波生坦(參見EP526708A)，以及替唑生坦(參見WO96/19459)，或它們的可藥用鹽。腎素抑制劑是例如非肽類腎素抑制劑，例如下式所示化合物其化學(xué)名稱是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-絲-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基l-辛酰胺。該代表性化合物具體描述在EP678503A中。其半富馬酸鹽是特別優(yōu)選的。利尿劑是例如選自下列的瘞溱衍生物氯瘞溱、氫氯參溱、甲基氯噻漆(methylclothiazide)和chlorothalidon。氬氯漆喚是最優(yōu)選的。優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合形式的活性劑可獨(dú)立地同時(shí)給藥或者以任何順序依次給藥，或者以固定的聯(lián)合形式給藥。通過通用俗名或商品名限定的活性劑的結(jié)構(gòu)可參見現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)概述性出版物"TheMerckIndex，，或數(shù)據(jù)庫例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications),其相應(yīng)的內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠識別這些活性劑，并且根據(jù)這些文獻(xiàn)，也能夠制備并在標(biāo)準(zhǔn)體外和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y試其藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽也可以以溶劑化物形式，例如水化物或包含用于結(jié)晶的其它溶劑的溶劑化物的形式使用。聯(lián)合^f吏用的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，它們可形成酸加成鹽。也可以形成存在另外的堿性中心(如果需要的話)的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可以與堿形成鹽。在其一種改變形式中，本發(fā)明還涉及"成套的藥盒"，它的意思是指例如，依據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用的各組分可獨(dú)立地給藥，或者通過使用具有不同量的組分的不同固定聯(lián)合形式來給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。成套藥盒的各部分可例如同時(shí)施用或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，也就是說在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔施用成套藥盒的任何部分。優(yōu)選對時(shí)間間隔進(jìn)行選擇，使得通過聯(lián)合使用各部分所獲得的治療疾病或病癥的效果好于通過僅使用任何一種組分所獲得的效果。本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝，其中包含本發(fā)明的聯(lián)合形式，以及指導(dǎo)同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的i兌明書。給藥劑量取決于多種因素，例如施用方式、物種、年齡和/或個(gè)體狀況。對于口月艮給藥，日給藥劑量為約0.25-10mg/kg，對于體重為約70kg的恒溫動物，日給藥劑量優(yōu)選為約20mg-500mg，尤其是40mg、80mg、160mg和320mg，所述量是按照游離酸計(jì)的。具體實(shí)施例方式通過下述實(shí)施例具體說明本發(fā)明，并且本發(fā)明還涉及在實(shí)施例中指定的新化合物及其應(yīng)用和制備方法。下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明.制備原料已按照以下方法制備了用于所有新的纈沙坦鉤鹽和纈沙坦鎂鹽的鹽的7jC合物的原料。此外，還通過幾種分析方法表征了這些原料。實(shí)施例SM1(SM為英文"原料"的縮寫)原位制備原料(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基-胺的鈣鹽四水合物A0，Ca的實(shí)施例在室溫下將21.775g(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)^4-基甲基-胺溶解在300ml乙醇中。通過小心地加入300ml水將乙醇濃度降至50%體積。使用磁力攪拌器，將3.89gCa(OH)2分成小份緩慢地加到該澄清的弱酸性(pH4)溶液中，從而使pH值不會臨時(shí)超過約8。因?yàn)槠鋸目諝庵形樟薈02，所用的Ca(OH)2含有微量CaC03;所以其加入量過量5%。加入化學(xué)計(jì)算量的Ca(OH)2后，pH值約為6，加入過量后，其達(dá)到了7。由于少量細(xì)分軟的CaC03，該溶液變渾濁，經(jīng)由折紙漏斗將其除去。通過在室溫靜置使乙醇含量減少，從而使溶液中所含的產(chǎn)物連續(xù)地結(jié)晶?？赏ㄟ^在40r的循環(huán)空氣干燥器中使用平皿來促進(jìn)結(jié)晶過程。濃縮至約一半后，溶液中乙醇的含量降至約10%體積，并且結(jié)晶出了大部分產(chǎn)物。將其過濾，用10%體積的乙醇短時(shí)間洗滌，在40X:千燥直至達(dá)到恒重。獲得了(S)-N-(l-錄-2畫曱基誦丙-l-基)畫N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鈣鹽四7JC合物A0,Ca。43在具有約22微升的小內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10K.min"的加熱速度，測得依據(jù)上述原料實(shí)施例制得的纈沙坦鈣鹽四水合物Ao，Ca的熔點(diǎn)為Tfus=205。C,熔化焓為AfusH=92kj'mor1。通過氦比重瓶測定的依據(jù)上述原料實(shí)施例制得的(S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽四水合物A。，Ca晶體的密度為1.297g*cm-3。以1%的溶液在甲醇中于20匸測定的該制備實(shí)施例的纈沙坦鉀鹽四水合物Ao,Ca的比旋光為問2(>1)=+1。，以0.4%的溶液在水中于20C測定的比旋光為\503)2-Ca2+*3.9H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該四7jC合物的重量損失，即水分損失。纈沙坦鈣鹽四水合物Ao,o的結(jié)果列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>對于該批纈沙坦鉀鹽四水合物AQ，Ca，對于特征線，從用Guinier照相機(jī)拍攝的X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距如下dA]:16.27，9.90，9.39，8.04，7.71，7.05，6.49，6.34，6.20，5.87，5.75，5.66，5.205.05，4.95，4.73，4.55，4.33，4.15，4.12，3.95，3.91，3.87，3.35。元素分析給出了存在于該纈沙坦鈣鹽四水合物中的元素和水的下列測定值。在逐出水后于1301C進(jìn)行水分評估。在誤差限度內(nèi)的元素分析結(jié)果與總分子式(<:2411271^503)2(^2+'41120相一致。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例SM2(SM為英文"原料"的縮寫)原位制備(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)t4-基甲基-胺的鎂鹽六水合物AG,Mg的實(shí)施例在室溫將43.55g纈沙坦(S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；婲-[2，-(lH-四唑畫5-基)-聯(lián)苯誦4國基曱基]-胺溶解在600ml50。/。體積的乙醇(由無水乙醇一參見Merck和石英-雙蒸水制得)中。再加入50ml50%乙醇后該輕度渾濁的溶液變澄清。使用磁力攪拌器，將4.03g或O.IMMgO(Merckp.a.)分成小份緩慢地加到pH值為4的該弱酸性溶液中。由此pH值升至約6。用過量10。/。