專利名稱：：阿奇霉素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射液及其生產(chǎn)方法，特別是涉及一種阿奇霉素注射液的配方及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：阿奇霉素是第一個15元大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，由于在環(huán)中插入了氮原子，也稱之為氮環(huán)內(nèi)脂類抗生素。正是這一獨特的分子結(jié)構(gòu)，賦予阿奇霉素許多重要的化學(xué)及藥理特性。阿奇霉素具有廣譜抗菌活性。阿奇霉素除了保留紅霉素對革蘭氏陽性菌的作用外，對部分革蘭氏陰性菌，厭氧菌及細(xì)胞內(nèi)病原體亦有良好的抗菌活性，這特別有助于混合感染的治療。如阿奇霉素對流感嗜血桿菌和淋球菌的活性比紅霉素強(qiáng)4倍以上，對軍團(tuán)菌的活性強(qiáng)2倍，對由十二指腸潰瘍患者腸粘膜中分離出的幽門螺旋桿菌也有效，對其他病原微生物，如肺炎支原體、沙眼衣原件等也有很好的療效。阿奇霉素口服生物利用度僅為37%，制成針劑可提高生物利用度，組織濃度高，體內(nèi)分布廣，并且更適用于危重病人的治療。阿奇霉素在血清中消除緩慢，半衰期長達(dá)46小時，每日只需給藥一次，方便醫(yī)生和患者用藥。其代謝主要是原形藥物從膽道分泌排除。此外，阿奇霉素還具有療程短、酸穩(wěn)定性好等特點。由于阿奇霉素不溶于水，所以有眾多企業(yè)和研究單位在進(jìn)行阿奇霉素注射劑的研究，但他們大多是把阿奇霉素變成鹽、復(fù)鹽或有機(jī)鹽，在溶于水后制成注射劑，這樣過程操作煩瑣，費時長，而配制好的藥液有灌封滅菌時限，所以穩(wěn)定性就較差，容易產(chǎn)生副作用。—直以來，申請人公司的生產(chǎn)技術(shù)人員都在積極尋求解決辦法，經(jīng)過長期的艱苦探索，依托集團(tuán)公司醫(yī)藥開發(fā)公司和省內(nèi)部分高校，解決了該產(chǎn)品的技術(shù)難題，取得了重大突破。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的阿奇霉素注射液的制備方法，來滿足臨床上的需要。本發(fā)明為解決技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是—種阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分250.Og的阿奇霉素，1.Og的枸櫞酸，120.Og的甘露醇，18.Og的藥用炭，余量為新鮮注射用水。另外一種規(guī)格的阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分500.Og的阿奇霉素，1.Og的枸櫞酸，120.Og的甘露醇，18.Og的藥用炭，余量為新鮮注射用水。上面所述的阿奇霉素的含量是按照無水物來計算的。上面所述的兩種阿奇霉素注射液的制備方法，其具體步驟如下①、將甘露醇加入配制體積10%的新鮮注射用水中，加熱使其完全溶解，加入配方量一半的藥用炭，煮沸30分鐘，脫炭過濾；②、將配方量的阿奇霉素加入配制體積60%的20°C以下的注射用水中，使成混懸液；③、用適量注射用水將枸櫞酸溶解后緩慢加入阿奇霉素混懸液中，邊加邊攪拌，使阿奇霉素完全溶解，嚴(yán)格控制藥液K1值在5.75.9，加入配方量另一半的藥用炭，攪拌10分鐘，靜置20分鐘，脫炭過濾；、將甘露醇濾液加入阿奇霉素溶液中，復(fù)測藥液PH值應(yīng)在5.75.9，加注射用水至配制全量，攪拌均勻，經(jīng)0.45iim、0.22iim微孔濾膜過濾；⑤、檢查藥液的可見異物合格后，送檢半成品，采用旋光度檢測法測定半成品的含⑥、半成品檢驗合格，將藥液傳至灌裝間，灌裝針劑裝量為3ml;⑦、冷凍干燥，全壓塞，壓蓋，燈檢，質(zhì)量檢驗合格后，貼簽、包裝，即得到阿奇霉素注射液。本發(fā)明在生產(chǎn)工藝上的主要創(chuàng)新點有以下部分1、本品采用枸櫞酸與阿奇霉素成鹽，在加入適量賦性劑經(jīng)過冷凍干燥制成凍干產(chǎn)品注射用阿奇霉素，其技術(shù)為國內(nèi)首創(chuàng)。該生產(chǎn)工藝解決了阿奇霉素難溶于水的特性，使其溶解度大大增強(qiáng)，符合生產(chǎn)質(zhì)量要求。2、注射用阿奇霉素半成品采用旋光法測定其半成品含量，改變了注射用阿奇霉素在生產(chǎn)過程中用的微生物檢定法控制的方法，該方法簡單，快捷，能夠及時指導(dǎo)車間生產(chǎn)，適應(yīng)規(guī)模化生產(chǎn)的需要。