專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體及其制法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：五水頭孢唑啉鈉，其化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7R)-3-[[(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(111-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽五水化合物，分子式為C14H14N8Na04Sy5H20，分子量567.56，結(jié)構(gòu)式為C^ONa5H20五水頭孢唑啉鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣，其抗菌作用機(jī)制是與細(xì)菌細(xì)胞膜內(nèi)膜上的靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合(主要作用于PBP1、PBP3)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對(duì)其他革蘭陽(yáng)性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對(duì)本品高度敏感。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥及軟組織及耳部感染等，也可作為外科手術(shù)前的預(yù)防用藥。目前上市的五水頭孢唑啉鈉為無(wú)菌粉針劑，穩(wěn)定性差，對(duì)溫度和光的不穩(wěn)定，復(fù)溶后出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，而且需陰涼處保存。中國(guó)專(zhuān)利CN1424039A公開(kāi)了一種含有頭孢唑啉和/3-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法，所述組合物含有20:1-1:5重量比的頭孢唑啉或其藥用鹽與0-內(nèi)酰胺酶抑制劑(他唑巴坦、克拉維酸)。該組合物顯示了協(xié)調(diào)增效作用，比頭孢唑啉或其藥用鹽或者是他唑巴坦或其藥用鹽單獨(dú)使用時(shí)具有更好的抗菌效果。但該項(xiàng)專(zhuān)利并沒(méi)有對(duì)頭孢唑啉鈉采取相應(yīng)的保護(hù)措施，不能改變穩(wěn)定性差的問(wèn)題，水溶液中會(huì)很快水解氧化，喪失藥效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真地研究，發(fā)現(xiàn)選用一定重量比的兩種或多種支持劑的組合以及特定配比的蛋黃磷脂酰絲氨酸和膽固醇，按照本發(fā)明的方法，將五水頭孢唑啉鈉制成前體脂質(zhì)體，不僅可以解決現(xiàn)有頭孢唑啉鈉制劑所存在的各種問(wèn)題，還可以提高生物利用度，使其易于被人體吸收，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體制劑，其包括五水頭孢唑啉鈉、蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇和支持劑；或者其有這些組分組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計(jì)的如下組分五水頭孢唑啉鈉5-15份蛋黃磷脂酰絲氨酸10-50份膽固醇1-20份支持劑5-40份在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計(jì)的如下組分五水頭孢唑啉鈉7-13份蛋黃磷脂酰絲氨酸15-40份膽固醇2-10份支持劑10-40份在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計(jì)的如下組分五水頭孢唑啉鈉10份蛋黃磷脂酰絲氨酸30份膽固醇6份支持劑25份在本發(fā)明中，所述支持劑為選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、水解明膠中的兩種或多種，優(yōu)選重量比為2:1的山梨醇和右旋糖酐的組合、重量比為l:l的甘露醇和乳糖的組合、重量比為l:4的葡萄糖和海藻糖的組合，最優(yōu)選重量比為2:l的山梨醇和右旋糖酐的組合。本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)，用一定重量比的支持劑組合物，相比單一的支持劑，骨架性更好，干燥過(guò)程中，粉末粒度更好，更容易分裝，分裝后的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶更快。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備方法，其包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，除去有機(jī)溶劑后制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將五水頭孢唑啉鈉溶于水，加入空白脂質(zhì)體混懸液中，再加入支持劑，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備方法，其包括如下步驟-(1)將蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將五水頭孢唑啉鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在50-6(TC的溫度下攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體。在制備得到五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體之后，也可將其在無(wú)菌條件下分裝，得到五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.025-0.2§(以頭孢唑啉計(jì))。在上述制備方法中，五水頭孢唑啉鈉、蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇、支持劑的用量與本文提供的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體中給出的重量份含量相同。上述所述的制備方法，所述的有機(jī)溶劑可以選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的兩種或多種，優(yōu)選體積比為1:l的正丁醇和丙酮的組合、體積比為3:2的異丙醇和甲醇的組合、體積比為2:1的乙醇和正己烷的組合，最優(yōu)選體積比為1:1的正丁醇和丙酮的組合。本發(fā)明選用一定體積比的混合有機(jī)溶劑，相比單一的有機(jī)溶劑，溶解性能更好，溶解更快，更容易減壓蒸發(fā)除去。在上述制備方法中，緩沖溶液選自pH值范圍為5.0-6.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液，最優(yōu)選磷酸鹽緩沖液。上述制備方法中，步驟(2)攪拌20-40分鐘可使磷脂膜完全水化，轉(zhuǎn)速200-600r/min;高速勻質(zhì)乳化采用組織搗碎機(jī)，轉(zhuǎn)速12000r/min;微孔濾膜選用0.45/mi孔徑。在本發(fā)明的前體脂質(zhì)體的制備方法中，所采用的旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器，也稱(chēng)為刮板薄膜蒸發(fā)器或機(jī)械攪拌薄膜蒸發(fā)器，本領(lǐng)域目前已知的這類(lèi)薄膜蒸發(fā)器都可以用于本發(fā)明，例如可以采用無(wú)錫市雪浪發(fā)酵工程設(shè)備廠生產(chǎn)的LG2.5型離心式刮板薄膜蒸發(fā)器，也可以采用無(wú)錫市軍嶂制藥設(shè)備廠生產(chǎn)的LG-4型高效旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器等。