的MgO進(jìn)行該過程，即再加入0.40gMgO。過量的MgO沒有完全溶解，并且pH值升至約7.5。經(jīng)由折紙漏斗過濾出少量殘余物，并用50ml50。/。乙醇洗滌，在磁力攪拌器攪拌下，在大的結(jié)晶皿中將合并的澄清溶液于40t:小心地濃縮。在該操作結(jié)束時(shí)，該溶液趨于硬化成玻璃狀皿。用玻璃棒刮擦以在該相中誘導(dǎo)原位結(jié)晶，可通過形成了白色結(jié)晶狀固體來判斷。將該產(chǎn)物在循環(huán)空氣干燥器中于50。C干燥直至達(dá)到恒重。獲得了53.7g(S)-N-(l-^J^2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺的鎂鹽六水合物Ao，Mg，按所用的纈沙坦游離酸計(jì)，其產(chǎn)率為95%。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10Kmiin-1的加熱速度，測得2.24mg依據(jù)上述方法制得的鹽的水合物Ao,Mg、即纈沙坦鎂鹽六水合物的熔點(diǎn)為Tfus=132°C，熔化焓為AfusH-64kJ'mo11。通過氦比重瓶測定的依據(jù)實(shí)施例SM2制得的纈沙坦鎂鹽六7jC合物晶體的密度為1.273g.cm-3。以1%的溶液在甲醇中測定的依據(jù)上述實(shí)施例制得的纈沙坦鎂鹽六水合物A0，Mg的比旋光為[a]2°D=-14。，以相同濃度在水中測定的比旋光為[a]20D=-38。。通過立體特異性HPLC法測定依據(jù)制備該原料的方法制得的纈沙坦鎂鹽六水合物Ao，Mg的對映體純度。立體特異性分離是通過手性柱(ChiralAGP)進(jìn)行的。測定的對映體純度為ee=99.6%。通過ATR-IR(衰減全反射-紅外光鐠)，使用得自Perkin-ElmerCorp"Beaconsfield，Bucks,England的裝置SpektrumBX進(jìn)4亍紅外光語測定。原料纈沙坦鎂鹽六氷合物A。，Mg具有用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的以下值列出的下列ATR-IR光譜的特征吸收譜帶3374;3272;2956;1619;1556;1465;1420;1394;1271;1175;1015;975;836;766;751;741;730。該纈沙坦鎂鹽六水合物的理論水分含量為19.1%。使用基于熱重量分析法-傅立葉轉(zhuǎn)化-紅外-光鐠的偶聯(lián)裝置(TG-FTIR，IFS28，thecompaniesNetzschGer3tebauGmbH，Selb，BayernandBrukerOptikGmbH,Karlsruhe),同時(shí)測定重量損失和使用紅外光鐠測定所釋放出的材料組分(釋放水)，測定的纈沙坦鎂鹽六水合物Ao,Mg在225C溫度平臺的重量損失最高達(dá)18.7%。由此計(jì)算的纈沙坦鎂鹽六水合物Ao,Mg的總分子式為(C24H27N503)2Mg2+5.9H20。在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄒ?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該六水合物的重量損失，即水分損失。纈沙坦鎂鹽六水合物A仏Mg的結(jié)果列在下表中溫度-胺的鈣鹽四水合物A,，ca將30.18mg(8)畫]\-(1^^國2-甲基畫丙-1-基)-]\-戊?；?]^-[2，畫(111-四唑畫5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基l-胺鈣鹽四水合物Ao，ca稱重到熱天平TGS-2(Perkin誦ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)中，在;線為50mlmiiT1的不含水的氮?dú)夥障掠?4X:部分脫水50小時(shí)。50小時(shí)后所觀測到的重量損失，即水分損失為7.9%。考慮到原料A。，ca的水分含量是12.9。/。，所以對于該纈沙坦鉤鹽，在終點(diǎn)時(shí)結(jié)合的7JC僅為5.0%。在具有60%相對濕度和23*€溫度的氣氛下進(jìn)行部分脫水的纈沙坦釣鹽的連續(xù)平衡。所獲得的平衡物質(zhì)是(S)-N-(l-絲-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-胺鈣鹽四水合物A1>Ca。在具有約22微升的小內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10KnniiT1的加熱速度和2.67mg的樣本重量，測得該纈沙坦鈣鹽四水合物A,，ca的熔點(diǎn)為Tfus=190。C。由上勤目同測定計(jì)算的A,，ca的熔化焓為A^H=79kJ.mor1。使用得自PerkinElmerCorp.,Beaconsileld,Bucks,England的ATR國IR裝置BX測定(S)-N-(l-:l^誦2誦甲基畫丙國l畫基)-N-戊?；鶉鳱-2，-(lH國四唑-5-基)-聯(lián)^4-基甲基-胺鉀鹽四水合物Ai，ca的紅外光譜。下面用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的值列出纈沙坦鈣鹽四水合物A,ca的ATR-IR光鐠的特征吸收i瞽帶3594;3307;2960;1621;1578;1459;1442;1417;1407;1364;1357;1319;1274;1211;1180;1137;1105;1099;1012;1003;758;738;698。纈沙坦鉤鹽四水合物的理論水分含量為13.2%。使用熱天平TGS-2，測得依據(jù)實(shí)施例1制備的物質(zhì)的水分含量為13.4%。在纈沙坦鈣鹽A,，ca中，有1.1%的1120是自由且未結(jié)合的7jC，因此結(jié)合水的總含量為12.3%。由此計(jì)算的A,，ca的總分子式為(0:241127]\503)2-€32+3.7H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.mhT1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該纈沙坦鈣鹽四7K合物的重量損失，即水分損失。纈沙坦鈣鹽四水合物Ai,ca的結(jié)果列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實(shí)施例2原位制備(S)-N-(l-絲-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺的鈣鹽四7JC合物A2，Ca將32.17mg(8)畫]\-(1-絲畫2畫甲基畫丙畫1畫基)-]^-戊?；?1^2，-(111隱四唑畫5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基-胺鈣鹽四水合物Ao,ca稱重到熱天平TGS-2(Perkin畫ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)中，在$絲為50mlmin"的不含水的氮?dú)夥障掠?0X:部分脫水21小時(shí)。直接見測到了重量損失，即水分損失，達(dá)到了9.9%。考慮到原料A。，ca的水分含量是12.9。/。，所以對于該纈沙坦鉀鹽，在終點(diǎn)時(shí)結(jié)合的水僅為3%，該值與纈沙坦鈣鹽一7jC合物相一致。在熱天平中，在具有29%相對空氣濕度和23X:溫度的空氣下，在46小時(shí)的時(shí)間內(nèi)直接觀測到了該纈沙坦鉤鹽一水合物的平衡，這是一種實(shí)際平衡狀態(tài)，攝取了6.0%1120。結(jié)合水的最終含量為9.0%，相當(dāng)于每摩爾纈沙坦鈣鹽有2.6摩爾水分子。將該物質(zhì)，即(0241127]\503)2-€32+.2.61120在具有90.5。/。相對濕度的干燥器中于23X:再用水平衡72小時(shí)。獲得了(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基卜胺鉤鹽四水合物A2,Ca。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10Knniii-1的加熱速度和1.56mg的樣本重量，通過DSCPyris1(差示掃描量熱計(jì))測得依據(jù)實(shí)施例2制得的該纈沙坦鈣鹽四水合物A2，Ca的熔點(diǎn)為Tfus=195°C，熔化焓為AfusH=89kJmol_1。纈沙坦鈣鹽四水合物的理論水分含量為13.2%。在不含水的氮?dú)夥障拢琷吏用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.Norwalk,CTUSA)進(jìn)行測定，在25-225"C的溫度間隔內(nèi)測定的依據(jù)實(shí)施例2制得的物質(zhì)的水分含量為12.6%。