本發(fā)明阿奇霉素注射液的原料配方如下表1.配方物料名稱1000支用量(0.25g)1000支用量(0.5g)阿奇霉素(按無水物計)250g500g枸櫞酸l.Ogl.Og甘露醇120g120g藥用炭18.0g18.0g新鮮注射用水加至3000ml加至3000ml2.原輔料供應(yīng)廠家4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>半成品含量檢驗創(chuàng)新報告如下為了進(jìn)一步確定旋光度檢測法測定注射用阿奇霉素注射液半成品的可行性，申請人進(jìn)行了大量對比試驗，試驗方法及用具如下(—)、旋光法測定1、根據(jù)旋光法檢測要求。所需主要儀器為WZZ-2B自動旋光儀。2、試劑北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的阿奇霉素原料，批號030804、030922、031017。3、方法(1)、標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制按照生產(chǎn)處方量100%的比例精密稱定阿奇霉素、枸櫞酸、甘露醇，加入適量注射用水中，攪拌使完全溶解，制成每毫升含阿奇霉素(折純)0.25克的溶液。(2)、用2dm的測定管，測標(biāo)準(zhǔn)溶液的旋光度為a;(3)、依據(jù)同法測定樣品的旋光度為al;4、按照下式計算測定液的含量=al/a*100%(二)、抗生素微生物法測定1、根據(jù)抗生素微生物法檢測要求，所需要主要的儀器為微生物效價測量儀。2、試劑和材料北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的阿奇霉素原料，批號030804、030922、031017。A、菌種短小芽孢桿菌；B、培養(yǎng)基抗生素檢定培養(yǎng)基(ra7.88.0);C、緩沖液滅菌磷酸緩沖液。H值7.8);D、培養(yǎng)條件溫度7°C，1416小時；E、抗生素濃度范圍510KUL-l。3、方法精密量取樣品適量，加滅菌水制成每lml中含阿奇霉素IOOO單位的溶液，另取阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，加乙醇(每10mg加乙醇4ml)溶解，加水制成每lml中約含阿奇霉素IOOO單位的溶液，照抗生素微生物檢定發(fā)(中國藥典2000年版二部附錄XIA)阿奇霉素項下的方法測定。1000阿奇霉素單位相當(dāng)于lmg的C38H72N2012。5[OO46](三)、研究過程以及數(shù)據(jù)根據(jù)試驗要求，分別對三個批號的樣品進(jìn)行檢測，100%小樣的旋光度分別為030804-6.250°030922-6.380°031017-6.090°樣品的配制及標(biāo)記分別依據(jù)注射用阿奇霉素生產(chǎn)處方，進(jìn)行試驗樣品的配制，配制量為每個批號三個試樣，分別以處方量的95%、100%和105%進(jìn)行試制，批號分別如下表投料95%100%105%030804031101a031101b031101c030922031102a031102b031102c031017031103a031103b031103c分別按照兩個不同的方法分別對同一樣品進(jìn)行測定，每個樣品分別進(jìn)行三次測定，求其平均值作為最后測定含量，具體檢測數(shù)據(jù)如下表6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上述數(shù)據(jù)表明利用旋光法測定注射用阿奇霉素半成品的含量與利用抗生素微生物法測定結(jié)果無顯著差異，符合統(tǒng)計正常偏差范圍，能夠正確測定出阿奇霉素半成品的用本發(fā)明生產(chǎn)出來的阿奇霉素注射液的各種性能如下藥品名稱通用名稱注射用阿奇霉素。成份本品主要成份為阿奇霉素。輔料枸櫞酸、甘露醇。性狀本品為白色或類白色的疏松塊狀物。適應(yīng)癥本品適用于敏感致病菌株所引起的下列感染由肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、卡他摩拉菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的需要首先采取靜脈滴注治療的社區(qū)獲得性肺炎；由沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人型支原體引起的需要首先采取靜脈滴注治療的盆腔炎。