本發(fā)明提供的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，是具有良好流動(dòng)性的顆粒或粉末，貯存穩(wěn)定，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成等漲的脂質(zhì)體，其進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫60'C、光照4500Lx條件下放置10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；在高溫40'C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化；在高溫25°C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。對(duì)本發(fā)明提供的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體制劑進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢査，均符合規(guī)定，安全性得到證明。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)本發(fā)明通過(guò)采用特定的磷脂材料，以及特定的支持劑，所制得的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，將頭孢唑啉鈉包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，不僅極大提高了穩(wěn)定性，而且產(chǎn)品在干燥過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體的包封率不會(huì)降低；(2)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規(guī)的工藝設(shè)備即可制備，并且可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，并且該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本低。具體實(shí)施例方式本發(fā)明將采用如下具體實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅僅是用于闡述的目的，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)下，可以在不違背本發(fā)明的精神和主旨下，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案作出多種修飾或改變，這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉100g蛋黃磷脂酰絲氨酸300g膽固醇60g山梨醇166.7g右旋糖酐83.3g制備工藝(1)將300g蛋黃磷脂酰絲氨酸、60g膽固醇溶于1000ml正丁醇和丙酮體積比為1:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去正丁醇和丙酮，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.6磷酸鹽緩沖溶液1OOOml，振搖，攪拌40分鐘，轉(zhuǎn)速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機(jī)高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45/im微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將100g五水頭孢唑啉鈉溶于1000ml水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至50'C并攪拌60分鐘，再加入166.7g山梨醇和83.3g右旋糖酐，攪拌溶解，冷卻到室溫，得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體；(5)將制備得到的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.1g(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例2五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉50g蛋黃磷脂酰絲氨酸285g膽固醇15g甘露醇120g乳糖120g制備工藝(1)將285g蛋黃磷脂酰絲氨酸、15g膽固醇溶于1000ml異丙醇和甲醇體積比為3:2的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去異丙醇和甲醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.0醋酸鹽緩沖溶液1000ml,振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機(jī)高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45]tmi微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將50g五水頭孢唑啉鈉溶于800ml水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至6(TC并攪拌40分鐘，再加入120g甘露醇和120g乳糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體；(5)將制備得到的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.05g(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例3五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉25g蛋黃磷脂酰絲氨酸50g膽固醇100g山梨醇60g右旋糖酐30g制備工藝(1)將50g蛋黃磷脂酰絲氨酸、100g膽固醇溶于800ml正丁醇和丙酮體積比為1:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去正丁醇和丙酮，制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0枸櫞酸鹽緩沖溶液800ml，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速500r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機(jī)高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45/mi微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將25g五水頭孢唑啉鈉溶于500ml水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至55-C并攪拌30分鐘，再加入60g山梨醇和30g右旋糖酐，攪拌溶解，冷卻到室溫，得五水頭孢哇啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體；(5)將制備得到的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.025g(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。實(shí)施例4五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉200g蛋黃磷脂酰絲氨酸450g膽固醇240g葡萄糖70g海藻糖280g制備工藝(1)將450g蛋黃磷脂酰絲氨酸、240g膽固醇溶于2000ml乙醇和正己垸體積比為2:1的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇和正己烷，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.4磷酸鹽緩沖溶液1500ml，振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機(jī)高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45/n微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將200g五水頭孢唑啉鈉溶于2000ml水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至5(TC并攪拌50分鐘，再加入70g葡萄糖和280g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體；(5)將制備得到的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.28(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。