由該值計(jì)算的A2，Ca的總分子式為(<:2411271^503)2-€狂2+3.8H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該四7jC合物A2,ca的重量損失，即水分損失。結(jié)果列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>對于該批纈沙坦鈣鹽四水合物A2,Ca，對于特征線，從用Guinier照相機(jī)拍攝的X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距如下d[A16.16，9.90，9.40，8.05，7.72，7.04，6.49，6.35，5.82，4.94，4.73，4.13，3.93。實(shí)施例3原位制備(S)-N-(l-:l^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基l-胺釣鹽三水合物B!,ca將28.24mg(S)-N-(l-^J^2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑畫5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽四水合物Ao，ca放置在熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)的敞口盤中，在流速為50ml.min1的不含水的氮?dú)夥障掠?0X:部分脫水28小時(shí)。用熱天平直接觀測到了重量損失，即水分損失，選擇脫水的最后階段以達(dá)到10.0%的水分損失。對于該纈沙坦鉤鹽產(chǎn)物，在終點(diǎn)時(shí)結(jié)合的水是2.9%，該值相當(dāng)于一摩爾纈沙坦鉤鹽有0.8摩爾水。在22'C溫度和34%相對濕度的空氣下，該一水合物的平衡是自發(fā)的，并且松弛時(shí)間約為1小時(shí)。9小時(shí)后以9.7%的水分含量達(dá)到了最終的平衡。該脫水-水合過程提供了物質(zhì)(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?]\-[2，-(111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鉤鹽三水合物B!，ca。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10KnniiT1的加熱速度和3.98mg的樣本重量，測得依據(jù)實(shí)施例3制備的纈沙坦鈣鹽三水合物B，,ca的熔點(diǎn)為Tfus=176。C，熔化焓為AfusH-7kJ.mor1。該纈沙坦鈣鹽B，,ca的結(jié)晶度約為10%。在不含水的氮?dú)夥障?，?0K.miiT1的加熱速度^f吏用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp,Norwalk，CTUSA)測定水分含量。對于在225'C的平臺，所測定的依據(jù)實(shí)施例3制備的物質(zhì)Bi，ca的水分含量為9.7%。根據(jù)在225°。的重量損失和在25'C蒸發(fā)的水分的量計(jì)算的在Bi，ca中的結(jié)合水總量是9.2%。由該值計(jì)算的B,，ca的總分子式為(<:2411271^503)2-€32+2.7H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該三水合物B^:a的重量損失，即水分損失。測定結(jié)果列在下表中溫度pc]重量損失或水分損失，％<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>對于從用得自PhilipsAnalyticalX-ray，7602Amelo，NL的粉末衍射儀PW1710測定的X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距，用通過Guinier照相機(jī)(FR552，EnrafNonius,Delft，NL)測定的參考結(jié)果對其進(jìn)行校正。為的晶格間平面間距所做的校正為+0.55A(對于16A的d-值)至+0.02A(對于5.7A的d-值)。對于更低的d-值，無需做任何校正。依據(jù)實(shí)施例3制備的纈沙坦鉀鹽三水合物B,，ca的晶格間平面間距如下d[A16.1，11.5，10.0，9.42，9.12，8.10，7.78，7.03，6.48，6.08，5.76，5.12，4.91，4.72，4.48，4.31。實(shí)施例4原位制備(S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基卜胺釣鹽三水合物B2,Ca將33.84mg(S)陽N-(l國^J^2-曱基-丙-l-基)畫N國戊酰基陽N-[2，畫(lH-四唑畫5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基l-胺鈣鹽四水合物Ao，ca放置在熱天平TGS-2(Perkin陽ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)的敞口盤中，將四7JC合物A。,ca在流速為50ml'miiT1的不含水的氮?dú)夥障掠?1C部分脫水205分鐘.用熱天平直接觀測到了重量損失，即水分損失，選擇脫水的最后階段以達(dá)到6.4%的水分損失。對于該纈沙坦釣鹽，在終點(diǎn)時(shí)仍然結(jié)合的水是6.5%，該值相當(dāng)于一摩爾纈沙坦鉀鹽有1.9摩爾水。其中松弛時(shí)間約為30分鐘的在23'C和22%相對濕度空氣下的平衡使得生成了三7jC合物。該脫水-水合過程提供了物質(zhì)(S)-N-(l-^^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鈣鹽三水合物B2，Ca。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10K.miiT1的加熱速度和2.49mg的樣本重量，測得依據(jù)實(shí)施例4制備的纈沙坦鉤鹽三水合物B2，Ca的熔點(diǎn)為Tfus=198°C，第二個(gè)組分的熔點(diǎn)是Tfus=204°C。對于出現(xiàn)兩個(gè)熔點(diǎn)，這很容易解釋，也就是說，所制備的產(chǎn)物是三7jC合物B2,ca與四水合物Ao，Ca的混合物。兩個(gè)熔化峰的熔化焓表明，三7jC合物B2，Ca的熔化焓為AfusH=53kJ.mor1，四水合物A。,Ca的熔化焓為AfusH=4kj'mol"。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10KnniiT1的加熱速度測定的2.49mg(S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑畫5國基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽三水合物B2，ca樣本的DSC(差示掃描量熱計(jì))曲線表明，除了在198和204。C的熔化峰以外，還具有玻璃轉(zhuǎn)化這一與非晶形物質(zhì)有關(guān)的固態(tài)現(xiàn)象。所測定的玻璃轉(zhuǎn)化溫度是Tg-66。C，并且該溫度的比熱變化為Acp=0.10J.(g.K)"。所觀測到的玻璃轉(zhuǎn)化溫度是在依據(jù)實(shí)施例4制備的產(chǎn)物中存在非晶形物質(zhì)的絕對證據(jù)，并且有關(guān)比熱變化的值是定量確定非晶度的M。估計(jì)有18%是非晶形物質(zhì)，根據(jù)53kJ.mo1—1的熔化焓估計(jì)三7]C合物B2,Ca約占78%,作為原料的純形式的四水合物A。，Ca的熔化焓為AfusH-92kJ'mor1，其在產(chǎn)物中的熔化焓為4kJ-mol",因此估計(jì)其約占4%。在不含水的氮?dú)夥障拢?0K.miiT1的加熱速度4吏用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)測定7JC分含量。對于在225°C的平臺，所測定的依據(jù)實(shí)施例4制備的物質(zhì)B2，ca的水分含量為9.7%。由該值計(jì)算的B2，Ca的總分子式為(<:241127&03)2-€32+.2.8H20。在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄒ?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的該三水合物B2，ca的重量損失，即水分損失。