專利名稱：一種高純度的舒巴坦鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度的舒巴坦鈉化合物的精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
舒巴坦鈉(Sulbactam Sodium)，化學(xué)名稱為(2S， 5R)-3， 3-二甲基-7氧代_4_硫 雜-l-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸鈉-4，4二氧化物，分子式Q^。NNa05S，分子量 255. 23，結(jié)構(gòu)式為
是一種白色或類白色結(jié)晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微 溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中幾乎不溶。 舒巴坦鈉為半合成|3內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌和乙酸鈣不 動(dòng)桿菌有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)其他細(xì)菌的作用均甚差，但對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭氏陰 性菌所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。與青霉素類和頭孢菌素類合用 時(shí)，因產(chǎn)酶而對(duì)前兩類抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、脆弱擬 桿菌等的最低抑菌濃度(英文簡(jiǎn)稱MIC)降到敏感范圍之內(nèi)。舒巴坦鈉對(duì)奇異桿菌的PBP1 和乙酸鈣不動(dòng)桿菌的PBP2有較強(qiáng)的親和力。舒巴坦鈉與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合，用于 治療敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支氣管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、膽道 感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。 舒巴坦鈉的合成方法大都采用6-氨基青霉烷酸為原料，經(jīng)重氮化、溴化、氧化、還
原、成鹽，制備得舒巴坦鈉。合成路線為
3<formula>formula see original document page 4</formula>NaN02, Br2H2S04
KMn04
異辛酸鈉
COOH
COOH
COOH
COONa 此法已實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化大生產(chǎn)，但在實(shí)際操作過程中，存在著氧化不完全、過程難控制，收率低，以及成品純度不高等問題，因此現(xiàn)有技術(shù)中舒巴坦鈉原料藥的純度問題是影響該藥物安全性和臨床應(yīng)用的突出問題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，通過該方法可以顯著提高了舒巴坦鈉的純度，改善了舒巴坦鈉產(chǎn)品制劑的質(zhì)量。并且得到的高純度舒巴坦鈉的收率高。 本發(fā)明一方面提供了一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟
a.首先將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固體； b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制溶液；
c.將待精制溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；
d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到舒巴坦鈉精制品。
優(yōu)選地，在所述的步驟a中，采用選自鹽酸、硫酸、硝酸、枸櫞酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一種或者幾種將舒巴坦鈉水溶液的PH值調(diào)節(jié)到1. 0-4. O，攪拌，過濾，收集該溶液中析出的固體，并用純水洗滌析出的固體。 更優(yōu)選地，將舒巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)為2. 0-3. 0。 優(yōu)選地，在所述的步驟b中，與步驟a得到的固體相溶的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或幾種。 更優(yōu)選地，與步驟a得到的固體相溶的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者體積比為3 : 2。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂，優(yōu)選D101型大孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附樹脂。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的洗脫劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一種或幾種。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的洗脫劑為乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者
4的體積比為i : 5。 優(yōu)選地，在所述的步驟d中，采用氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、磷酸氫二鈉和枸櫞酸鈉中的一種或幾種調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液的pH值為5. 0-8. O，優(yōu)選為5. 5-6. 5。 優(yōu)選地，其中在所述的步驟d中將析出的固體，離心機(jī)離心，收集離心后的固體并用異丙醇洗滌，50-6(TC真空干燥4-6小時(shí)，得到舒巴坦鈉精制品。 本發(fā)明的有益效果在于上述本發(fā)明方法得到的舒巴坦鈉化合物精制品，純度達(dá)
到99.0%以上，特別是能夠達(dá)到99.8%以上。與現(xiàn)有舒巴坦鈉化合物制備方法相比，本發(fā)
明方法，可以制得高純度的精制品，純度達(dá)99. 8%以上，而且收率超過90% 。本發(fā)明方法還
可以獲得一種高純度的舒巴坦鈉，從而可以提高其相應(yīng)制劑穩(wěn)定性和臨床用藥效果。本發(fā)
明方法簡(jiǎn)單、易于操作，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明所述的舒巴坦鈉化合物的純度的檢測(cè)方法為 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. 005mol/L氫氧化四丁基銨溶液(取40%的氫氧化四丁基銨溶液6. 6ml，加水稀釋至1800ml，用lmol/L磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 0±0. l，再加水稀釋至2000ml，搖勻)-乙腈(75 : 25)為流動(dòng)相；流速為每分鐘lml，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。 取本品適量，用流動(dòng)相溶解并制成每lml中約含5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液10ia，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20% -25%，精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，舒巴坦青霉胺校正后的峰面積(校正因子0. 3)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)，其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1. 0% )(供試品溶液中任何小于對(duì)照溶液主峰面積0. 05倍的峰可忽略不計(jì))。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 以下實(shí)施例所用D101大孔樹脂和AB-8大孔樹脂購(gòu)自蚌埠市遼源新材料有限公
司。HPLC檢測(cè)舒巴坦鈉粗品的純度為96. 1 % 。 實(shí)施例1 舒巴坦鈉的精制 (1)將100g舒巴坦鈉粗品溶于2000ml水，加入0. lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用乙酸乙酯和石油醚(體積比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔樹脂的柱子通過，再用乙醇和乙酸乙酯(體積比l : 5)混合物800ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用5X醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5. 5，析出固體，離心機(jī)離心10min，用500ml異丙醇洗滌，5(TC真空干燥6小時(shí)，得精制品91. 4g，收率91. 4%，HPLC檢測(cè)純度為99.91%。
