專利名稱：酒石酸美托洛爾骨架緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有酒石酸美托洛爾的新型骨架緩釋片，具體地說(shuō)涉及一種具 有調(diào)控層的酒石酸美托洛爾骨架緩釋片，可24小時(shí)長(zhǎng)效緩釋。
背景技術(shù)：
美托洛爾(Metoprolol)屬于無(wú)部分激動(dòng)活性的β 1_受體阻斷藥(心臟選擇性 β-受體阻斷藥)，用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、 心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)可用于心力衰竭的治療。美托洛爾本身在水中的溶解度較低，影響其生物利用度，因此目前已上市的美 托洛爾制劑，主要為其鹽類，例如美托洛爾酒石酸鹽、美托洛爾琥珀酸鹽等，劑型有普 通片劑、緩釋片、控釋片等。最早上市的美托洛爾制劑，是阿斯利康公司的酒石酸美托 洛爾普通片(商品名倍他樂(lè)克)。國(guó)內(nèi)目前也有上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司、蘇州 唐氏藥業(yè)有限公司、上海旭東海普藥業(yè)有限公司、常州四藥制藥有限公司等廠家生產(chǎn)。由于酒石酸美托洛爾在水中的溶解度非常大，實(shí)測(cè)可達(dá)1.7g/ml，因此對(duì)于普通 片，當(dāng)患者服用后，其消除半衰期較短，約3 4h，故血漿藥物濃度波動(dòng)較大，且每天 需2 4次服藥。為了克服這些缺點(diǎn)，隨后市場(chǎng)上出現(xiàn)了幾種酒石酸美托洛爾緩釋制劑， 采用傳統(tǒng)的基質(zhì)包埋骨架緩釋技術(shù)，通過(guò)將藥物直接分散在高分子材料形成的緩釋骨架 中而減慢釋放速度。目前國(guó)內(nèi)緩釋片生產(chǎn)廠家有江西南昌濟(jì)生制藥、四川省瑞康制藥、 西南藥業(yè)股份有限公司、阿斯特拉(無(wú)錫)制藥、江蘇晨牌藥業(yè)、蘇州愈氏制藥等，其質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)載入中國(guó)藥典2005版。這些制劑服用后血藥濃度波動(dòng)幅度相對(duì)于普通片而言 變小，但仍有明顯的峰谷現(xiàn)象，原因是這類普通骨架緩釋制劑的初期釋放速度太快，后 期藥物釋放量不足，最終導(dǎo)致有效治療濃度不能維持24h.為了克服普通骨架緩釋片未能消除的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，廣州白云山天心制藥 股份有限公司開(kāi)發(fā)了酒石酸美托洛爾控釋片(商品名立君寧)，系采用控釋薄膜衣技術(shù)， 其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WSl- (X-017) -2005Z。該制劑雖然采用了控釋薄膜衣技 術(shù)，并且名稱是控釋片，但是實(shí)際釋放效果達(dá)不到一般控釋片應(yīng)該達(dá)到的零級(jí)釋放的標(biāo) 準(zhǔn)，僅僅比普通骨架緩釋片稍好一些，并且末段殘留較大。目前市場(chǎng)上釋放效果最理想的美托洛爾緩釋制劑，是阿斯利康公司推出的琥珀 酸美托洛爾緩釋片(BetalocZOK，商品名倍他樂(lè)克緩釋片)，于1992年1月獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，并先后在多個(gè)國(guó)家上市。為獲得緩慢而持久釋放美托洛爾的目的，阿斯利康公司 的緩釋片采用了兩個(gè)創(chuàng)新1、使用琥珀酸鹽替代酒石酸鹽，這是因?yàn)槊劳新鍫栫晁猁}顯著低于酒石酸 鹽，琥珀酸鹽在37°C水中的溶解度(270mg/ml)，約為酒石酸鹽的六分之一，從而顯著延 緩了溶解速度；2、倍他樂(lè)克緩釋片雖然名稱是緩釋片，其實(shí)是一種多單元控釋小丸系統(tǒng)，也稱多單元微囊系統(tǒng)，每片IOOmg的藥片中含有大約1600 1800粒小丸，小丸的直徑約 0.5mm或更小(25mg規(guī)格藥片)。小丸內(nèi)部是琥珀酸美托洛爾藥芯，小丸外表面是由乙 基纖維素等物質(zhì)制成的控釋膜包衣，后者在胃腸道內(nèi)不溶解。將這些數(shù)百成千的微丸和 無(wú)活性的賦形劑壓縮在一起，制成緩釋片，即使一掰為二，每一部分仍保持穩(wěn)定的緩釋 特性。倍他樂(lè)克緩釋片攝入體內(nèi)后迅速崩解，小丸釋出并廣泛分布于胃腸道內(nèi)。每粒小 丸都是一個(gè)獨(dú)立的釋藥單元，在通過(guò)胃腸道的全過(guò)程中恒速釋放琥珀酸美托洛爾。釋藥 方式為膜控型，小丸與胃腸液接觸后，膜上存在的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在包衣 膜上形成無(wú)數(shù)肉眼不可見(jiàn)的微孔或彎曲小道，使包衣膜具有通透性。胃腸液體通過(guò)這些 微孔滲入膜內(nèi)，溶解美托洛爾藥芯。