測定結(jié)果列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>\對于B2，Ca,獲得從X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距，其中X-射線粉末圖案的測定是用Guinier照相機(jī)FR552(EnrafNonius，Delft，NL)在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Ka,照射進(jìn)行的。下面給出依據(jù)實(shí)施例4制備的纈沙坦鉀鹽三水合物B2，Ca的晶格間平面間距dA16.2，11.47，9.94，9.44，9.01，8.13，7.80，7.05，6.50，6.09，5.79，4.95，4.16,4.74。通過立體特異性HPLC法測定依據(jù)實(shí)施例4制得的鹽的水合物的對映體純度。立體特異性分離是通過手性柱(ChiralAGP)進(jìn)行的，測定的纈沙坦鈣鹽三水合物B2,Ca的對映體純度為ee=99.65。實(shí)施例5原位制備(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基l-胺釣鹽三水合物B3,Ca將32.15mg(S)曙N陽(l-J^-2誦甲基畫丙陽l-基)-N-戊?；颪-[2，-(lH陽四唑國5隱基)-聯(lián)苯-4-基甲基l-胺鈣鹽四水合物Ao,ca放置在熱天平TGS-2(Perkin國ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)的敞口盤中，將四水合物A。，ca在流速為50ml'mhT1的不含水的氮?dú)夥障掠?0t!部分脫水255分鐘。用熱天平直接觀測到了重量損失，即水分損失，選擇脫水的最后階段以達(dá)到7.0%的水分損失。對于該纈沙坦鈣鹽，在終點(diǎn)時(shí)仍然結(jié)合的水是5.9。/。，該值相當(dāng)于一摩爾纈沙坦鈣鹽有1.4摩爾水。在23。C和30。/。相對濕度空氣下觀測到了再水合，該過程的松弛時(shí)間為30分鐘。該脫水-水合過程提供了物質(zhì)(S)-N-(l教基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽三7jC合物B3，Ca。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10Kunin"的加熱速度和2.85mg的樣本重量，測得依據(jù)實(shí)施例5制備的纈沙坦鈣鹽三水合物B3，Ca的熔點(diǎn)為Tfus=191°C。對于依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物，觀察到了另外的熔化峰，即196、205和213。C。使用不同熔化峰的熔化焓來大體定量分析依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物，即87%的產(chǎn)物是熔點(diǎn)為191。C的B3，Ca，10%的產(chǎn)物是熔點(diǎn)為196°C的B2,Ca，0.5%的產(chǎn)物是熔點(diǎn)為205。C的Ao,Ca,3%的產(chǎn)物是熔點(diǎn)為213。C的Di，ca。結(jié)果清楚地表明，依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物的主要組分是B3,ca。在不含水的氮?dú)夥障?，?0K.miiT1的加熱速度使用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.Norwalk,CTUSA)測定水分含量。對于在225。C的平臺，所測定的含有B3，ca作為主要組分的該產(chǎn)物的水分含量為10.1%。由9.8%的結(jié)合水含量計(jì)算的B3，Ca的總分子式為(<:241127&03)2-Ca2+.2.9H20。在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄒ?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的含有B3，ca作為主要組分的依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物的重量損失，即水分損失。測定結(jié)果列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>對于含有主要組分B3，Ca的依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物，獲得從X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距，其中X-射線粉末圖案的測定是用Guinier照相機(jī)FR552(EnrafNonius,Delft，NL)在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Kai照射進(jìn)行的。下面給出依據(jù)實(shí)施例5制備的含有(8)-]\-(1~^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基-胺鉀鹽三水合物B3，ca作為主要組分的產(chǎn)物的晶格間平面間距dA〗16.11，11.44，9.90，9,40，9.01，8.04，7.73，7.03，6.47，6.33，6.09，5.80，5.17，4.95，4.73，4.48，4.33，4.15，4.11，3.94，3.61。4吏用得自PerkinElmerCorp.,Beaconsf!eld，Bucks,England的ATR-IR裝置BX測定作為依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物的主要組分的(S)-N-(l-絲-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽三7JC合物B3，Ca的紅外光譜。下面用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的值列出含有主要物質(zhì)，即(S)-N-(1-M-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺4丐鹽三水合物B3,Ca的依據(jù)實(shí)施例5制備的產(chǎn)物的ATR-IR光語的特征吸收谞帶3594;3309;2959;2930;2870;1621;1577;1505;1458;1416;1405;1354;1273;1210;1179;1138;1104;1099;1012;1003;974;941;906;856;841;737;667。實(shí)施例6原位制備(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺4丐鹽一水合物C,，ca將65.5mg(S)-N-(l-^^國2國甲基-丙國l誦基)醫(yī)N-戊?；?N-2，-(lH國四唑-5畫基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鈣鹽四水合物A0，Ca壓縮到一個(gè)裝置的敞口坩堝內(nèi)，其中這種裝置使得能夠設(shè)定隨時(shí)間改變的溫度和濕度程序，并且在所選的時(shí)間間隔內(nèi)記錄X-射線衍射圖案(粉末衍射室X，Pert，PhilipsAnalyticalX陽ray，7602Almelo，NL)。等溫溫度是40。C，并且將不含水的氮?dú)夥盏牧魉僭O(shè)定為100ml.miiT、在平行進(jìn)行的制備步驟中，將4.66mg(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺4丐鹽四水合物A。,ca放置到熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.,Norwalk，CTUSA)的敞口坩堝內(nèi)，并且給四水合物Ao,ca施加以下條件等溫溫度40。C，和流速為50mHnin"的不含水的氮?dú)夥铡?6小時(shí)后，在這兩個(gè)裝置中獲得的產(chǎn)物都是(S)-N-(l-:^S-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)畫聯(lián)苯-4-基甲基l-胺鉤鹽一水合物d，ca。使用熱天平TGS-2測定水分含量。在不含水的氣氛下66小時(shí)后，重量損失，即7JC分損失為9.8。/。，產(chǎn)物d，ca中的水分含量為3.1%。由該值計(jì)算的依據(jù)實(shí)施例6制備的C!，ca的總分子式為(<:241127]^03)2-Ca2+0.9H20。