規(guī)格0.25g(25萬單位)0.5g(50萬單位)用法用量將本品用適量滅茵注射用水充分溶解，配制成0.lg/ml，再加入到250ml或500ml的氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，最終阿奇霉素濃度為1.02.Omg/ml，然后靜脈滴注。濃度為1.Omg/ml，滴注時間為3小時；濃度為2.Omg/ml，滴注時間為1小時。治療社區(qū)獲得性肺炎成人一次0.5g，一日l次，至少連續(xù)用藥2日，繼之換用阿奇霉素口服制劑一日0.5g，710日為一個療程。轉(zhuǎn)為口服治療時間應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)臨床治療反應(yīng)確定。治療盆腔炎成人一次0.5g，一日l次，用藥l日或2日后，改用阿奇霉素口服制劑一日0.25g，7日為一個療程。轉(zhuǎn)為口服治療時間應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)臨床治療反應(yīng)確定。不良反應(yīng)1.本品常見不良反應(yīng)有(1)胃腸道反應(yīng)腹瀉、腹痛、稀便、惡心、嘔吐等。(2)局部反應(yīng)注射部位疼痛、局部炎癥等。(3)皮膚反應(yīng)皮疹、瘙癢。(4)其他反應(yīng)如畏食、陰道炎、口腔炎、頭暈或呼吸困難等。2.本品也可引起下列反應(yīng)(1)消化系統(tǒng)消化不良、胃腸脹氣、粘膜炎、口腔念株菌病、胃炎等。(2)神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、嗜睡等。(3)過敏反應(yīng)支氣管痙攣等。(4)其他反應(yīng)味覺異常等。(5)實驗室檢查血清氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、乳酸脫氫酶、膽紅素及堿性磷酸酶升高，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計數(shù)減少。禁忌對阿奇霉素、紅霉素或其他任何一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用注意事項輕度腎功能不全患者(肌酐清除率>40m1/分鐘)不需作劑量調(diào)整，但阿奇霉素對較嚴(yán)重腎功能不全患者中的使用尚無資料，給這些患者使用阿奇霉素時應(yīng)慎重。由于肝膽系統(tǒng)是阿奇霉素排泄的主要途徑，肝功能不全者慎用，嚴(yán)重肝病患者不應(yīng)使用。用藥期間定期隨訪肝功能。用藥期間如果發(fā)生過敏反應(yīng)(如血管神經(jīng)性水腫、皮膚反應(yīng)、Stevous-Jonson綜合征及毒性表皮壞死等)，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)措施。治療期間，若患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，應(yīng)考慮假膜性腸炎發(fā)生。如果診斷確立，應(yīng)采取相應(yīng)治療措施，包括維持水、電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充蛋白質(zhì)等。本品每次滴注時間不得少于60分鐘，滴注液濃度不得高于2.Omg/ml。治療盆腔炎時若懷疑合并厭氧菌感染，應(yīng)合用抗厭氧菌藥物。貯藏遮光，密閉，在干燥處保存。劑型凍干粉針劑。內(nèi)包裝材料低硼硅抗生素瓶，鹵化丁基橡膠塞。包裝規(guī)格0.25gX1支/小盒X300小盒/箱0.25gX2支/小盒X300小盒/箱0.25gX6支/小盒X120小盒/箱0.5gX1支/小盒X300小盒/箱具體實施例方式實施例一一種規(guī)格為0.25g(25萬單位)阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分250.Og的阿奇霉素(無水物)，1.0g的枸櫞酸，120.0g的甘露醇，18.Og的藥用炭，余量為新鮮注射用水。上面所述的阿奇霉素注射液的制備方法，其具體步驟如下①、將甘露醇加入配制體積10%的新鮮注射用水中，加熱使其完全溶解，加入配方量一半的藥用炭，煮沸30分鐘，脫炭過濾；②、將配方量的阿奇霉素加入配制體積60%的20°C以下的注射用水中，使成混懸液；③、用適量注射用水將枸櫞酸溶解后緩慢加入阿奇霉素混懸液中，邊加邊攪拌，使阿奇霉素完全溶解，嚴(yán)格控制藥液K1值在5.75.9，加入配方量另一半的藥用炭，攪拌10分鐘，靜置20分鐘，脫炭過濾；、將甘露醇濾液加入阿奇霉素溶液中，復(fù)測藥液PH值應(yīng)在5.75.9，加注射用水至配制全量，攪拌均勻，經(jīng)0.45iim、0.22iim微孔濾膜過濾；⑤、檢查藥液的可見異物合格后，送檢半成品，采用旋光度檢測法測定半成品的含⑥、半成品檢驗合格，將藥液傳至灌裝間，灌裝針劑裝量為3ml;⑦、冷凍干燥，全壓塞，壓蓋，燈檢，質(zhì)量檢驗合格后，貼簽、包裝，即得到阿奇霉素注射液。