專利名稱：：治療頭痛的中藥組合物和制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物，該組合物的組分為川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷和薄荷，該組合物的功效主要用于治療頭痛。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在用于治療頭痛的疾病的中藥很多，在臨床應(yīng)用中，大都因藥味眾多、療效不顯著、制劑粗糙、質(zhì)量不易控制、藥品穩(wěn)定性較差、存在較大副作用等，致使其不能長期臨床應(yīng)用，由此可見真正意義上的純中藥制劑在治療頭痛的市場相對來說仍處于相對弱勢，因而使得中藥在疾病治療中的療效好、副作用低的特點并沒有充分體現(xiàn)出來，這其中有組方的原因，更有工藝的原因，因此市場急需開發(fā)一種組方合理、藥味簡單精練、工藝質(zhì)量穩(wěn)定易于掌控、療效確切顯著以及安全的治療頭痛的純中藥藥物。本發(fā)明人源于中醫(yī)理論，總結(jié)多方經(jīng)驗，經(jīng)過大量試驗和取以往的經(jīng)驗化裁而成一種滋補肝腎，疏風(fēng)通絡(luò)，健腦止痛的藥物組合物。該組合物主要用于治療頭痛，凡證屬肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾者，以及癥見頭痛反復(fù)發(fā)作，頭暈?zāi)垦?，腰膝酸軟，目澀咽干，失眠多夢者均可見明顯效果；本發(fā)明的組合物尤其適用于緊張性頭痛見上述證候者。本發(fā)明為中藥組合物，由中藥的原料粗粉或者經(jīng)過提取精制而制得的純中藥制劑，療效確切，安全可靠。本發(fā)明的目的在于提供一種中藥組合物，該組合物包括十三味藥材，按照4一定的配比配合施用可以用來治療頭痛。本發(fā)明的目的在于提供一種包含上述組合物的中藥藥物，該中藥藥物可以治療頭痛。本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物的制備方法，通過該方法，可得到用于治療頭痛的療效顯著、工藝先進、質(zhì)量穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物組合物用于治療頭痛等疾病的用途。為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，其由以下重量份的組分組成川穹0.5-10份、熟地黃0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、(制)何首烏0.5-5份、細辛0.1-2份、蔓荊子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈松0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷和薄荷均為藥材粉末和/或其提取物，當上述組分為藥材的提取物的時候，所述的重量份均為折合成原藥材的重量份。上述何首烏優(yōu)選經(jīng)過炮制后的何首烏，按照本行業(yè)常規(guī)的何首烏的炮制方法進行炮制制得，本文將其簡稱為(制)何首烏。該組合物優(yōu)選配比(重量份)川芎l-7份、熟地黃l-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首烏0.8-2份、細辛0.15-1份、蔓荊子0.15-1份、羌活0.15-1份、全蝎0.1畫0.3份、蜈蛻0.1-0.3份、三七0.1國0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15畫1份。上述組合物中的何首烏優(yōu)選(制)何首烏。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，上述組分的配比更優(yōu)選為川芎2.7份、熟地黃1.8份、枸杞子1.35份、白芍1.35份、(制)何首烏1.35份、細辛0.54份、蔓荊子0.54份、羌活0.54份、全蝎0.18份、蜈蚣0.18份、三七0.18份、白芷0.54份、薄荷0.54份；其中川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、制何首烏、細辛、蔓荊子、蕪活、白芷、薄荷為提取物形式，該提取物形式包括含有揮發(fā)油的藥材，例如細辛、羌活、薄荷先提取揮發(fā)油，再對藥材進行水和/或醇提取，全蝎、蜈蚣、三七為藥材粉末，可以是10目篩以上(包括10目)的粉末，優(yōu)選60目篩或者更細的粉末。以上份均為重量份數(shù)，其可是任何表示質(zhì)量或重量的單位，例如克、千克、噸或毫克等。本組合物的配方由川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、制何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、白芷、薄荷、全蝎、蜈蚣、三七等十三味藥物組成，為君二臣四佐五使二的奇方，具有滋補肝腎，疏風(fēng)通絡(luò)，健腦止痛之功效。該配方采用攻補兼施，標本兼治的治療法則。方中重用川芎、熟地為君藥。其中川芎，《本經(jīng)》曰"味辛，溫"，《湯液本草》曰"入手足厥陰經(jīng)、少陽經(jīng)。"川芎為血中之氣藥，走而不守，可上行巔頂，下徹血海，中開郁結(jié)，旁達四肢，逐瘀通絡(luò)止痛，是治療頭痛之要藥。如《本草行義》曰"芎窮，今人所用最多，頭面風(fēng)不可闕也，然須以他藥佐之。"李杲曰"頭痛須用川芎，如不愈，加各引經(jīng)藥。"方中熟地，《綱目》曰"甘微苦、微溫"，《本草從新》曰"入足三陰經(jīng)。"具有滋陰補血，益精添髓作用?！端幤坊x》曰"熟地，……安五臟，和血脈，潤肌膚，養(yǎng)心神，寧魂魄，滋補真陰，封填骨髓，為圣藥也。取其氣味濃厚，為濁中濁品，以補肝腎……所謂陰不足者補之以味也。"在生理上，肝藏血，腎藏精，乙癸同源，精血旺盛上榮于腦則髓海充足、神清智明。在病理上肝腎虧虛，互為因果，則不能上榮于頭，而腦絡(luò)失養(yǎng)。肝腎陰虛貫穿偏頭痛疾病始終，是為導(dǎo)致該疾病發(fā)生的本質(zhì)所在。治療時當以熟地為君藥，滋陰補血，益精填髓以治本，這樣肝腎雙補，精血得生，腦髓得充。本品以川穹、熟地共為君藥，川芎走而不守，上通腦絡(luò)，下徹血海，熟地補肝腎，生精血，二藥合用補而不滯，共奏添精髓，通腦絡(luò)之功，達到府清神明的目的。方中枸杞、白芍、制何首烏、細辛共為臣藥。枸杞子，《藥性論》曰"味甘，平。"《本草匯言》曰"入足少陰、足厥陰經(jīng)。"具有滋補肝腎，益精明目之功效?！侗静萃ㄐ吩?枸杞子，補腎益精，水旺則骨強，而消渴、目昏、腰疼膝痛無不愈也。""按枸杞平而不熱，……與地黃同功。"白芍，《別錄》曰味"酸、平微寒"。《品匯精要》曰"行手太陰、足太陰經(jīng)。"具有養(yǎng)血柔肝，緩中止痛之功效，《本草經(jīng)疏》曰"手足太陰引經(jīng)藥，入肝、脾血分。"《藥品陰，略酸能收斂，因酸走肝，暫用之生肝，肝性欲散惡斂，又取酸以抑肝，故謂白芍能補復(fù)能瀉，專行血海。"首烏，《何首烏錄》曰"味甘、溫，無毒。"入肝、腎經(jīng)，具有補肝、益腎、養(yǎng)血、祛風(fēng)作用?！毒V目》曰"何首烏……此物氣溫味苦澀，苦補腎，溫補肝，能收斂精氣，所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎。""入足厥陰、足少陰經(jīng)"《本草正義》曰"首烏，專入通于肝，為陰中之陽藥，故專入肝精以為益氣祛風(fēng)之用，其兼補腎者，亦因補肝而兼及也。"以上枸杞子、白芍、首烏三藥作為臣藥輔助君藥熟地滋補肝腎，填精益髓，充盈髓海。細辛《本經(jīng)》曰"味辛、溫。"《本草匯言》曰"入足厥陰、少陰血分。"具有祛風(fēng)散寒，通竅止痛之功效?！侗静菡x》曰"細辛，芳香最烈，故善開結(jié)氣，宣泄郁滯，而能上達巔頂，通利耳目，……。"《本草衍義》曰"治頭面風(fēng)痛"。本方所治頭痛之發(fā)生乃因肝腎陰虛日久不愈，久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，復(fù)感風(fēng)邪，觸動發(fā)作。細辛作為臣藥，能上達巔頂，起到祛風(fēng)散寒，通利耳目，治療頭痛之效，助君藥川芎走而不守，逐瘀而上通腦絡(luò)之力。四臣之藥共奏助川芎、熟地黃二君藥的補益肝腎、疏風(fēng)通絡(luò)而止痛之功。方中蔓荊子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七為佐藥。蔓荊子，《本經(jīng)》曰"味苦、微寒。""入足太陽、厥陰，兼入足陽明經(jīng)。"