5
實(shí)施例2 舒巴坦鈉的精制 (1)將100g舒巴坦鈉粗品溶于2000ml水，加入0. 5mol/L的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為
3. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用乙酸乙酯和石油醚(體積比3 : 2)的混合物1800ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附樹脂的柱子通過，再用乙醇和乙酸乙酯(體積比l : 5)混合物500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用10X異辛酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 5，析出固體，離心機(jī)離心20min，用500ml異丙醇洗滌，6(TC真空干燥4小時(shí)，得精制品93. 5g，收率93. 5%，HPLC檢測(cè)純度為99. 88% 。
實(shí)施例3舒巴坦鈉的精制 (1)將100g舒巴坦鈉粗品溶于2000ml水，加入lmol/L的枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值為
4. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用乙酸乙酯和石油醚(體積比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附樹脂的柱子通過，再用乙醇和乙酸乙酯(1 : 5)混合物600ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8. 0，析出固體，離心機(jī)離心10min，用500ml異丙醇洗滌，55。C真空干燥5小時(shí)，得精制品94. 0g，收率94. 0 % ， HPLC檢測(cè)純度為99. 93 % 。
實(shí)施例4舒巴坦鈉的精制 (1)將100g舒巴坦鈉粗品溶于2000ml水，加入0. 05mol/L的硝酸溶液調(diào)節(jié)pH值為1. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用乙酸乙酯和石油醚(體積比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔吸附樹脂的柱子通過，再用乙醇和乙酸乙酯(體積比l : 5)混合物700ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用0. lmol/L枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5. 0，析出固體，離心機(jī)離心20min，用500ml異丙醇洗滌，6(TC真空干燥5小時(shí)，得精制品93. 8g，收率93.8%， HPLC檢測(cè)純度為99. 96 % 。
實(shí)施例5舒巴坦鈉的精制 (1)將100g舒巴坦鈉粗品溶于2000ml水，加入1%的醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2. 5，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用乙酸乙酯和石油醚(體積比3 : 2)的混合物1600ml溶解，加入填有D101大孔吸附樹脂的柱子通過，再用乙醇和乙酸乙酯(體積比l : 5)混合物500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用2X碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6.0，析出固體，離心機(jī)離心10min，用500ml異丙醇洗滌，6(TC真空干燥4小時(shí)，得精制品92. 2g，收率92. 2%，HPLC檢測(cè)純度為99. 94% 。 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明優(yōu)選方案的說明，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明所公開內(nèi)容的教導(dǎo)下，在不背離本發(fā)明精神和主旨的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椇透倪M(jìn)，這些都將落入本發(fā)明的范圍之內(nèi),
權(quán)利要求
一種舒巴坦鈉化合物的的精制方法，該方法包括以下步驟a.將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待精制的溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到精制后的舒巴坦鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中在所述的步驟a中，采用選自鹽酸、硫酸、硝酸、 枸櫞酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一種或者幾種將舒巴坦鈉水溶液的PH值調(diào)節(jié)到1. 0-4. O，攪 拌，過濾，收集該溶液中析出的固體，并用純水洗滌析出的固體；優(yōu)選地，將舒巴坦鈉水溶液 的pH值調(diào)節(jié)為2. 0-3.0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟b中，所述的有機(jī)溶劑選 自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或幾種；優(yōu)選所述的有 機(jī)溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者體積比為3 : 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟c中，所述的大孔吸附樹 脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂；優(yōu)選所述的大孔吸附樹脂為D101型大孔吸附樹脂或AB-8型 大孔吸附樹脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟c中，所述的洗脫劑選自 三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一種或幾種；優(yōu)選 所述的洗脫劑為乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者的體積比為1 : 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟d中，調(diào)節(jié)步驟c得到的 洗脫液的pH值為5. 0-8. O，優(yōu)選為5. 5-6. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟d中，采用氫氧化鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、磷酸氫二鈉和枸櫞酸鈉中的一種或幾種作為pH調(diào)節(jié) 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述的步驟d中，收集析出的固體， 用異丙醇洗滌，50-6(TC真空干燥4-6小時(shí)，得到精制后的舒巴坦鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于 a. 將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為1.0-4.0，攪拌，過濾，經(jīng)純凈水 洗滌后得到固體；b. 將步驟a得到的固體用體積比為3 : 2的乙酸乙酯和石油醚的混合物作為溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c. 將待精制的溶液加到填充有DIOI型或者AB-8型的大孔吸附樹脂的柱子上，用體積 比為l:5的乙醇和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑進(jìn)行洗脫純化，收集洗脫液；d. 調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為5. 0-8. 0，析出固體，離心分離收集固體，用異丙醇 洗滌后，50-6(TC真空干燥4-6小時(shí)，即得到精制后的舒巴坦鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所獲得精制后的舒巴坦鈉的純度不 低于99. 8%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度的舒巴坦鈉化合物，具體地說，提供了一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟a.首先將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待精制的溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到舒巴坦鈉精制品。采用本發(fā)明方法得到的舒巴坦鈉化合物精制品純度達(dá)到99.8％以上。收率超過90％。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101696211SQ20091016964
公開日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者邱民 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司;