從X-射線粉末圖案計(jì)算出纈沙坦鈣鹽一水合物d，ca的晶格間平面間距，其中X隱射線粉末圖案是用得自PhilipsAnalyticalX畫ray，7602Almelo，NL的粉末衍射室X，Pert測定的。產(chǎn)物d，ca的特征線如下d[A15.96，15.04，11.56，9.85，9.40，8.02，7.53，6.11，4.49。58實(shí)施例7原位制備二-((S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5國基)_聯(lián)笨_4-基甲基-胺的鈣鹽}五水合物A，ca將30.65mg(S)畫N國(l-^J^畫2畫曱基-丙國l-基)-N-戊酰基畫N畫[2，-(lH-四唑-5曙基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鉤鹽四水合物A。，ca放置在熱天平TGS-2(Perkin國ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)的敞口盤中，將四水合物A0,Ca于90r下暴露于流速為50ml'miiT1的不含水的氣氛中55分鐘。在所選的最后階段，該四水合物脫水達(dá)到9.7。/。的重量損失，即水分損失。對于該纈沙坦鉤鹽產(chǎn)物，在終點(diǎn)時(shí)結(jié)合的水是3.2%，該值相當(dāng)于一摩爾纈沙坦鈣鹽有0.9摩爾水。在23。C和28。/。相對濕度空氣下進(jìn)行7jC合。4小時(shí)后達(dá)到了實(shí)際的最終平衡。該方法提供了產(chǎn)物二-KS)-N-(l-g-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[r-(lH-四唑-S-基)-聯(lián)苯4-基甲基卜胺的鉀鹽〉五水合物D,，ca。在具有小的內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10K.miiT1的加熱速度和1.41mg的樣本重量，測得依據(jù)實(shí)施例7制備的二-{(8)-^(1^^-2-甲基-丙畫l畫基)-N畫戊?；?N-[2，-(lH畫四唑-5畫基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺的鉀鹽)五水合物D,，ca的熔點(diǎn)為Tfus=212°C,熔化焓為AfusH=15kJ'Mol"。在不含水的氮?dú)夥障?，?0K.miif1的加熱速度使用熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.Nonvalk，CTUSA)測定水分含量。對于在225'C的平臺，所測定的依據(jù)實(shí)施例7制備的產(chǎn)物Di,ca的水分含量為8.1%。由8.0%的結(jié)合水含量計(jì)算的Di,ca的總分子式為[(C24H27N503)2Ca2+24.6H20。在不含水的氮?dú)夥障拢褂脽嶂亓糠治龇ㄒ?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的依據(jù)實(shí)施例7制備的二-{(8)-]\-(1-絲-2-甲基-丙-1-基)-1^戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺的鈣鹽〉五水合物D,，ca的重量損失，即水分損失。測定結(jié)果列在下表中溫度-胺的鈣鹽〉五7jC合物的紅外光i普。下面用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的值列出二-((S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺的鉤鹽)五7jC合物D!，ca的ATR-IR光鐠的特征吸收鐠帶3329;2959;2930;2870;1578;1506;1459;1405;1354;1302;1260;1208;1176;1143;1104;1012;1004;973;941;860;839;821;757;737;667。獲得從X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距，其中X-射線粉末圖案的測定是用Guinier照相機(jī)FR552(EnrafNonius，Delft，NL)在透射幾何形狀的X-射線膠片上用Cu-Kan照射進(jìn)行的。下面給出依據(jù)實(shí)施例7制備的二-{(8)畫1\畫(1國羧基-2-甲基畫丙-1-基)陽^戊酰基畫]\國[2，-(111畫四唑畫5誦基)畫聯(lián)苯-4-基甲基1-胺的鈣鹽}五水合物的特征晶格間平面間距d人]:15.46，11.45，9.36，9.04，7.75,6.46，6.09，5.82，5.66，5.16，4.76，4.48，3.83，3.60。60實(shí)施例8原位制備作為非晶形物質(zhì)的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N畫2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鉀鹽E,，ca將3.53mg(S)陽N-(l誦^J^2曙曱基-丙-l-基)國N畫戊?；鶉鳱隱[2，畫(lH國四唑誦5誦基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鉀鹽四水合物Ao，"放置在內(nèi)部體積約為22微升的由金制成的密封的樣本容器內(nèi)。冷卻至-50°C以后，將原料Ao，Ca在DSCPyris1中加熱至216。C，由此該原料轉(zhuǎn)化成熔化相。將該容器冷卻至室溫后，把物質(zhì)從金容器中取出來。獲得了非晶形式的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基l-胺釣鹽E!，ca。依據(jù)實(shí)施例8制備的物質(zhì)Ei，ca含有12.9%的7]<。在具有小的內(nèi)部體積的密封金制樣本容器中，以10K.miiT1的加熱速度，使用DSCPyris1(Perkin-Elmer，Norwalk，CTUSA)測定非晶形式的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基-胺4丐鹽E,，ca的熱特征，結(jié)果表現(xiàn)出玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg-101。C，在該熔點(diǎn)的溫度區(qū)域的比熱容改變AAcp=0.64J'(g'K)"。在與用于測定玻璃轉(zhuǎn)化溫度的相同條件下，使用DSCPyris1進(jìn)行測定，在最高達(dá)216。C的溫度下也沒有觀測到任何熔點(diǎn)和熔化焓。4吏用得自PerkinElmerCorp.,Beaconsfield,Bucks,England的ATR-IR裝置BX測定非晶形式的(S)-N-(l-絲-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四喳-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基l-胺鉀鹽E，,ca的紅外光譜。下面用以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的值列出依據(jù)實(shí)施例8制備的非晶形物質(zhì)E,，ca的ATR-IR光鐠的特征吸收i普帶3587;3307;3182;3053;2961;2870;2358;1621;1578;1506;1459;1441;1417;1364;1319;1301;1274;1211;1180;1137;1105;1099;1013;1003;974;941;864;856;844;823;758;738;666。實(shí)施例9原位制備作為非晶形物質(zhì)的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；朜-2，隱(lH-四唑-5-基)誦聯(lián)苯-4-基甲基畫胺鉀鹽Fi，ca將4.14mg(S)陽N畫(l國絲-2-甲基畫丙-l畫基)-N-戊?；?N國2，畫(lH-四哇-5畫基)-聯(lián)苯-4-基曱基l-胺鈣鹽三水合物B3，ca放置在熱天平TGS-2(Perkin-Elmer,Norwalk，CTUSA)的敞口坩堝內(nèi)，并以10K'miiT1的加熱速度從室溫加熱至225°C。將物質(zhì)B3，Ca在熱天平中暴露于不含水的氣氛下。將所獲得的在225'C損失了9.4%重量，即損失了9.4%水分的物質(zhì)連續(xù)暴露于31%相對濕度和23匸的空氣中，并再水合18小時(shí)，生成了產(chǎn)物，即非晶形的(S)-N-(l-g-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基l-胺鉤鹽F,，ca。