具有疏散風(fēng)熱，清利頭目之功效。《綱目》曰"蔓荊實，氣輕味辛，體輕而浮，上行而散，故所主者皆頭面風(fēng)虛之癥。"《本草新編》曰"蔓荊子，佐補中藥以治頭痛最有效，因其體輕力薄，籍之易于上升也。"羌活，《湯液本草》曰"氣微溫，味苦甘，平。""入足太陽、厥陰經(jīng)。"具有散寒、祛風(fēng)、除濕、止痛之功效?！夺t(yī)學(xué)啟源》曰"羌活，治肢節(jié)疼痛，手足太陽本經(jīng)風(fēng)藥也。加川芎治足太陽、少陰頭痛。"全蝎，《醫(yī)林纂要》曰"辛酸咸，寒。"《綱目》曰"歸足厥陰經(jīng)。""蝎，足厥陰經(jīng)藥也，故治厥陰諸病。"具有祛風(fēng)、止痙、通絡(luò)止痛、解毒之功效。張壽頤云"蝎乃毒蟲，味辛。其能治風(fēng)者，蓋亦以善于走竄之故。則風(fēng)淫可祛，而濕痹可利。"蜈松，《本經(jīng)》曰"辛溫、有毒。"《綱目》曰"厥陰經(jīng)"。具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛之功效?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》稱"蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之。"全蝎、蜈蚣二藥為血肉有情之品，行走通竄之物，能通經(jīng)竄絡(luò)，透骨搜風(fēng)，刮剔瘀垢，通絡(luò)力強，止痛效著，是植物藥不可替代的。三七，《綱目》"甘微苦、溫，"《本草匯言》曰"入陽明、厥陰經(jīng)。"具有散瘀止血，消腫定痛之功效?！侗静萸笳妗吩?三七，世人僅知功能止血住痛，殊不知痛因血瘀則疼作，血因敷散則血止，三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀。"以上五味藥作為本方之佐藥，輔助君臣藥物，共奏疏風(fēng)活血，通絡(luò)止痛之功效。方中白芷、薄荷二味藥為使藥。薄荷，《醫(yī)林纂要》曰"辛、寒。"《綱目》曰"入手少、太陰，足厥陰經(jīng)"。具有宣散風(fēng)熱，清利頭目的作用。《綱目》曰"薄荷，辛能發(fā)散，涼能清利，專于消風(fēng)散熱。故頭痛、頭風(fēng)……為要藥。"《藥品化義》曰"味辛能散，性涼而清，通利六陽之會首，祛除諸熱之風(fēng)邪。取其性銳而輕清，善行頭面……同川芎達巔頂，以導(dǎo)壅滯之熱。"白芷，《別錄》曰"辛，溫。"《本草經(jīng)解》曰"入足厥陰肝經(jīng)、足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)。"具有祛風(fēng)除濕，通竅止痛之功效?！侗静輩R言》曰"白芷，上行頭目，下抵胃腸，中達肢體，遍通肌膚以至毛竅，而利泄邪氣。如頭風(fēng)頭痛，目眩目昏。"方中二味使藥作為弓I經(jīng)藥可載諸藥上行頭目抵達巔頂，起到疏風(fēng)通絡(luò)止痛作用。頭痛發(fā)病機制復(fù)雜，本方所治頭痛乃因肝腎虧虛，髓海不足，腦失所養(yǎng)，日久不愈，氣機不暢，血運受阻，瘀血阻絡(luò)，加之感受風(fēng)邪，導(dǎo)致頭痛發(fā)作，方中熟地、枸杞子、制首烏、白芍可滋補肝腎、填精益髓、健腦安神。川芎、全蝎、蜈蚣、三七可刮剔瘀垢，活血通絡(luò)，開竅止痛。細辛、蔓荊子、羌活可疏風(fēng)通絡(luò)止痛。白芷、薄荷可載藥上行頭目。以上藥物相伍成方，相輔相成，"乃散中寓收，補中寓散"達到扶正祛邪，標本兼治之目的。十三味藥物合用可滋補肝腎，疏風(fēng)通絡(luò)，使髓海得充，瘀血得散，風(fēng)邪得疏，則頭痛自止。因此，證屬肝腎虧虛，瘀血阻絡(luò)，風(fēng)邪上擾所致頭痛者本方最為適用。用中醫(yī)理論闡述適應(yīng)癥的病機與治則則是中醫(yī)學(xué)認為，腦為髓海，諸陽之會，清陽之府。手足三陽經(jīng)上循頭面，足厥陰經(jīng)上至巔頂，凡五臟六腑之精氣，皆上注于頭，髓海充足，神明可安?！额愖C治裁*頭痛》曰"頭為天象，諸陽會焉，若六淫外侵，精華內(nèi)痹，郁于空竅，清陽不運，其痛乃作。"張炳厚教授認為，腎主骨生髓，上通于腦，腦為髓海，清陽之府；腎主藏精、肝主藏血、乙癸同源、精血相生，髓海充足則府清神明。頭痛之患者或因素體肝腎陰虛，或由于勞作過度，陰血暗耗，腦失濡養(yǎng)，或多由稟賦不足，腎精虧虛，不能上充腦，髓?？仗?。疾病日久，血運不暢，久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，復(fù)感風(fēng)邪，痹阻清陽而致頭痛。所以，頭痛的病因病機復(fù)雜，見癥多端，治則治法各異。益腎通腦寧膠囊則針對肝腎陰虛，瘀血內(nèi)阻，風(fēng)邪上擾所致頭痛而研制的。此種頭痛的發(fā)病特點為肝腎陰虛貫穿著該疾病的始終，由于病勢纏綿，反復(fù)發(fā)作，日久不愈，久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，復(fù)感風(fēng)邪，痹阻清陽，觸動而發(fā)，所致偏正頭部出現(xiàn)陣痛、脹痛、跳痛、刺痛、經(jīng)期頭痛，兼見腰酸腿軟、目澀咽干、失眠多夢等屬本虛標實之證。因此，治療時應(yīng)采用標本兼顧、攻補兼施的方法，以及采用了滋補肝腎治其本，疏風(fēng)通絡(luò)治其標的原則，以達到治療頭痛的目的。為了達到更好的效果，本發(fā)明提供的上述中藥組合物，其中組分優(yōu)選由川芎l-7份、熟地黃l-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首烏0.8-2份、細辛0.15-1份、蔓荊子0.15-1份、羌活0.15-1份、全蝎0.1-0,3份、蜈蚣0.1-0.3份、三七0.1畫0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15-1份，以上為重量份。上述組合物中的何首烏優(yōu)選(制)何首烏；其中川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、制何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、白芷、薄荷優(yōu)選為各藥材的提取物，全蝎、蜈蚣和三七則優(yōu)選為藥材原粉。上述藥材的提取物包括含有揮發(fā)油的藥材，例如細辛、羌活、薄荷，先提取揮發(fā)油后再對上述藥材的水煎煮后的提取液經(jīng)過醇沉處理，以除去沉淀得到的提取物。上述川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、蔓荊子和白芷七味藥材，其為這些藥材的乙醇提取物，優(yōu)選藥材經(jīng)過乙醇加熱提取例如加熱回流提取得到的提取物。本發(fā)明的組合物包括了上述水提醇沉的提取物與乙醇提取物混合干燥后再加入全蝎、蜈蚣、三七的原料細粉和細辛、羌活、薄荷的揮發(fā)油(優(yōu)選揮發(fā)油的P-環(huán)糊精包結(jié)物)，得到的混合物即為本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物中組成成分可選擇藥味全部生粉入藥，也可選擇經(jīng)過上述方法(水或乙醇提取)后以提取物形式入藥，只要包括了川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷、薄荷的有效成分，該組合物即可達到治療頭痛的藥效。上述乙醇提取也可以是用乙醇浸泡，包括冷浸、溫浸或者熱浸，冷浸的溫度一般為020'C，溫浸的溫度一般為206(TC,熱浸的溫度為6098-C。本發(fā)明上述的乙醇提取優(yōu)選用5090%wt的濃度乙醇進行提取。經(jīng)過大量配比試驗，以及進行最佳配比的確認實驗，在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，上述藥物組合物的組分和配比(重量)優(yōu)選為川芎2.7份、熟地黃1.8份、枸杞子L35份、白芍1.35份、(制)何首烏1.35份、細辛0.54份、蔓荊子0.54份、羌活0.54份、全蝎0.18份、蜈蚣0.18份、三七0.18份、白芷0.54份、薄荷0.54份；其中川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、制何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、白芷、薄荷為提取物形式，該提取物形式包括含有揮發(fā)油的藥材例如細辛、羌活、薄荷先提取揮發(fā)油，再對藥材進行水和/或醇提取，全蝎、蜈蚣、三七為藥材細粉。