這一溶解過(guò)程進(jìn)行到一定程度時(shí)，藥物溶液產(chǎn)生滲 透壓，可阻止水分繼續(xù)滲入。當(dāng)藥物溶解至形成飽和溶液時(shí)，溶解過(guò)程暫時(shí)停止。由于 膜內(nèi)外濃度差的存在，藥物分子便通過(guò)微孔向膜外擴(kuò)散釋放。釋放至膜外的藥物很快被 胃腸液體帶走，使膜外藥物濃度始終維持在零或接近于零水平；而膜內(nèi)已經(jīng)溶解的藥物 處于飽和濃度狀態(tài)，這使膜內(nèi)外濃度差保持恒定，最終表現(xiàn)為零級(jí)速率釋放。這一釋放 吸收過(guò)程持續(xù)>20h，只要膜內(nèi)存在未被溶解的藥物，溶液即一直維持飽和度，釋放速度 也保持恒定。當(dāng)24h后所有藥物均被溶解，溶液被稀釋為不飽和液時(shí)，其釋放速率才隨 之降低。這一藥物釋放過(guò)程十分穩(wěn)定，不受進(jìn)食、體液pH、腸蠕動(dòng)等生理因素影響。目前市售的美托洛爾緩釋制劑的釋放標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1 表1市售美托洛爾緩釋制劑釋放度標(biāo)準(zhǔn)比較
權(quán)利要求
1.一種酒石酸美托洛爾骨架緩釋片，其特征是片芯藥物層外有調(diào)控層。
2.如權(quán)利要求1所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片，其特征是藥物層占整個(gè)片芯的重量百 分?jǐn)?shù)為65-77%，調(diào)控層占23%-35%。
3 如權(quán)利要求1、2所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片，其特征是藥物層由酒石酸美托洛 爾、骨架緩釋材料和其他輔料組成，調(diào)控層由骨架緩釋材料和其他輔料組成。
4.如權(quán)利要求3所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片，其特征是所述藥物層的組成具有下述重量百分?jǐn)?shù)酒石酸美托洛爾9 18%骨架緩釋材料+其它輔料 余量所述調(diào)控層的組成具有下述重量百分?jǐn)?shù)骨架緩釋材料40 80%其它輔料余量
5.如權(quán)利要求3所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片，其特征是所述骨架緩釋材料選自 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、海藻酸鈉、甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖 麻油、蜂蠟、石蠟、白蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、及其他硬脂酸的甘油類中的一種或幾 種。
6.如權(quán)利要求3所述的骨架緩釋片，其特征是所述其他輔料包括潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、填 充劑、致孔劑、粘合劑。
7.如權(quán)利要求1、2所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片的制備方法，包括如下步驟1)藥物層將酒石酸美托洛爾與藥物層的其它組分(潤(rùn)滑劑除外)放入濕法制粒機(jī) 中混合均勻，加入處方量的潤(rùn)濕劑，混合均勻，過(guò)篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量 的潤(rùn)滑劑，混合均勻；2)調(diào)控層將各組分(潤(rùn)滑劑除外)放入濕法制粒機(jī)中混合均勻，加入處方量的潤(rùn) 濕劑，混合均勻，過(guò)篩，制成濕顆粒，烘干，加入處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻；3)將上述步驟制備好的藥物層顆粒和調(diào)控層顆粒一起壓成兩層片。
8.如權(quán)利要求7所述含有調(diào)控層的骨架緩釋片的制備方法，其特征是所述步驟還包括 薄膜包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有酒石酸美托洛爾的新型骨架緩釋片，即一種具有調(diào)控層的酒石酸美托洛爾骨架緩釋片。在現(xiàn)有酒石酸美托洛爾骨架緩釋片的基礎(chǔ)上加上一個(gè)調(diào)控層，從而制備出具有調(diào)控層的新型雙層骨架緩釋片，可以24小時(shí)均勻釋放藥物，克服了現(xiàn)有技術(shù)中酒石酸美托洛爾緩釋片的缺陷，不僅釋放效果理想，而且工藝簡(jiǎn)單、成本低廉。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102008457SQ200910169820
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者劉全志, 姜慶偉, 楊文斌, 梁希 申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院