對(duì)比例1五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉100g氫化大豆卵磷脂300g聚山梨酯8060g甘露醇166.7g葡萄糖83.3g制備工藝同實(shí)施例l，在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.1g(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。對(duì)比例2五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的制備處方五水頭孢唑啉鈉50g蛋黃磷脂酰絲氨酸510g膽固醇210g甘露醇100g乳糖310g制備工藝同實(shí)施例2，在無(wú)菌條件下分裝，每瓶0.05g(頭孢唑啉計(jì))，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體制劑。試驗(yàn)例1包封率的測(cè)定取實(shí)施例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測(cè)頭孢唑啉的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(nèi)(200xl0mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實(shí)施例1-3和對(duì)比例l-2得到的五水頭孢唑啉脂質(zhì)體制劑加水溶解，制成每lml含有頭孢唑啉約18mg溶液，分別各取溶液1.7ml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.2ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=8:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測(cè)頭孢唑啉的含量M^包封率y。-M!/Mx100%.表1包封率測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很高，符合實(shí)際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對(duì)比例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很低，和實(shí)施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。試驗(yàn)例2粒徑的檢測(cè)取實(shí)施例l-3和對(duì)比例l-2制備的脂質(zhì)體制劑，加入生理鹽水溶解混合后，采用顯微圖像分析儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果見(jiàn)表2。表2粒徑檢測(cè)結(jié)果鄉(xiāng)例鄉(xiāng)例l魏例2織例3對(duì)比例1對(duì)比例2平均粒徑l頻0nm14QtlQnml他10ran58Otl0mn50Otl0nm外觀微，均勻微，均勻球狀，均勻不均勻，歸L不均勻，歸L由以上結(jié)果可知，實(shí)施例1-3制得的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對(duì)比例1-2制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無(wú)章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)將以上各實(shí)施例制備的樣品與上市的頭孢唑啉鈉粉針劑(北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20080106，規(guī)格1.0g/瓶)在高溫60。C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表3;在高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表4;在高溫25X:、相對(duì)濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見(jiàn)表5。表3影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(%)含量(%)實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6599.7實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.4o天實(shí)施例3白色粉末5.9符合規(guī)定1.7099.9實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末5.1符合規(guī)定2.1199.510天實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.6699.7高溫實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.360°C實(shí)施例3白色粉末5.9符合規(guī)定1.7099.9實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末4.9符合規(guī)定2.1699.5實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6599.610天實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.4光照實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定1.7199.84500Lx實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末5.0符合規(guī)定2.1599.5表4加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(%)實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6599.6實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.4l月實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定1.7099.9實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末5.0符合規(guī)定2.1499.3實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.6699.6實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100T22月實(shí)施例3白色粉末5.9符合規(guī)定1.7099.8實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.1上市制劑白色粉末4.8符合規(guī)定2.1999.5實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6699.5實(shí)施例2白色粉末5.0符合規(guī)定1.68100.13月實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定1.7199.7實(shí)施例4白色粉末5.3符合規(guī)定1.7199.5上市制劑白色粉末4.5不符合規(guī)定2.2598.76月實(shí)施例1白色粉末5.7符合規(guī)定1.6799.4實(shí)施例2白色粉末5.0符合規(guī)定1.68100.0實(shí)施例3白色粉末5.7符合規(guī)定1.7299.5實(shí)施例4白色粉末5.3符合規(guī)定1.7399.4上市制劑白色粉末4.2不符合規(guī)定2.3698.1表5長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(%)實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