本發(fā)明還提供了一種治療頭痛的中藥藥物，該藥物為中藥制劑，包括本發(fā)明的組合物和藥學(xué)輔料，尤其是所述中藥制劑優(yōu)選為口服固體劑型，該藥學(xué)輔料為與該中藥制劑相對應(yīng)的劑型的常規(guī)藥用輔料，如淀粉、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素、微晶纖維素或其任意組合。本發(fā)明提供的治療頭痛的中藥藥物，其主要活性組分包括上述配比的由所述十三味中藥組成的中藥組合物，以及適量的藥學(xué)可接受的輔料，根據(jù)藥物劑型的不同，所選擇的輔料也不同，在該藥物制劑中，優(yōu)選固體口服制劑的輔料。實驗證明，本發(fā)明組合物和含有該組合物的中藥制劑的療效明顯優(yōu)于現(xiàn)有的治療頭痛效果較好的中成藥，與之相比，本發(fā)明組合物提高了藥效。本發(fā)明還提供了一種制備上述中藥組合物的方法，該方法包括(1)將所有藥材混合粉碎成粉末；或者(2)全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取揮發(fā)油，得到揮發(fā)油或者揮發(fā)油進一步用e-環(huán)糊精包結(jié)得到的包結(jié)物；細辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，濾過，得到醇沉濾液；川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、何首烏、蔓荊子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油或揮發(fā)油的P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻；以上(1)和/或(2)均得到本發(fā)明的組合物。優(yōu)選(2)的制備方法，艮口全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取揮發(fā)油，優(yōu)選該揮發(fā)油用e-環(huán)糊精包結(jié)；細辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，濾過，得到醇沉濾液；川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、蔓荊子和白芷，用乙醇提取，優(yōu)選用乙醇熱提，更優(yōu)選用乙醇加熱回流提取，得到乙醇提取液；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油(優(yōu)選揮發(fā)油的e-環(huán)糊精包結(jié)物)混合均勻，即得到本發(fā)明的組合物。在本發(fā)明的最優(yōu)選實施例中，上述組合物采用如下方法制得全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用12倍的e-環(huán)糊精包細辛、羌活、薄荷的水煎液濾過，濃縮至相對密度1.10-1.20(5(TC)，加乙醇使含醇量達60%，靜置24小時，濾過，得到醇沉濾液，備用；川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、蔓荊子和白芷，用70%乙醇加熱回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小時后回流提取1.5小時，第二次加IO倍量，回流提取1.5小時，得到乙醇提取物，備用；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，回收乙醇至相對密度1.13-1.20(5(TC)，噴霧干燥，得到干膏粉，該干膏粉加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，即得到本發(fā)明的組合物。本發(fā)明還提供了一種制備上述含有中藥組合物的中藥制劑的方法，該方法包括以下步驟全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取揮發(fā)油，優(yōu)選該揮發(fā)油用P-環(huán)糊精包結(jié)；細辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，濾過，得到醇沉濾液；川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、(制)何首烏、蔓荊子和白芷，用乙醇提取，優(yōu)選用乙醇熱提，更優(yōu)選用乙醇加熱回流提取，得到乙醇提取液；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油(優(yōu)選揮發(fā)油的e-環(huán)糊精包結(jié)物)混合均勻，即得到本發(fā)明的組合物；將上述組合物加入所需劑型的常規(guī)藥用輔料，再采用所需劑型的常規(guī)制備工藝，即可得到本發(fā)明中藥藥物。例如，所需要的劑型為膠囊劑，則將上述組合物加入膠囊劑的輔料，用干壓法制粒，裝入膠囊，其為膠囊劑。本發(fā)明的上述藥物可達到治療頭痛的效果。本發(fā)明的上述制備工藝是在大量科學(xué)實驗的基礎(chǔ)上精選而成的，篩選實驗主要考慮以下條件粉碎藥材收率和滅菌條件考察；醇提條件考察；揮發(fā)油提取與包結(jié)條件考察；干燥方法與條件考察；成型條件考察。篩選過程摘錄如下先進行工藝路線設(shè)計分析1.全蝎、蜈蚣為動物藥，其有效成分為蛋白、多肽類生物活性物質(zhì)，由于此類物質(zhì)不耐熱，并且劑量不大，因此全藥粉碎入藥，保留全成分。三七含皂甙類成分，因其為細料藥，用量少，也直接打粉入藥，即可保留全成分，又可減少輔料用量。2.細辛、羌活、薄荷三味藥主要有效成分為揮發(fā)油，此外還含黃酮類等成分。所以選用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，為保留全成分水煎液，同時采用醇沉工藝。3.川芎含有揮發(fā)油、生物堿、有機酸和酚性物質(zhì)，因揮發(fā)油沸點高，用水蒸氣蒸餾法提取不容易，因此用醇提為好。其主要有效成分為川芎嗪和一些有機酸類，也是醇提為優(yōu)選。4.地黃主要含有環(huán)烯醚萜甙為主的甙類及糖類等成分，枸杞子含有甜素堿、氨基酸、糖類、維生素等成分，有效成分既溶于水，也溶于醇。因其含糖量高，采用稀乙醇提取既可提出水溶性有效成分，又可減少糖類等無效雜質(zhì)的提出，達到縮小體積，減少服用劑量的目的，故用稀乙醇提。5.制何首烏中的有效成分為蒽醌類、卵磷脂、二苯乙烯甙、芪三酚甙等成分，這些成分可溶于水也可溶于醇，在乙醇中溶解度較好，可用稀乙醇提取。6.白芍中主要成分為芍藥甙，既可溶于水，也可溶于醇，為簡便工藝，故與其它藥材合并用稀醇提取。7.白芷中主要有效成分為香豆素類物質(zhì)和一部分揮發(fā)油，此類物質(zhì)水中不溶，在醇中有一定的溶解度，因此也只能是醇提。8.蔓荊子含有揮發(fā)油、蔓荊子黃素、還有蔓荊子堿等，因此選用乙醇提取。通過以上分析，擬訂制作方案如下-1.全蝎、蜈蚣、三七三味直接粉碎入藥；2.細辛、羌活、薄荷三味提取揮發(fā)油，水煮液醇沉去雜質(zhì)；3.所剩七味用稀乙醇提取。制備工藝研究1、全蝎、蜈蚣、三七出粉率考察，結(jié)果顯示，本發(fā)明的全蝎、蜈蚣、三七三味藥適合過篩得80目細粉入藥。優(yōu)選細粉(即80目)按處方藥材劑量投料。2、川芎等七味藥乙醇提取條件的考察影響提取的因素很多，如溶媒、溶媒用量、煮提次數(shù)、PH值、煮提時間、粉碎度等。根據(jù)此方和生產(chǎn)的實際情況，本次試驗采用提取兩次的煮提方法。因有川芎、首烏等藥材，需浸漬時間較長，所以把浸泡時間統(tǒng)一定為3小時，重點對乙醇濃度(A)、用量(B)、煮提時間(C)3個因素進行考察,因為提取浸膏干燥很困難無法用干浸膏的量做為指示計算，所以用提取液濃縮至500ML時的相對密度和芍藥甙的含量作為評定指標。結(jié)果顯示乙醇濃度雖然對芍藥甙的提取沒有影響，但對浸膏的提出量起著關(guān)鍵的作用。而且川芎的有效成份阿魏酸受熱和見光不穩(wěn)定，在醇中溶解度較好，在高濃度醇中提出率好一些。所以本發(fā)明選用50-90%wt的乙醇作為提取溶劑，其中以65%-75%wt的乙醇為優(yōu)選，最優(yōu)選70%乙醇做為溶媒。在溶媒，總用量一定，提取時間一定的情況下，提取2次和3次對芍藥甙的提出率沒有顯著影響。所以選擇提取2次，即最佳提取工藝條件為50-卯。/owt乙醇分兩次煮提，優(yōu)選每次10倍量，藥材首先浸泡3小時再進行煮提，第一次1.5小時，第二次1.5小時。3、揮發(fā)油的提取與包結(jié)(l)揮發(fā)油提取時間的考察細辛為全草和須根，不用粉碎，羌活為酥松的飲片，提取也較易，因此也沒有考慮粉碎，薄荷飲片為0.5-lcm的碎片，如再粉碎，在提取中易爆沸，所以三味提取揮發(fā)油都直接采用飲片規(guī)格。