實施例二一種規(guī)格為O.5g(50萬單位)阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分500.Og的阿奇霉素，1.Og的枸櫞酸，120.Og的甘露醇，18.Og的藥用炭，余量為新鮮注射用水。上面所述的阿奇霉素注射液的制備方法，其具體步驟如下①、將甘露醇加入配制體積10%的新鮮注射用水中，加熱使其完全溶解，加入配方量一半的藥用炭，煮沸30分鐘，脫炭過濾；②、將配方量的阿奇霉素加入配制體積60%的20°C以下的注射用水中，使成混懸液；③、用適量注射用水將枸櫞酸溶解后緩慢加入阿奇霉素混懸液中，邊加邊攪拌，使阿奇霉素完全溶解，嚴(yán)格控制藥液K1值在5.75.9，加入配方量另一半的藥用炭，攪拌10分鐘，靜置20分鐘，脫炭過濾；、將甘露醇濾液加入阿奇霉素溶液中，復(fù)測藥液PH值應(yīng)在5.75.9，加注射用水至配制全量，攪拌均勻，經(jīng)0.45iim、0.22iim微孔濾膜過濾；⑤、檢查藥液的可見異物合格后，送檢半成品，采用旋光度檢測法測定半成品的含⑥、半成品檢驗合格，將藥液傳至灌裝間，灌裝針劑裝量為3ml;⑦、冷凍干燥，全壓塞，壓蓋，燈檢，質(zhì)量檢驗合格后，貼簽、包裝，即得到阿奇霉素注射液。權(quán)利要求一種阿奇霉素注射液，其特征在于在3000ml的注射液中，含有以下各成分250.0g的阿奇霉素，1.0g的枸櫞酸，120.0g的甘露醇，18.0g的藥用炭，余量為新鮮注射用水。2.—種阿奇霉素注射液，其特征在于在3000ml的注射液中，含有以下各成分500.Og的阿奇霉素，1.Og的枸櫞酸，120.Og的甘露醇，18.Og的藥用炭，余量為新鮮注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素注射液，其特征在于所述的阿奇霉素的含量是按照無水物來計算的。4.一種如權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素注射液的制備方法，其具體步驟如下①、將甘露醇加入配制體積10%的新鮮注射用水中，加熱使其完全溶解，加入配方量一半的藥用炭，煮沸30分鐘，脫炭過濾；@、將配方量的阿奇霉素加入配制體積60%的2(TC以下的注射用水中，使成混懸液；③、用適量注射用水將枸櫞酸溶解后緩慢加入阿奇霉素混懸液中，邊加邊攪拌，使阿奇霉素完全溶解，嚴(yán)格控制藥液ra值在5.75.9，加入配方量另一半的藥用炭，攪拌10分鐘，靜置20分鐘，脫炭過濾；④、將甘露醇濾液加入阿奇霉素溶液中，復(fù)測藥液PH值應(yīng)在5.75.9，加注射用水至配制全量，攪拌均勻，經(jīng)0.45iim、0.22iim微孔濾膜過濾；⑤、檢查藥液的可見異物合格后，送檢半成品，采用旋光度檢測法測定半成品的含量；⑥、半成品檢驗合格，將藥液傳至灌裝間，灌裝針劑裝量為3ml;⑦、冷凍干燥，全壓塞，壓蓋，燈檢，質(zhì)量檢驗合格后，貼簽、包裝，即得到阿奇霉素注射液。全文摘要本發(fā)明公開了一種阿奇霉素注射液，在3000ml的注射液中，含有以下各成分250.0g或500.0g的阿奇霉素，1.0g的枸櫞酸，120.0g的甘露醇，18.0g的藥用炭，余量為注射用水。其具體制備方法如下①將甘露醇加入注射用水中，加熱溶解后加入藥用炭，煮沸30分鐘，脫炭過濾；②將阿奇霉素加入注射用水中使成混懸液；③將枸櫞酸溶解后加入阿奇霉素混懸液中，使阿奇霉素完全溶解，控制pH值在5.7～5.9，加入藥用炭，攪拌、靜置、脫炭過濾；④將甘露醇濾液加入阿奇霉素溶液中，控制pH值在5.7～5.9，加注射用水至配制全量，經(jīng)0.45μm、0.22μm微孔濾膜過濾；⑤采用旋光度檢測法測定半成品的含量；⑥檢驗合格后，將藥液傳至灌裝間，灌裝針劑裝量為3ml；⑦冷凍干燥，全壓塞，壓蓋，燈檢，質(zhì)量檢驗合格后，貼簽、包裝，即得。文檔編號A61K31/70GK101703465SQ20091017275公開日2010年5月12日申請日期2009年11月27日優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日發(fā)明者林敏,武東亮,白宗鋒申請人:河南輔仁懷慶堂制藥有限公司