在具有小的內(nèi)部體積的密封金制樣本容器中，以10K.min"的加熱速度，使用DSCPyris1(Perkin-Elmer，Norwalk，CTUSA)測定依據(jù)實(shí)施例9制備的物質(zhì)F,，ca的特征。作為非晶形物質(zhì)的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基卜胺鈣鹽F,，ca解釋了用DSC(差示掃描量熱計(jì))所觀測到的玻璃轉(zhuǎn)化。玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg=139。C，在該玻璃轉(zhuǎn)化的溫度區(qū)域的比熱容改變是Acp=0.42J*(g*K)"。當(dāng)把物質(zhì)Fi，ca冷卻至-50。C，然后以10K'min"的加熱速度加熱至220。C時(shí)，在DSC中沒有觀察到任何熔點(diǎn)和任何熔化焓。因此，物質(zhì)F,，ca具有用所采用的方法不能檢測到的結(jié)晶度，并且根據(jù)DSCPyrisl的靈敏度估計(jì)，結(jié)晶度在1%以下。存在的合并的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，即熔點(diǎn)和熔化焓是結(jié)晶材料或結(jié)晶物質(zhì)的絕對先決M。在不含水的氣氛下，使用熱重量分析法測定非晶形式的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-胺鉤鹽Fj,ca的水分含量。以10K'min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的物質(zhì)F,，ca的重量損失，即水分損失，結(jié)果列在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>所計(jì)算的F,，ca的總分子式為含有8.8。/。水的(C24H27Ns03)2-Ca2+。實(shí)施例10原位制備(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽六7jC合物Ai，Mg將28.81mg(8)國]\國(1-^^-2-甲基畫丙畫1國基)-^戊酰基畫]\-[2，-(111-四哇-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽六水合物Ao,Mg放置在熱天平TGS-2(Perkin誦Elmer，Norwalk，CTUSA)的敞口坩堝內(nèi)，在流速為50ml'miiT1的不含水的氮?dú)夥障掠?0。C處理200分鐘。在終點(diǎn)時(shí)的重量損失，即水分損失為9.4%。考慮到原料Ao，Mg的水分含量是18.7y。，對于該纈沙坦鎂鹽，在終點(diǎn)時(shí)仍然結(jié)合的水相當(dāng)于1摩爾纈沙坦鎂鹽分子有2.6摩爾水。該脫水步驟之后獲得的物質(zhì)差不多是三水合物，將其在連續(xù)步驟中暴露于31%相對濕度和M'C的空氣下。水分?jǐn)z取表現(xiàn)出約70分鐘的松弛時(shí)間。在達(dá)到平衡條件后所獲得的物質(zhì)是問-^(1-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽六水合物多晶形式A1Mg。在具有約22微升的小內(nèi)部體積的封閉樣本容器中，以10Knnin"的加熱速度和1.92mg的樣本重量，測得依據(jù)實(shí)施例10制得的(8)-1\-(1-^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽六水合物A,，Mg的熔點(diǎn)為Tfus=134°C。還使用DSCPyris1測定了依據(jù)實(shí)施例10制備的Ai，Mg的熔化焓，AfusH=46kJ'Mol"。該纈沙坦鎂鹽六水合物的理論水分含量為19.1%。在225X:溫度平臺作為重量損失測定的該翔沙坦鎂鹽六水合物多晶形式A1)Mg的水分含量為17.4%,由此計(jì)算的該六水合物多晶形式AliMg的總分子式為(<:241127]\503)2-Mg2+5.5H20。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱重量分析法?0K.min—1的加熱速度測定與溫度有關(guān)的依據(jù)實(shí)施例10制備的(S)-N-(l-g-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四哇-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽六水合物多晶形式A，,Mg的重量損失，即水分損失，測定結(jié)果列在下表中溫度[GC]重量損失或水^^損失，％250500.9756.810014.312515.715016.517517.020017.222517.425017.827518.364(8)-]\陽(1-羧基畫2國曱基畫丙畫1畫基)畫]\國戊酰基畫]\畫2,畫(111畫四唑隱5-基)畫聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽六水合物多晶形式A!，Mg的固態(tài)特征是通過X-射線粉末圖案，用晶格間平面間距評價(jià)反射來表述的。測定是用Guinier照相機(jī)進(jìn)行的，并且A!，Mg，即(8)-1^-(1-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-2，-(lH-四唑隱5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽六水合物多晶形式的以晶格間平面間距表示的計(jì)算的線如下dA19.58，16.63，10.30，9.83，7.40,6.83，6.01，5.93，5.52，5.34，5.20，5.11，5.02，4.87，4.51，4.13,4.06,3,95,3.73，3.63，3.42。通過立體特異性HPLC法測定依據(jù)實(shí)施例10制備的鹽的水合物，即Aj，Mg的對映體純度。所測定的對映體純度為ee=99.63%。實(shí)施例11制備作為(S)-N-(l-羧基-2-曱基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)誦聯(lián)苯-4-基曱基]-,鹽四水合物B,，Mg與非晶形物質(zhì)(S)-N-(l-g-2-甲基-丙-1-基)-1\-戊酰基-]^[2，-(111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基卜胺鎂鹽E，,Mg的混合物的物質(zhì)以及作為(S)-N-(l-氛基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽一水合物D,，Mg的結(jié)晶物質(zhì)將71.4mg(8)誦]\國(1-;^-2醫(yī)甲基國丙國1-基)-]\-戊?；媈[2，畫(111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽六7jC合物Ao，Mg放置在一個(gè)裝置的敞口坩堝內(nèi)，其中這種裝置使得能夠設(shè)定隨時(shí)間改變的溫度和濕度程序，并且在所選的時(shí)間間隔內(nèi)記錄X-射線衍射圖案(粉末衍射室X，Pert，PhilipsAnalyticalX-ray，7602Almelo，NL)。等溫溫度設(shè)定為35。C，并且不含水的氮?dú)夥盏牧魉僭O(shè)定為lOOml'mhT1.在平行進(jìn)行的制備步驟中，將5.36mg纈沙坦鎂鹽六水合物A。，Mg填充到熱天平TGS-2(Perkin-ElmerCorp.，Norwalk，CTUSA)的敞口坩堝內(nèi)，并且將原料暴露于與X-射線裝置中的原料基本上相同的M下，即35。C的等溫溫度和流速為50mlmiiT的不含水的氣氛。在熱天平中保持42小時(shí)后獲得的物質(zhì)是(S)-N-(l-^J^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)^"4-基甲基]-胺鎂鹽一7JC合物Di,Mg。通過晶格間平面間距表明，在粉末衍射室X，Pert中獲得的物質(zhì)是(8)-1\-(1-^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基卜胺鎂鹽一水合物D,，Mg。用熱天平TGS-2測定依據(jù)實(shí)施例11制備的(S)-N-(l^J^-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四峻-5-基)-聯(lián)苯-4-基曱基-胺鎂鹽一水合物D,，Mg的結(jié)合水含量，結(jié)果是2.8%。