.6699.6實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.43月實(shí)施例3白色粉末5.9符合規(guī)定1.7099.9實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末5.0符合規(guī)定2.1699.3實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6699.6實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.67100.46月實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定1.7199.8實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7199.6上市制劑白色粉末4.9符合規(guī)定2.2199.2實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.6799.5實(shí)施例2白色粉末5.0符合規(guī)定1.68100.29月實(shí)施例3白色粉末5.8符合規(guī)定1.7299.7實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.7299.5上市制劑白色粉末4.7符合規(guī)定2.2698.8實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.6799.5實(shí)施例2白色粉末5.1符合規(guī)定1.69100.112月實(shí)施例3白色粉末5.9符合規(guī)定1.7299.6實(shí)施例4白色粉末5.3符合規(guī)定1.7399.4上市制劑白色粉末4.4不符合規(guī)定2.3198.418月實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.6899.4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長(zhǎng)期12月、18月時(shí)上市的頭孢唑啉鈉粉針澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒(méi)有明顯變化，復(fù)溶良好，澄明度、酸度、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒(méi)有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。而且，通過(guò)進(jìn)一步的常規(guī)試驗(yàn)獲得，本發(fā)明的前體脂質(zhì)體粉針?biāo)瘡?fù)溶之后，包封率沒(méi)有發(fā)生變化，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。試驗(yàn)例4安全性試驗(yàn)異常毒性檢查依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒(méi)有死亡現(xiàn)象，說(shuō)明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢査依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢査，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1、一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，按重量份計(jì)算，由如下組分制成五水頭孢唑啉鈉5-15份，蛋黃磷脂酰絲氨酸10-50份，膽固醇1-20份，支持劑5-40份，并且所述的支持劑由選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸和水解明膠中的兩種或以上所組成。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，其特征在于所述的支持劑為重量比為2:l的山梨醇和右旋糖酐、或者重量比為l:l的甘露醇和乳糖、或者重量比為l:4的葡萄糖和海藻糖；優(yōu)選所述的支持劑為重量比為2:l的山梨醇和右旋糖酐。3、根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，其中，五水頭孢唑啉鈉7-13份，蛋黃磷脂酰絲氨酸15-40份，膽固醇2-10份，支持劑10-40份。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，其中，五水頭孢唑啉鈉IO份，蛋黃磷脂酰絲氨酸30份，膽固醇6份，支持劑25份。5、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，其為粉針劑，單支制劑五水頭孢唑啉鈉0.025-0.2g(以頭孢唑啉計(jì))。6、一種制備權(quán)利要求1一5所述的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，除去有機(jī)溶劑后制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖鹽溶液，使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將五水頭孢唑啉鈉溶于水，加入空白脂質(zhì)體混懸液中，再加入支持劑，制得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將蛋黃磷脂酰絲氨酸、膽固醇溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將五水頭孢唑啉鈉溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在50-60'C的溫度下攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得五水頭孢唑啉鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體。8、根據(jù)權(quán)利要求6—7所述的制備五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的方法，其中所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的兩種或多種；優(yōu)選所述的有機(jī)溶劑為體積比為1:l的正丁醇和丙酮、或者體積比為3:2的異丙醇和甲醇、或者體積比為2:l的乙醇和正己垸；最優(yōu)選所述的有機(jī)溶劑為體積比為l:l的正丁醇和丙酮的組合。9、根據(jù)權(quán)利要求6—8所述的制備五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的方法，其中所述的緩沖鹽溶液選自pH值范圍為5.0-6.0的磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液。10、由權(quán)利要求6—9任一項(xiàng)所述的制備五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體的方法所制得的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體。全文摘要本發(fā)明提供一種五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明的五水頭孢唑啉鈉前體脂質(zhì)體，按重量份計(jì)算，由如下組分制成五水頭孢唑啉鈉5-15份，蛋黃磷脂酰絲氨酸10-50份，膽固醇1-20份，支持劑5-40份，并且所述的支持劑由選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸和水解明膠中的兩種或以上所組成。本發(fā)明的脂質(zhì)體不僅具有良好穩(wěn)定性，而且產(chǎn)品在干燥過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體的包封率不會(huì)降低。文檔編號(hào)A61K9/127GK101623262SQ200910169230公開(kāi)日2010年1月13日申請(qǐng)日期2009年8月24日優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日發(fā)明者民邱申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司