用5000ml的燒瓶加樣300g，三味藥各100g，加水3000ml，首先浸泡l小時，加熱回流，直到油量不再增加，記提取時間。結(jié)果表明細辛、羌活、薄荷采用水蒸汽蒸餾法提取可行，1小時后提出50%以上，提取5小時后油量不再增加。三味藥的揮發(fā)油提取率應(yīng)優(yōu)選在1%以上。水提液濃縮至相對密度1.10-1.20(5(TC)力卩乙醇至含醇量達60%，沉淀，過濾，濾液濃縮，干燥獲得干浸膏。由于三種藥材除揮發(fā)油外，難于測定其他成分，因此只做干膏率考察。結(jié)論干膏得率應(yīng)控制在7%左右。(2)揮發(fā)油e-CD包結(jié)條件考察試驗對P-CD用量(A)、乙醇溶解揮發(fā)油的用量(B)、攪拌時間(C)影響包裹的3因素進行了3水平的考察(表3-4)，采用"(34)正交試驗。具體方法取P-CD—定量，用8倍量水，加熱溶解，溫度達到7(TC時P-CD全部溶解為透明狀，電磁攪拌器電磁攪拌，按表中所列，緩緩加入揮發(fā)油與乙醇的溶解液，攪拌一定時間，取下，放入冰箱中，冷藏24小時，過濾，得包結(jié)物；4(TC干燥即得。包結(jié)率的測定采用蒸餾法，即取包結(jié)物置揮發(fā)油提取器中，提取揮發(fā)油，按油得量計算包結(jié)率。包結(jié)物含油量包結(jié)率(％)=-xl00%加入油量x空白回收率空白回收為91.3%(n=3),結(jié)論方差分析結(jié)果表明影響包結(jié)率的主要因素為e-環(huán)糊精的用量和乙醇溶解揮發(fā)油的用量。得出可行的方案為P-環(huán)糊精的用量為揮發(fā)油的8-20倍；最優(yōu)選的技術(shù)方案為e-環(huán)糊精的用量為揮發(fā)油的12倍，在本發(fā)明優(yōu)選實施例中，揮發(fā)油用大約4倍量的乙醇溶解，攪拌時間為30分鐘，包結(jié)率可達90%以上。4、干燥條件的研究.-試驗對真空干燥、7(TC烘干、噴霧干燥三種方法進行了考察。結(jié)果表明真空干燥需15小時，而烘干則需48小時，且收率比真空干燥低。本發(fā)明優(yōu)選噴霧干燥法。三批干膏粉出粉率實驗按上述優(yōu)選出的提取、凈化、干燥條件，制備三批樣品并考察出膏率。.5%之間。若本發(fā)明的藥物為固體口服制劑，以膠囊或片劑為例，本發(fā)明還進行了成型工藝研究，經(jīng)過測試，優(yōu)選采用干壓法制粒成型工藝制成組合物顆粒。由于顆粒的吸濕性還很強，本發(fā)明優(yōu)選加膜后抗吸潮能力增加5倍，起到了很好的保護作用。5.劑型選擇本發(fā)明的藥物制劑可以是任何口服劑型，優(yōu)選口服固體制劑劑型，口服品由川芎茶調(diào)散加減而成，處方中大部分藥材經(jīng)過提取，除去大部分雜質(zhì)，保留有效成分，達到縮小體積，減少服用劑量，因此以膠囊劑、顆粒劑或者片劑為優(yōu)選，擬每天服用3g，優(yōu)選的劑型中，膠囊劑型除具有外觀好，能掩蓋藥材的不良氣味，便于服用攜帶外，更重要的是藥物生物利用度好，可提高藥物穩(wěn)定性，因此本品最選用硬膠囊劑型。對于本發(fā)明的組合物的原料藥材，應(yīng)該符合下屬標準1川芎本品為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根。本品符合中國藥典2005年版一部川芎項下。飲片投料。2熟地黃本品為玄參科植物地黃RehmanniaglutinosaLibosch的干燥塊莖的炮制加工品。本品符合中國藥典2005年版一部熟地黃項下。飲片投料。3枸杞子本品為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實。本品符合中國藥典2005年版一部枸杞子項下。飲片投料。4白芍本品為毛莨科植物芍藥PaeonialactifloraPall.的干燥根。本品應(yīng)符合中國藥典2005年版一部白芍項下。飲片投料。5何首烏本品為蓼科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb.的干燥塊根的炮制加工品。本品符合中國藥典2005年版一部制何首烏項下。飲片投料。6細辛本品為馬兜鈴科植物北細辛AsarumheterotropoidesFr.var.mandshuricum(Maxim)Kitag.、漢城細辛AsarumsieboldiiMiq.var.seoulenseNakai的根及根莖。本品符合中國藥典2005年版一部細辛項下。飲片投料。7蔓荊子本品為馬鞭草科植物單葉蔓荊VitextrifoliaL.var.simplicifoliaCham.或蔓荊VitextrifoliaL.的干燥成熟果實。本品符合中國藥典2005年版一部蔓荊子項下。飲片投料。8羌活本品為傘形科植物羌活NotopterygiumincisumTingexH.T.Chang或?qū)捜~羌活NotopterygiumforbesiiBoiss.的干燥根莖及根。本品符合中國藥典2005年版一部羌活項下。飲片投料。9全蝎本品為鉗蝎科動物東亞鉗蝎ButhusmartensiiKarsch的干燥體。本品符合中國藥典2005年版一部全蝎項下。以細粉投料為優(yōu)選。10蜈蚣本品為蜈蚣科動物少棘巨蜈蚣ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch的干燥體。本品符合中國藥典2005年版一部蜈蚣項下。以細粉投料為優(yōu)選。11三七本品為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。本品符合中國藥典2005年版一部三七項下。以細粉投料為優(yōu)選。12白芷本品為傘形科植物白芷Angeliadahurica(Fisch.exHoffin)Benth.etHook.f或杭白芷Angeliadahurica(Fisch.exHoffin)Benth.etHook,fvar.formosana(Boiss.)ShanetYuan的干燥根。本品符合中國藥典2005年版一部白芷項下。飲片投料。13薄荷本品為唇形科植物薄荷MenthahaplocalyxBriq.的干燥地上部分。本品符合中國藥典2005年版一部薄荷項下。飲片投料。上述中藥的劑型為口服制劑，例如膏劑，口服液，丸劑等；優(yōu)選固體口服制劑，例如可為膠囊劑，片劑，顆粒劑，散劑，錠劑等。根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明的組合物可以制成內(nèi)服劑，內(nèi)服劑的劑型優(yōu)選為膠囊劑、散劑、顆粒劑、片劑等，也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸，其工藝步驟均為常規(guī)操作，可視藥材情況不同酌情改變工藝條件，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。以膠囊劑為例，將上述浸泡液濃縮的稠膏加入淀粉，制成顆粒，再制成膠囊。針對所需要的產(chǎn)品的不同，本發(fā)明藥物的制備步驟也可不同，但均為公知常識性制劑工藝，不再一一描述。例如，當需要制備濃縮蜜丸時，該步驟還可包括用5%-25%的蜂蜜水對干燥后的藥粉進行泛制的過程，以制成濃縮蜜丸產(chǎn)品；又例如濃縮蜜丸經(jīng)過泛丸后一般還要磨光，干燥，即可得到最終的產(chǎn)品。本發(fā)明的組合物中采用的中藥材均為2005年版藥典所收載的藥材，經(jīng)鑒定，各項指標均符合藥典規(guī)定。本發(fā)明藥物中砷鹽和重金屬的檢查按中國藥典2005年版一部，附錄IXE、IXF項下規(guī)定，對本品3批樣品的砷鹽和重金屬進行檢查，結(jié)果在規(guī)定范圍內(nèi)。本發(fā)明藥物中衛(wèi)生學(xué)檢査經(jīng)衛(wèi)生學(xué)檢査，符合藥典衛(wèi)生學(xué)標準。本發(fā)明還提供了上述組合物在制備治療頭痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的組合物是屬純中藥配方。經(jīng)動物試驗和臨床實驗證明，本發(fā)明的中藥組合物及其中藥具有緩解和治療各種原因引起的頭痛等功效，尤其適用于血管緊張性頭痛，且用法簡單、顯效快、成本低、治療時間短、患者痛苦少、治療效果顯著。本發(fā)明還提供一種上述中藥組合物在制備治療頭痛的藥物中的應(yīng)用。以及，本發(fā)明還提供一種含有上述中藥組合物的中藥制劑在制備治療頭痛的藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗本發(fā)明組合物由川芎、熟地、細辛等13味中藥組成的制劑，具有滋補肝腎、疏風(fēng)通絡(luò)、健腦止痛功能。主治偏正頭痛的反復(fù)發(fā)作陣痛、暈痛、空痛、跳痛、剌痛、經(jīng)期頭痛，兼見腰酸腿軟、目澀咽干、失眠多夢等證屬肝腎虧虛，瘀血阻絡(luò)，風(fēng)邪上擾中醫(yī)證候的血管緊張性頭痛。