由此計(jì)算的D,，Mg的總分子式為(C24H27Ns03)2—Mg2+0.74H20。對于纈沙坦鎂鹽一7jC合物Di，Mg的最重要的線，從用Guinier照相機(jī)拍攝的X-射線粉末圖案計(jì)算的晶格間平面間距如下d[A15.10，10.87，10.27，7.66，7.21，5.12，4.75。將該物質(zhì)，即一水合物Di，Mg在熱天平以及粉末衍射室X，Pert中于不含水的氣氛下在35。C再保持35小時(shí)。在這兩個(gè)不同裝置中，從開始處理70小時(shí)后，根據(jù)熱天平和X-射線衍射圖案的結(jié)果，所獲得的物質(zhì)都表現(xiàn)出存在纈沙坦鎂鹽一7jC合物D1>Mg。70小時(shí)后，將這兩種物質(zhì)都暴露于較高的相對濕度下。在X-射線裝置X，Pert中，條件是26。C和45%的相對濕度。在熱天平中，條件是23'C和30。/。的相對濕度，在空氣中。這樣根據(jù)實(shí)施例11所獲得的物質(zhì)都是(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽四水合物B,，Mg與非晶形(S)-N-(l-氣基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基l-胺鎂鹽Ei，Mg的混合物。使用得自Perkin-ElmerCorp.，Norwalk，CTUSA的DSCPyris1確定依據(jù)實(shí)施例11在平衡后最后制備的產(chǎn)物的固態(tài)特征。在具有約22微升的小內(nèi)部體積的密封金容器中，以10K.miiT1的加熱速度測定2.57mg樣本的玻璃轉(zhuǎn)化。作為依據(jù)實(shí)施例11制備的產(chǎn)物的一部分的非晶形纈沙坦鎂鹽E，，Mg的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為Tg=100°C，比熱變化為Acp=0.3J'(g.K)"。對于(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)曙聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽，依據(jù)實(shí)施例11在粉末衍射室X，Pert中制備的產(chǎn)物的水分含量為13.0%,這是用熱天平TGS-2測定的。由該水分含量大體計(jì)算的依據(jù)實(shí)施例11制備的產(chǎn)物的結(jié)晶部分B1>Mg的總分子式為(C24H27N503)2Mg2+.3.8H20。4吏用熱天平TGS國2(Perkin-ElmerCorp.Norwalk，CTUSA)進(jìn)行測定，依據(jù)實(shí)施例11在粉末衍射室X，Pert中制備的，具有主要組分E!,Mg和次要組分B，，Mg的產(chǎn)物表現(xiàn)出與溫度有關(guān)的下列水分損失。重量損失列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>通過從x-射線測定結(jié)果計(jì)算的晶格間平面間距來表述作為纈沙坦鎂鹽四水合物的結(jié)晶部分B,，Mg的特征，其中X-射線測定是用溫度-濕度粉末衍射室進(jìn)行的。該產(chǎn)物的結(jié)晶部分的特征線如下d[A15.82，11.02，8.03。使用裝置BX通過ATR-IR(衰減全反射-紅外光譜)進(jìn)行紅外光鐠測定。依據(jù)實(shí)施例11在Perkin-ElmerCorp.的熱天平TGS-2中制備的產(chǎn)物，即作為主要組分的非晶形式E,，Mg和(S)-N-(l-g-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)^4-基甲基-胺鎂鹽結(jié)晶形式Bi,Mg的以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列特征吸收傳帶3182;2960;2870;1596;1508;1460;l楊；1359;1302;1264;1206;1174;1104;1013;1005;975;941;845;819;785;738;666。實(shí)施例12制備(S)-N-(l-^J^2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽三水合物d,Mg將76.3mg(S)國N-(l-:^-2畫曱基國丙-l-基)-N-戊?；bN國2，-(lH-四唑-5畫基)_聯(lián)苯_4_基甲基_胺鎂鹽六水合物Ao，Mg壓縮到一個(gè)裝置的敞口坩堝內(nèi)，其中這種裝置4吏得能夠i殳定隨時(shí)間改變的溫度和濕度程序，并且在所選的時(shí)間間隔內(nèi)記錄X-射線衍射圖案(粉末衍射室X，Pert)。等溫溫度為28。C，并且設(shè)定不含水的氮?dú)夥盏牧魉贋?00ml'miiT1。在平行進(jìn)行的制備步驟中，將4.75mg纈沙坦鎂鹽六水合物A。,Mg放置到熱天平TGS-2的敞口坩堝內(nèi)。熱天平中的氣氛是不含水的，并且用50mHnin"的氮?dú)饬鞔祾哐b置。13小時(shí)后獲得的物質(zhì)是(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽三水合物d,Mg.使用熱天平TGS-2測定物質(zhì)d，Mg的水分含量。在不含水的氣氛下于28'C保持13小時(shí)后，重量損失，即水分損失是8.5%,從而產(chǎn)物d,Mg中的結(jié)合水含量是10，0%。由該值計(jì)算的C,，Mg的總分子式為(C24H27Ns03廣Mg2+2.8H20。從用粉末衍射室X，Pert測定的X-射線粉末圖案計(jì)算出晶格間平面間距。纈沙坦鎂鹽三水合物d,Mg的特征線如下d[A]:17.94，10.23，8.96，7.18，6.97，6.81，6.24，5.93，5.84，5.72，5.59，5.42，5.25，5.11，5.01，4.82，4.67，4.57，4.49，4.30，4.19，4.13，4.02，3.88。實(shí)施例13制備非晶形式的(8)-]\-(1-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?^[2，-(111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽E，,Mg68將4.02mg(S)-N國(l-l^-2-曱基-丙國l畫基)畫N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5國基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽六7jC合物Ao，Mg填充到DSCPyris1的樣本盤內(nèi)，將該物質(zhì)冷卻至-50。C，然后加熱至145。C。冷卻速度是IOOK'miiT1，加熱速度是10K.miiT1。將熔化物冷卻至室溫后，獲得了作為非晶形式的(S)-N-(l-氛基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊酰基-N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽的物質(zhì)E,，Mg。用DSCPyris1進(jìn)行依據(jù)實(shí)施例13制備的物質(zhì)E,，Mg的特征確定。在具有小的內(nèi)部體積的密封金容器中，將所獲得的物質(zhì)E,，Mg冷卻至-50。C，然后在DSCPyris1中以10K.min"的加熱速度加熱至145°C，結(jié)果表現(xiàn)出玻璃轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。所測定的非晶形式的(S)-N-(l-g-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基-胺鎂鹽E!，Mg的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為Tg=730C，比熱容變化為Acp=0.53J'(g'K)"。在不含水的氮?dú)夥障?，使用熱天平TGS-2以10K.miiT1的加熱速度測定水分含量。樣本重量是2.5mg，在225X:溫度平臺作為重量損失測定的依據(jù)實(shí)施例13制備的非晶形式的(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N國[2，-(lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-胺鎂鹽E,，Mg的水分含量為15.5%。由此計(jì)算的E，,Mg的總分子式為含有15.50/^J<^(C24H27N503)2-Mg2+。使用裝置BX通過ATR-IR(衰減全反射-紅外光鐠)進(jìn)行紅外光i普測定。