本研究對其主要藥效學(xué)進行了試驗觀察，試驗結(jié)果表明本發(fā)明組合物大劑量可明顯降低氫化可的松誘發(fā)的腎陰虛模型大鼠血清中前列腺素E2含量；大、中劑量能明顯增加下丘腦中5-羥色胺的含量；對下丘腦中多巴胺的含量無影響。對腦血管的影響試驗結(jié)果表明，灌胃給予大鼠益腎通腦寧膠囊大劑量時，可使其腦血流量增加，并對急性不完全性腦缺血具有顯著改善作用；該藥還可增大貓的腦血流量，并降低腦血管阻力。該方對大、小鼠軟腦膜微循環(huán)障礙模型的多項指標具有明顯改善作用。該藥對凝血吋間、血小板計數(shù)、血液流變學(xué)主要指標無影響，但大劑量可加快紅細胞電泳、降低血小板粘附率，并抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集功能。試驗結(jié)果還表明該方具有顯著鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。受試藥物l本發(fā)明組合物的藥物制劑的粉末形式，以膠囊劑為例，采用膠囊制粒前的藥粉，每g藥粉相當4.716g生藥，批號980911，由北京市臨床藥學(xué)研究所制劑室提供。臨用前以去離子水配成所需濃度，即小鼠試驗藥液濃度為0.236、0.118、0.059g生藥/ml，給藥體積均為0.4ml/20g體重；大鼠試驗濃度也為0.236、0.118、0.059g生藥/ml，給藥體積均為1.0ml/100g體重；貓的試驗藥液濃度2.0、1.0、0.5g生藥/ml，給藥體積均為1.0ml/kg體重。。試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明氫化可的松誘發(fā)的腎陰虛模型大鼠下丘腦中DA和5-HT的含量明顯降低，DA含量由1.73ng/mg組織降至1.19ng/mg組織，5-HT含量由2.18ng/mg組織降至1.74ng/mg組織。阿司匹林可非常明顯地增加氫化可的松誘發(fā)的腎陰虛模型大鼠下丘腦中DA的含量，由1.19ng/mg組織升至2.58ng/mg組織；對5-HT含量無明顯影響。灌胃給予本發(fā)明組合物2.36和1.18g生藥/kg，能明顯增加氫化可的松誘發(fā)的腎陰虛模型大鼠下丘腦中5-HT的含量，由1.74ng/mg組織分別升至2.40、2.26ng/mg組織。本發(fā)明組合物3個劑量對DA含量均無影響。二、對腦血流量的影響1、對大鼠腦血流量的影響試驗方法(1)試驗設(shè)本發(fā)明組合物2.36、1.18、0.59g生藥/kg3個劑量組、陽性對照藥中風(fēng)回春丸2.0g/kg組、模型對照組及假手術(shù)對照組。(2)將l日劑量分為2次，每天灌胃給藥2次，連續(xù)給藥5次。(3)末次給藥后20分鐘，以水合氯醛35mg/100g體重腹腔注射麻醉大鼠，分離雙側(cè)頸總動脈；手術(shù)剪除頭皮，以牙鉆將顱骨打孔，電極刺入大腦，無關(guān)電極置于背部皮下，令大鼠吸入氫氣10秒鐘，以DHM-3001型組織血流量計測定給藥后30分鐘大鼠腦血流量。(4)除假手術(shù)組外，各組大鼠結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈，造成大鼠急性不完全性腦缺血，結(jié)扎后15分鐘及30分鐘同法再次測定結(jié)扎后腦血流。(5)從清除曲線計算氫在體內(nèi)的半衰期，按下列公式計算腦血流量0.693+T1/2X100=血流量ml/min/100g(6)統(tǒng)計試驗資料,t檢驗法檢測組間顯著性差異。試驗結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明組合物2.36g生藥/kg可使大鼠結(jié)扎頸總動脈前及結(jié)扎30分鐘的腦血流量明顯增加，P值分別小于0.05及0.01;0.59g生藥/kg組僅于結(jié)扎后30分鐘與模型對照組間有顯著性差異(詳見表3)。2、對貓腦血流量的影響試驗方法(1)將試驗用貓以1%戊巴比妥鈉、10%苯巴比妥(1:1)腹腔注射麻醉，各lml/kg。(2)手術(shù)分離氣管插管后，分離結(jié)扎左頸外動脈，用磁血流量計測量左頸總動脈流量，代表頸內(nèi)動脈流量；同時分離椎動脈，測定椎動脈流量。探頭直徑分別為2.0、0.5mm。(3)分離左側(cè)股動脈，肝素抗凝，六導(dǎo)生理記錄儀測定股動脈血壓。(4)平穩(wěn)30分鐘后，記錄給藥前上述指標數(shù)值，手術(shù)開腹12指腸給藥或生理鹽水，記錄給藥后IO、20、30、60、120分鐘血流量、血壓。(5)試驗結(jié)束時，頸動脈放血，解剖取腦稱重以計算腦血流量。(6)統(tǒng)計試驗資料，按下列公式計算腦血流量及腦血管阻力腦血流量(ml/100gmin)=(頸內(nèi)動脈血流量+椎動脈血流量)ml/minX100g/—側(cè)腦重(g)腦血管阻力(mmHg/ml'100gTnin)-血壓(mmHg)/腦血流量(ml/100gnnin)比較用藥前后腦血流量、腦血管阻力變化值，統(tǒng)計組間差異。試驗結(jié)果試驗結(jié)果可見本發(fā)明組合物2.0g生藥/kg組可增大腦血流量，降低腦血管阻力，給藥20分鐘以后作用較為顯著(表4)。三、對軟腦膜微循環(huán)的影響1、對大鼠軟腦膜微循環(huán)的影響試驗方法(1)試驗大鼠隨機分為5組，每組10只。試驗設(shè)本發(fā)明組合物2.36、1.18、0.59g生藥/kg3個劑量組、維腦路通[北京恒達榕業(yè)制藥有限公司生產(chǎn)，批號971102]0.3g/kg組及模型對照組。(2)大鼠灌胃給藥l次，劑量如上述。G)給藥后30分鐘，以戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉大鼠，手術(shù)剪開大鼠頭皮，暴露頂骨，用牙鉆磨薄、開窗，顯微鏡下觀察固定視野范圍內(nèi)軟腦膜血管管徑、流態(tài)、毛細血管開放數(shù)和交叉點。(4)大鼠尾靜脈注射2.5%葡聚糖(SwedenPharmacia公司產(chǎn)品，LotNo.RB13443)，lml/100g體重，造成軟腦膜微循環(huán)障礙。觀察上述指標變化，記錄微循環(huán)各指標變化值(其中管徑以測微尺測量，流態(tài)以4級記分法記錄，即線流流速極快，血流光滑，無沙粒感，記4分；線粒流流速快，血流有沙粒感，記3分；粒線流流速稍慢，有明顯沙粒感，可見紅細胞排列緊密流動，記2分；粒流流速慢，可見紅細胞間有間隙，記1分。)。(5)統(tǒng)計試驗資料，自身對比計算差值后，t檢驗法檢測與模型對照組間的顯著性差異。試驗結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明組合物對葡聚糖所致大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙改善作用顯著，即可明顯拮抗葡聚糖所致的微循環(huán)障礙作用，尤以大、中劑量組作用顯著。2、對小鼠軟腦膜微循環(huán)的影響試驗方法(1)將試驗小鼠隨機分為6組，每組10只，雌雄各半。試驗設(shè)本發(fā)明組合物4.72、2.36、1.18g生藥/kg3個劑量組、維腦路通[北京恒達榕業(yè)制藥有限公司生產(chǎn)，批號971102]0.3g/kg組、空白對照組及模型對照組。(2)小鼠灌胃給藥1次，劑量如上述。(3)給藥后30分鐘，以戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉小鼠，手術(shù)剪開頭皮，顯微鏡觀察固定視野范圍內(nèi)軟腦膜血管管徑、流態(tài)、毛細血管開放數(shù)和交叉點。(4)尾靜脈注射2.5%葡聚糖(生產(chǎn)廠家、批號同大鼠軟腦膜微循環(huán)試驗)，0.3ml/20g體重，造成軟腦膜微循環(huán)障礙。觀察上述指標變化，記錄微循環(huán)各指標變化值(判斷標準同大鼠軟腦膜微循環(huán)試驗)。(5)統(tǒng)計試驗資料，自身對比計算差值后t檢驗法檢測組間顯著性差異。試驗結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明組合物對葡聚糖所致小鼠軟腦膜微循環(huán)障礙改善作用顯著，即可明顯拮抗葡聚糖所致的微循環(huán)障礙作用，尤以大、中劑量組作用顯著。四、對凝血時間、血小板和血液流變學(xué)的影響1、對凝血時間、血小板計數(shù)、血小板粘附率的影響試驗方法(1)試驗大鼠隨機分為5組，即本發(fā)明組合物3個劑量組、陽性對照藥阿司匹林[京衛(wèi)藥準字(1996)第106024號，北京海德潤制藥有限公司生產(chǎn)，批號980604]組及空白對照組，每組10只大鼠，雌雄各5只。(2)大鼠眼眶取血，自動血球計數(shù)器測定給藥前血小板數(shù)。