以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列最重要的吸收語帶表述了依據(jù)實(shí)施例13制備的非晶形式的(8)-^(1-羧基-2-甲基-丙-l-基)-N-戊?；?N-2，-(lH-四唑-5-基)_聯(lián)笨_4_基甲基]_胺鎮(zhèn)鹽E,，Mg的特征3189;2959;2871;2356;1589;1507;1459;1405;1358;1299;1263;1206;1174;1104;1013;1005;974;942;841;736;668。69制劑實(shí)施例l:直接壓縮的片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>將組分1經(jīng)由0.51111篩網(wǎng)過篩，然后將組分l-6在1111^1113中混合15分鐘。使用具有直徑為8mm的沖頭的單沖壓片機(jī)將其壓制成片。制劑實(shí)施例2:通過輥壓制得的片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>將組分1-5混合50分鐘，并在Freund錕壓機(jī)上壓縮。將所得帶狀物磨碎，與組分6混合后，用具有直徑8mm沖頭的單沖壓片機(jī)將其壓制成片。權(quán)利要求1.選自下列的纈沙坦鹽(i)多晶形式的纈沙坦鈣鹽三水合物，(ii)纈沙坦鈣鹽一水合物，和(iii)二-(纈沙坦的鈣鹽)五水合物，及其脫水物；和(i)多晶形式的纈沙坦鎂鹽六水合物，(ii)纈沙坦鎂鹽三水合物，(iii)纈沙坦鎂鹽一水合物，和(iv)纈沙坦鎂鹽四水合物；及其脫水物。2.權(quán)利要求l的鹽，其中所述的鹽呈結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形式.3.權(quán)利要求1的纈沙坦鈣鹽三水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A〗16.0±0.3，11.4±0.2，10.0±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.75±0.1，7.03±0.1，6.48±0.05,6.10±0.05，5.16±0.05，4.75±0.05。4.權(quán)利要求1的纈沙坦鈣鹽三水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A]:16.2±0.3，11.5±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，7.04±0.1，6.50±0.1，5.79±0.05，4.74±0.05，4.16±0.05，3.96±0.05。5.權(quán)利要求1的纈沙坦鉤鹽三水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案(i)d[A16.1±03，11.4±0.2,9.9±0.2，9.4±0.2，9.0±0,1，7.03±0.1，6.47±0.05，5.79±0.05,4.15±0.05，3.94士0.05;或(ii)具有以倒數(shù)波數(shù)(cm")表示的下列吸收譜帶的ATR-IR光譜1621(st);1577(m);1458(m);1405(m);1354(w);1273(w);1012(w);756(m);737(m);667(m)。6.權(quán)利要求1的纈沙坦鈣鹽一7JC合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案dA16.0±0.3,15.0±0.3,11.6±0.2,9.4±0.2，7.53±0.1，6.11±0.05。7.權(quán)利要求1的二-(纈沙坦的鈣鹽)五水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A15.5±0.3，11.5±0.2，9.4±0.2，9.04±0.1，6.46士0.05，6.09±0.05,5.82±0.05,5.16±0.05,4.48±0.05，3.60±0.05。8.權(quán)利要求l的非晶形式的纈沙坦鈣鹽，其特征在于，當(dāng)在敞口或封閉的樣本盤中從遠(yuǎn)低于0'C的溫度加熱至220'C或更高的溫度時(shí)，所述鉀鹽表現(xiàn)出具有比熱容變化的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，并且沒有表現(xiàn)出熔點(diǎn)和熔化焓。9.權(quán)利要求l的非晶形式的纈沙坦鉀鹽，其特征在于，(i)ll士2。/o的水分含量(ii)94±20。C的玻璃轉(zhuǎn)4匕溫度(iii)沒有熔點(diǎn)(iv)沒有熔化焓。10.權(quán)利要求l的非晶形式的翔沙坦鉤鹽，其特征在于，(i)9士2o/。的水分含量(ii)143±20oC的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(iii)沒有熔點(diǎn)(iv)沒有熔化焓。11.權(quán)利要求l的纈沙坦鎂鹽六水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A19.6±0.3，16.6±0.3，10.3±0.2,9.8±0.2,7.3±0.1，6.01±0.05，5.92±0.05，5.55±0.05，5.38±0.05，4，90±0.05，4.13±0.05，4.07±0.05，3.43±0.05。12.權(quán)利要求1的纈沙坦鎂鹽四7K合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案dAl:15.8±0.3，11.0±0.2，8.0±0.2。13.權(quán)利要求1的纈沙坦鎂鹽三水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A17.9±0.3，10.2±0.2，8.96±0.2，7.18±0.1，5.93±0.05，5.84±0.05,5.42±0.05，5.11±0.05,5.01±0.05，4,82±0.05，4.67±0.05，4.30±0.05，4.19±0.05，4.13±0.05，4.02±0.05。14.權(quán)利要求l的翔沙坦鎂鹽一水合物，其特征在于用Guinier照相機(jī)拍攝的包含下列晶格間平面間距的X-射線粉末圖案d[A15.1±0.2，10.9±0.2，10.3±0.2，7.66±0.1,5.12±0.05。15.權(quán)利要求l的非晶形式的纈沙坦鎂鹽，其特征在于，當(dāng)在敞口或封閉的樣本盤中從遠(yuǎn)低于0'C的溫度加熱至220。C或更高的溫度時(shí)，所述鎂鹽表現(xiàn)出具有比熱容變化的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，并且沒有表現(xiàn)出熔點(diǎn)和熔化焓。16.權(quán)利要求l的非晶形式的纈沙坦鎂鹽，其特征在于，(i)16士3。/。的水分含量(ii)78±20。C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(iii)沒有熔點(diǎn)(iv)沒有熔化焓。17.權(quán)利要求l的鹽，其中所述鹽呈選自下列的形式(i)結(jié)晶形式；(ii)部分結(jié)晶形式；(iii)非晶形式；和(iv)多晶形式。18.溶劑化物形式的權(quán)利要求1的鹽。19.水合物形式的權(quán)利要求l的鹽。20.脫水物形式的權(quán)利要求l的鹽。21.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的鹽和可藥用賦形劑或添加劑，22.權(quán)利要求21的藥物制劑，其中還含有至少一種選自下列的化合物(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(m)鉤通道阻斷劑或其可藥用鹽，(iv)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vi)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(vii)內(nèi)皮肽拮抗劑或其可藥用鹽，(viii)腎素抑制劑或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及新形式的纈沙坦鹽或結(jié)晶、部分結(jié)晶和非晶形式的纈沙坦鹽，它們各自的制備以及應(yīng)用，和包含所述鹽的藥物制劑。文檔編號A61P9/12GK101633646SQ20091016707公開日2010年1月27日申請日期2003年2月3日優(yōu)先權(quán)日2002年2月4日發(fā)明者E·馬蒂申請人:諾瓦提斯公司