(3)每日灌胃給藥l次，連續(xù)給藥14天。(4)末次給藥后1小時，再次眼眶取血測定血小板數(shù);毛細管法測定凝血時間；3.8%枸櫞酸鈉1:9抗凝心臟取血，置于ANCOM血小板粘附儀進行粘附試驗;自動血球計數(shù)器測定粘附前、后血小板數(shù)，計算粘附率。試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明本發(fā)明組合物對凝血時間、血小板計數(shù)無明顯影響，大劑量組對血小板粘附有明顯抑制作用。2、對血小板聚集功能的影響試驗方法(1)大鼠分組給藥方法、劑量同前。(2)誘導(dǎo)劑的配制二磷酸腺苷[ADP，中科院上海生物化學(xué)所產(chǎn)品，批號880921]以0.1mol/L磷酸緩沖液(PH7.2)配成lmmol/L儲備液，臨用前以磷酸緩沖液稀釋10倍，0.4ml富血小板(PRP)中加入ADP20ul誘導(dǎo)血小板聚集。花生四烯酸[AA，SwedenFluka產(chǎn)品，批號287300]100mg以2滴無水乙醇溶解，再加等克分子碳酸鈉使成鹽，配成1.0ml母液，臨用前以磷酸緩沖液稀釋10倍，誘導(dǎo)血小板聚集時用量同ADP。(3)末次給藥后1小時以戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，3.8%枸櫞酸鈉1:9抗凝心臟取血。(4)1000rpm離心5分鐘制備富血小板血漿(PRP)，3000rpm離心15分鐘制備貧血小板血漿(PPP)。(5)以PPP調(diào)整PRP至血小板聚集儀計數(shù)12*1OK(相當血小板40萬/mm3)。取PRP0.4ml在37QC溫育5min，以二磷酸腺苷、花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集，SPA-2型血小板聚集儀測定血小板聚集峰，計算血小板聚集百分率。(6)與空白對照組比較，t檢驗法檢測組間差異。試驗結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明組合物2.36g生藥/kg組對AA誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用p，0.05。3、對血液流變學(xué)的影響試驗方法(1)大鼠分組、給藥劑量同前。陽性對照藥為中風(fēng)回春丸[粵衛(wèi)藥準字(1994)第116114號，廣州敬修堂(藥業(yè))股份有限公司生產(chǎn)，批號980882]2.0g/kg。每日灌胃給藥l次，連續(xù)給藥14天。(2)試驗第13天，除空白對照組外，各組大鼠皮下注射腎上腺素1.5mg/kg，上、下午各1次，間隔4小時；兩次注射中間將大鼠冰水浸泡5分鐘，復(fù)制大鼠血液流變學(xué)呈粘、濃、凝狀態(tài)模型。(3)次日晨末次給藥后l小時，頸動脈放血，肝素抗凝，以LG-R-80血液粘度儀測定全血粘度、血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)；以細胞電泳儀測定紅細胞電泳時間，并離心測定壓積。試驗結(jié)果試驗結(jié)果見本發(fā)明組合物該藥可使紅細胞電泳加快。陽性對照藥中風(fēng)回春丸可使全血粘度、血漿粘度下降、紅細胞電泳加快，表明試驗方法可靠。五、鎮(zhèn)痛作用研究1、對熱板法的鎮(zhèn)痛作用試驗主要步驟(1)將試驗用雌性小鼠隨機分為5組，即本發(fā)明組合物4.72、2.36、1.18g生藥/kg3個劑量組、陽性對照藥元胡止痛片[ZZ-0083-京衛(wèi)藥準字(1996)第0190022號，北京市東升制藥廠生產(chǎn)，批號971101]2.52g(6片)/kg組及空白對照組。[注元胡止痛片產(chǎn)品未標每片含藥量，臨床用量為每次4-6片，一日3次。稱重得0.42g/片。](2)按上述劑量上、下午各灌胃給藥l次，共給藥2次。(3)末次給藥后1、2小時，將小鼠置予55士0.5^熱板，觀察小鼠置于熱板至舔足時間。(4)統(tǒng)計試驗資料，t檢驗法檢測組間顯著性差異。結(jié)果試驗結(jié)果表明本發(fā)明組合物鎮(zhèn)痛作用明顯，給藥后lhr，3個劑量組均有顯著鎮(zhèn)痛作用，給藥后2hr，大、中劑量組仍有明顯鎮(zhèn)痛作用。2、對電熱剌激疼痛的鎮(zhèn)痛作用試驗主要步驟(1)試驗分組、劑量、給藥方法同前。(2)末次給藥后l、2小時，以改裝的電燒灼器在電壓1.0V通電，電熱剌激小鼠尾根，記錄電熱刺激至鼠尾收縮反應(yīng)時間。(3)統(tǒng)計試驗資料，比較組間差異。結(jié)果試驗結(jié)果表明本發(fā)明組合物3個劑量組在給藥后1小時均顯示明顯鎮(zhèn)痛作用。3、對緩激肽所致疼痛反應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用試驗方法(1)將試驗小鼠隨機分組，試驗設(shè)本發(fā)明組合物4.72、2.36、U8g生藥/kg3個劑量組、阿司匹林[魯衛(wèi)藥準字(1995)第031032號，青島第三制藥廠生產(chǎn)，批號980913]25mg/kg組及對照組。(2)緩激肽的配制十萬分之一電子天平稱取緩激肽[BRADKININ，Sigma公司產(chǎn)品，LOT128H58191,購自華美生物工程公司]5卯ug用生理鹽水40ml配成14.75ug/ml溶液，備用。(3)按上述劑量灌胃給藥l次。(4)給藥后1小時，小鼠腹腔注射緩激肽7.375ug/0.5ml/只。(5)記錄自腹腔注射緩激肽至注射20分鐘的扭體次數(shù)。(6)統(tǒng)計試驗資料，t檢驗法檢測組間顯著性差異。試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明灌胃給予小鼠本發(fā)明組合物l小時后，3個劑量組均可減少小鼠扭體次數(shù)，與對照組比較P值分別小于O.Ol、0.05。六、鎮(zhèn)靜作用研究1、對自主活動的影響試驗方法(1)將試驗小鼠隨機分組，試驗設(shè)本發(fā)明組合物3個劑量組、安神補心膠囊[(96)衛(wèi)藥準字Z-21號，北京京都苑制藥廠生產(chǎn)，批號980642]0.67g/kg組及空白對照組。(2)上、下午各灌胃給藥l次，共給藥2次。(3)末次給藥后1小時，將小鼠置于xz-4型自主活動計數(shù)器，觀察5分鐘內(nèi)小鼠活動次數(shù)，共觀察2次，求其平均值為每鼠活動次數(shù)。(4)統(tǒng)計試驗資料，t檢驗法比較組間顯著性差異。試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明當給予小鼠本發(fā)明組合物4.72g生藥/kg時，可顯著減少小鼠自主活動，表明該藥大劑量具有鎮(zhèn)靜作用(表l)。表1益腎通腦寧對小鼠自主活動的影響(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>與空白對照組比較:*P<0.05;**P<0.01。2、對戊巴比妥鈉睡眠時間的影響試驗方法(l)將試驗小鼠隨機分組，試驗設(shè)本發(fā)明組合物4.72、2.36、U8g生藥/kg3個劑量組、安神補心膠囊[(96)衛(wèi)藥準字Z-21號，北京京都苑制藥廠生產(chǎn)，批號980642]0.5g/kg組及空白對照組。(2)灌胃給藥1次。(3)給藥后30分鐘，小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉55mg/kg體重。(4)觀察小鼠注射戊巴比妥鈉至翻正反射消失1分鐘以上的入睡潛伏時間及恢復(fù)翻正反射的睡眠持續(xù)時間。(5)統(tǒng)計試驗資料，t檢驗法比較組間顯著性差異。試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明本發(fā)明組合物3個劑量均可延長戊巴比妥鈉睡眠時間，大劑量4.72g生藥/kg還可縮短睡眠潛伏時間(表2)。表2益腎通腦寧對戊巴比妥鈉睡眠時間的影響(X土SD)組另u劑量動物數(shù)睡眠潛伏時間睡眠持續(xù)時間(g生藥/kg)(只)(min)(min)本發(fā)明組合物4.721015.19土3.99'33.32土6.80"2.361017.21±1.8829.82±8.61"1.181017.95±5.7925.50±7.69"安神補心0.5g/kg1016.83±2.6930.04±6.29**空白對照一1022.01±8.5911.28±4.62與空白對照組比較*P<0.05;**P<0.01。將上述組合物制成含有本發(fā)明的該組合物的藥物制劑，制劑的劑型例如片劑、膠囊劑、口服液等，并均采用上述記載的實驗方法步驟進行了同步考察，結(jié)果顯示，含有本發(fā)明的組合物的藥物制劑的藥效學(xué)實驗結(jié)果與該組合物的上述各項實驗結(jié)果相近或相似。小結(jié)本研究對本發(fā)明組合物的主要藥效學(xué)進行了試驗觀察，結(jié)果表明該藥大劑量能明顯降低氫化可的松誘發(fā)的腎陰虛模型大鼠血清中PGE2含量；大、中劑量能明顯增加腎陰虛大鼠下丘腦中5-HT的含量;該藥可增大貓的腦血流量、降低腦血管阻力；大劑量可增加大鼠腦血流量并對急性不完全性腦缺血具有顯著改善作用。本發(fā)明組合物對大鼠、小鼠軟腦膜微循環(huán)障礙模型的多項指標具有明顯改善作用；本發(fā)明組合物大劑量可降低血小板粘附率、抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集；未見該藥對凝血時間、血小板計數(shù)和血液流變學(xué)主要指標有明顯影響。該藥對熱板、電熱刺激及緩激肽所致疼痛具有明顯鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明組合物3個劑量均可延長戊巴比妥鈉睡眠時間，大劑量還可縮短睡眠潛伏時間；大劑量可減少小鼠自主活動。臨床試驗結(jié)果人口學(xué)一般情況及疾病基線情況兩組在性別、年齡、病程、體重、身高、治療史、西醫(yī)診斷(反復(fù)發(fā)作性緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛)、合并其他疾病、合并其他藥物、上上月偏頭痛發(fā)作次數(shù)、上月偏頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛疼痛10cm水平視力對照表(VAS)、頭痛持續(xù)時間、頭痛持續(xù)天數(shù)，中醫(yī)癥狀評分分布頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時間、頭痛持續(xù)天數(shù)，頭暈?zāi)垦?、腰膝酸軟、目澀、咽干、失眠多夢、舌?舌質(zhì)、舌苔)、脈象等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。主要療效指標本發(fā)明的組合物最佳實施例所制成的藥物制劑，例如膠囊劑型治療緊張型頭痛頭痛癥狀的療效、治療前后頭痛癥狀總積分變化、頭痛發(fā)作具體次數(shù)、程度(VAS)、具體持續(xù)時間、持續(xù)天數(shù)，試驗組與對照組對于治療頭痛癥狀均有較好的療效。FSA人群中，試驗組近期控制療效16/70(22.9%),顯效10/70(14.3%)，有效32/70(45.7%),無效12/70(17.1%)。對照組近期控制療效10/70(14.3%)，顯效9/70(12.9°/。)，有效34〃0(48.6%)，無效17〃0(24.3%)。采用秩和檢驗及按中心分層的CMH-XZ檢驗對兩組進行比較，試驗藥療效高于對照藥，但差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。FAS、PPS結(jié)論一致。說明試驗藥和對照藥治療緊張型頭痛(肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證)頭痛癥狀均較好療效。試驗組與對照組在治療前后頭痛癥狀總積分變化；頭痛發(fā)作具體次數(shù)、程度(VAS)、具體持續(xù)時間、持續(xù)天數(shù)及癥狀單項癥狀評分變化療效相近，試驗組在減少頭痛發(fā)作次數(shù)的積分方面優(yōu)于對照組。安全性觀察結(jié)果安全性觀察說明臨床使用本發(fā)明的組合物治療緊張型頭痛(肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證)未見不良反應(yīng)發(fā)生。對受試患者的心率、血壓等生命體征無不良影響。治療前后經(jīng)血常規(guī)(白細胞、紅細胞、血色素)、尿常規(guī)(尿蛋白、白細胞、紅細胞)肝功(ALT)、腎功(BUN、Cr)心電圖檢查均無不良影響，說明試驗用藥益腎通腦寧臨床使用安全。II期臨床試驗表明本發(fā)明的藥物例如膠囊具有補益肝腎、活血祛瘀、祛風(fēng)通絡(luò)的作用，可用于治療緊張型頭痛肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證所致的頭痛、以及伴隨癥狀頭暈?zāi)垦?、腰膝酸軟、目澀咽千，失眠多夢等。臨床試驗表明本發(fā)明的藥物例如膠囊能減少或減輕緊張型頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時間、及持續(xù)天數(shù)。臨床試驗結(jié)果表明，試驗組與對照組比較，在治療緊張型頭痛的頭痛癥狀方面療效相近，在治療緊張型頭痛肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證證候療效及在緊張型頭痛肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證所致的頭暈?zāi)垦?、目澀、咽干、失眠多夢癥狀消失率方面療效優(yōu)于對照組。臨床試驗表明使用本發(fā)明的藥物例如膠囊安全，未見不良反應(yīng)發(fā)生。由于試驗藥與對照藥比較，試驗藥療效高于對照藥，本發(fā)明接下來還進行了該品種治療緊張型頭痛的m期臨床試驗研究。III期臨床試驗表明本發(fā)明的藥物例如膠囊具有補益肝腎、活血祛瘀、祛風(fēng)通絡(luò)的作用，治療緊張型頭痛肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證所致的頭痛有較好的療效，臨床試驗表明其能減少或減輕緊張型頭痛頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時間、頭痛持續(xù)天數(shù)，并能改善緊張型頭痛肝腎虧虛、瘀血阻絡(luò)、風(fēng)邪上擾證所致的頭暈?zāi)垦?、腰膝酸軟、目澀咽干，失眠多夢等。試驗組療效優(yōu)于對照組。臨床試驗表明使用本發(fā)明的組合物以及含有該組合物的藥物例如膠囊劑安全，未見不良反應(yīng)發(fā)生。綜上所述，本發(fā)明組合物對治療頭痛的改善作用優(yōu)于目前常用藥，試驗結(jié)果顯示療效確切，安全有效，長期穩(wěn)定性考察表明本發(fā)明組合物質(zhì)量穩(wěn)定可靠。毒理學(xué)試驗試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物未見有明顯毒性。具體實施例方式為了更清晰說明發(fā)明目的和技術(shù)方案，借助下述實施例進一步詳述。以下為提取物的形式的藥材，其重量份均按照折合成原藥材的重量計。實施例1:本發(fā)明的組合物的處方川芎270g、熟地黃180g、枸杞子135g、白芍135g、制何首烏135g、細辛54g、蔓荊子54g、羌活54g、全蝎18g、蜈蚣18g、三七18g、白芷54g、薄荷54g。制備以上十三味，全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成80目篩的細粉，滅菌。細辛、羌活、薄荷水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用12倍的P-環(huán)糊精包結(jié)備用。水煎液濾過，濃縮至相對密度1.10-1.13(5(TC)，加乙醇使含醇量達60。/。wt，靜置，濾過，備用。其余川芎等七味，用70。/。wt乙醇加熱回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小時后回流提取1.5小時，第二次加10倍量，回流提取1.5小時，提取液與上述醇沉濾液合并，回收乙醇至相對密度1.13-1.15(5(TC)，噴霧干燥，干膏粉加入上述全蝎等細粉及揮發(fā)油3-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，干燥，即得本發(fā)明的中藥組合物。實施例2:組合物處方川芎5份、熟地黃3.5份、枸杞子1.7份、白芍1.7份、(制)何首烏1.7份、細辛1份、蔓荊子1份、羌活1份、全蝎0.35份、蜈蚣0,35份、三七0.35份、白芷1份、薄荷1份，以上為重量份。制備以上十三味，全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成60目篩的細粉，滅菌。細辛、羌活、薄荷用水提取法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用P-環(huán)糊精包結(jié)備用。水煎液濾過，濃縮，加乙醇使含醇量達50%，靜置，濾過，得醇沉濾液。其余川芎等七味用55。/oWt乙醇加熱回流提取，提取液與上述醇沉濾液合并，回收乙醇至相對密度1.13-U5(5(TC)，噴霧干燥，干膏粉加入上述全蝎等細粉及揮發(fā)油P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻，即得本發(fā)明的中藥組合物。實施例3:川芎7份、熟地黃5份、枸杞子2份、白芍2份、(制)何首烏2份、細辛1份、蔓荊子1份、羌活1份、全蝎0.3份、蜈蚣0.3份、三七0.3份、白芷1份、薄荷l份;以上為重量份。制備參照實施例2的制備方法。實施例4:川芎1份、熟地黃1份、枸杞子0.8份、白芍0.8份、何首烏0.8份、細辛0.15份、蔓荊子0.15份、羌活0.15份、全蝎0.1份、蜈蚣0.1份、三七0.1份、白芷0.15份、薄荷0.15份；以上為重量份。制備將所有的藥材粉碎成能過20目篩的粉末，混合，即可。實施例5:川芎5份、熟地黃3份、枸杞子1份、白芍1份、何首烏1份、細辛0.5份、蔓荊子0.5份、羌活0.5份、全蝎0.2份、蜈蚣0.2份、三七0.2份、白芷0.2份、薄荷0.2份；以上為重量份。制備參照實施例l的方法制備組合物；加入顆粒劑常規(guī)輔料例如淀粉適量，達到握之成團松之即散的程度，制粒，即可得到本發(fā)明組合物的顆粒劑。實施例6:川芎10份、熟地黃7份、枸杞子5份、白芍5份、(制)何首烏5份、細辛2份、蔓荊子2份、羌活2份、全蝎0.5份、蜈虼、0.5份、三七0.5份、白芷2份、薄荷0.1國2份，以上為重量份。制備將所有的藥材粉碎成能過50目篩的粗粉，得到的粗粉混合，即可得到本發(fā)明組合物的散劑。或者參照實施例l的制備方法得到本實施例的組合物，然后混合片劑常規(guī)輔料例如微晶纖維素，壓片，得到本發(fā)明組合物的片劑。實施例7:川芎0.5份、熟地黃0.5份、枸杞子0.5份、白芍0.5份、(制)何首烏0.5份、細辛0.1份、蔓荊子0.1份、羌活0.1份、全蝎0.05份、蜈蚣0.05份、三七0.05份、白芷0.1份、薄荷0.1份，，以上為重量份。制備將所有的藥材粉碎成能過30目篩的粉，得到的粉混合，即可得到本發(fā)明組合物。或者，以上十三味，全蝎、蜈松、三七分別粉碎成80目篩的細粉，Co6050萬拉德照射24小時滅菌。細辛、羌活、薄荷水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用12倍的e-環(huán)糊精包結(jié)備用。水煎液濾過，濃縮至相對密度1.10-1.13(5(TC)，加乙醇使含醇量達60%，靜置24小時，濾過，備用。其余川芎等七味，用75%乙醇加熱回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小時后回流提取1.5小時，第二次加IO倍量，回流提取1.5小時，提取液與上述醇沉濾液合并，回收乙醇至相對密度U3-U5(50°C)，噴霧干燥，干膏粉加入上述全蝎等細粉及揮發(fā)油P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻用干壓法制粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。權(quán)利要求1.一種治療頭痛的中藥組合物，其由以下重量份的組分組成川芎0.5-10份、熟地黃0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、何首烏0.5-5份、細辛0.1-2份、蔓荊子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈蚣0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中所述的組分均為藥材的粉末，或為折合成藥材的上述重量份的藥材的提取物。2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其由以下重量份的組分組成川芎l-7份、熟地黃l-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首烏0.8-2份、細辛0.15-1份、蔓荊子0.15-1份、蕪活0.15-1份、全蝎0.1-0.3份、蜈虼0.1-0.3份、三七0.1-0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15-1份；其中所述的何首烏為經(jīng)過炮制后的何首烏。3.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中所述川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、制何首烏、細辛、蔓荊子、羌活、白芷、薄荷為藥材的提取物形式，所述全蝎、蜈蚣、三七為藥材粉末。4.如權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其中所述的藥材的提取物形式包括含有揮發(fā)油的藥材先提取揮發(fā)油，再對藥材進行水和/或醇提取。5.—種治療頭痛的中藥制劑，包括權(quán)利要求1所述的中藥組合物和藥學(xué)輔料，該藥學(xué)輔料為與該中藥制劑相對應(yīng)的劑型的常規(guī)藥用輔料。6.如權(quán)利要求4所述的中藥制劑，其中，所述的中藥制劑為口服固體劑型。7.制備權(quán)利要求1所述的中藥組合物的方法，該方法包括(1)將所有藥材混合粉碎成粉末；或者(2)全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取揮發(fā)油，得到揮發(fā)油或者揮發(fā)油進一步用P-環(huán)糊精包結(jié)得到的包結(jié)物；細辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，濾過，得到醇沉濾液；川^、熟地黃、枸杞子、白芍、何首烏、蔓荊子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油或揮發(fā)油的P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻；以上(1)和/或(2)均得到本發(fā)明的組合物。8.制備權(quán)利要求5所述的中藥制劑的方法，該方法包括以下步驟(1)將所有藥材混合粉碎成粉末；或者(2)全蝎、蜈蚣、三七分別粉碎成細粉；細辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取揮發(fā)油，得到揮發(fā)油或者揮發(fā)袖進一步用e-環(huán)糊精包結(jié)得到的包結(jié)物；細辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，濾過，得到醇沉濾液；川芎、熟地黃、枸杞子、白芍、何首烏、蔓荊子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；乙醇提取液與上述醇沉濾液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的細粉及揮發(fā)油或揮發(fā)油的P-環(huán)糊精包結(jié)物混合均勻；以上(1)和/或(2)均得到本發(fā)明的組合物；將上述組合物加入與該中藥制劑相對應(yīng)的劑型的常規(guī)藥用輔料，再采用該劑型的常規(guī)制備工藝，即得到本發(fā)明所述的中藥制劑。9.權(quán)利要求l所述的中藥組合物在制備治療頭痛的藥物中的應(yīng)用。10.權(quán)利要求1所述的中藥組合物在制備治療血管緊張性頭痛的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種中藥組合物和含有該組合物的藥物，以及該藥物的制備方法和應(yīng)用，其由以下重量份的組分組成川芎0.5-10份、熟地黃0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、何首烏0.5-5份、細辛0.1-2份、蔓荊子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈蚣0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中所述的組分均為藥材的粉末，或為折合成藥材的上述重量份的藥材的提取物；本發(fā)明的中藥組合物可用于治療頭痛等疾病。文檔編號A61K36/185GK101647911SQ20091017178公開日2010年2月17日申請日期2009年9月8日優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日發(fā)明者張炳厚,鵬彭,光楊,琳武,王銘文,解素花,遲玉明,邢富強,菲黃申請人:北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司