專利名稱：：含γ亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成。涉及一類地洛他定衍生物及其合成方法，尤其涉及類含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的新型地洛他定衍生物及其合成方法過(guò)敏性鼻炎是一種影響人類健康的過(guò)敏性疾病，可影響患者的工作和生活質(zhì)量，因此日益引起全球的關(guān)注?？菇M胺藥作為治療過(guò)敏性鼻炎的第一線治療藥分為三類。第一代抗組胺藥如異丙嗪和酮替芬，由于他們的鎮(zhèn)靜和抗膽堿副作用使得他們的應(yīng)用受到很大的限制。第二代抗組胺藥如西替利嗪、氯雷他定(1)和斯汀，他們的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和抗膽堿副作用比第一代已大幅減少。新一代抗組胺藥包括非索非那定、左西替利、地洛他定(2)和盧帕他定。雖然這些新一代的抗組胺藥大多沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，但藥物分子之間的相互作用(如特非那丁和阿司咪唑)呈上升趨勢(shì)，如導(dǎo)致心臟發(fā)病率上升。此外，第二代拮抗劑弱的抗炎特性并沒(méi)有對(duì)鼻塞產(chǎn)生效果。因此，急需開(kāi)發(fā)新的具有更廣泛生物活性和安全性的抗過(guò)敏抑制劑。在新的抗組胺藥物研究過(guò)程中，主要方向是高藥效和減少副作用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>地洛他定(2)作為新型的第三代抗組胺藥，為氯雷他定(1)的體內(nèi)活性代謝物。具有抗組胺和抗過(guò)敏性炎癥雙重作用。臨床上主要用來(lái)治療佝麻疹、鼻炎等。許多中外專利和文獻(xiàn)報(bào)道了地洛他定的合成，關(guān)于其衍生物的報(bào)道確鮮有報(bào)道。并且目前未見(jiàn)有含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物的報(bào)導(dǎo)。新型含有Y亞基丁烯內(nèi)酯骨架的地洛他定衍生物的合成將豐富抗組胺藥的結(jié)構(gòu)類型，拓寬抗組胺藥的研究領(lǐng)域。同時(shí)，對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新型抗過(guò)敏藥，開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一系列含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的新型地洛他定衍生物；另一目的在于提供其合成方法，以更好地開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥。本發(fā)明所述的新型地洛他定衍生物含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)，具有如下結(jié)構(gòu)
背景技術(shù)：
：1R=COOEt式I化合物6通式II通式II中&為直鏈碳數(shù)為1-6的烴基或芳香取代基，芳香取代基優(yōu)選帶供電基的取代苯基或呋喃基；R2為氫或直鏈碳數(shù)為1-6的烴基。通式II化合物優(yōu)選&=o-MeOPh;R2=H時(shí)的地洛他定衍生物或&=p_N(CH3)2Ph;R2=H時(shí)的地洛他定衍生物。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物通過(guò)以下制備路線合成化合物4和5的制備根據(jù)以下文獻(xiàn)制得l.Wang，E.S.;Choy，Y.M.;Henry，N.C.W.Tetrahedron.1996.52(37)，12137.2.Robert,K.;Boeckman，J.;Soo，S.K.J.Am.Chem.Soc.1982，104，1033.反應(yīng)條件(i)2.2eq.NBS，Ph(C0)202，CCl4，收率95X;(ii)5%aqNa0H，r.t.12h。具體步驟如下1、將氯雷他定(1)置于有機(jī)溶劑中，以氫氧化鉀為催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流8-12小時(shí)至反應(yīng)完全，抽濾，蒸出溶劑，用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水、水萃取，有機(jī)相干燥、濃縮后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色結(jié)晶即制得地洛他定(2)。2、向四氯化碳溶液中加入地洛他定(2)和4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮，催化量的三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全。反應(yīng)混和液用乙酸乙酯萃取，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得粉色油狀物8-氯-6，11-二氫-11-[1-[2(5H)-呋喃酮-4-甲基]-4-亞哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶即化合物6，收率為65%。3、將化合物6溶解于有機(jī)溶劑中，在堿催化下與醛、酮室溫反應(yīng)524小時(shí)，即可得到通式II所示的含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物。所用有機(jī)溶劑為乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、l，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)等中的一種；所用的堿是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，以及各種脂肪胺和芳香胺等中的一種，其用量為催化量；重結(jié)晶所用溶劑為乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種；所用的醛/酮為鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)羥基苯甲醛、苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、對(duì)甲砜基苯甲醛、對(duì)二甲氨基苯甲醛、香草醛、鄰氯苯甲醛、糠醛、對(duì)溴苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)氟苯甲醛、擰檬醛、丙酮中的一種，醛或酮與化合物6投料摩爾比為1:1.55。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所提供的含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物制備方法簡(jiǎn)單方便、條件溫和、不需要官能團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)直接制備，可以方便地制備出含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物。2、本發(fā)明所合成的含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物，首次將Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)接枝于化合物抗組胺藥地洛他定上，拓寬了抗過(guò)敏類化合物的結(jié)構(gòu)類型。3、本發(fā)明所用的先導(dǎo)化合物為原料藥氯雷他定，便于獲得，為藥物分子的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供了一個(gè)良好基礎(chǔ)。4、所合成的大部分化合物對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠離體回腸平滑肌收縮有良好的抑制作用。初步體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果篩選出化合物6、通式II中&=o-MeOPh;R2=H的化合物和&=p_N(CH3)2Ph;R2=H的化合物可作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的候選或者先導(dǎo)化合物。具體實(shí)施例方式為能更好地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，舉實(shí)例如下以下實(shí)施例所用原料通過(guò)如下方法制得地洛他定(2)的制備將氯雷他定(1)置于80%乙醇溶劑中，15倍摩爾量的氫氧化鉀為催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流8-12小時(shí)至反應(yīng)完全，抽率，蒸出乙醇溶劑，飽和食鹽水、水萃取，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色結(jié)晶即制得地洛他定(2)?；衔?的制備向四氯化碳溶液中加入31g地洛他定(2)和4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮211g，催化量的三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全。反應(yīng)混和液用乙酸乙酯萃取，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得26g粉色油狀物，收率為65X，即化合物6。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—1):1776，1748，1637，1589，1476，1438，1142，1031，886，830.4NMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.37(d，J=3.7Hz，1H)，7.55(d，J=7.3Hz，1H)，7.22(d，J=1.2Hz，lH，)，7.18-7.11(m，3H)，6.00(s，lH，=C(3,,)H)，4.87(s，2H)，3.41(s，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.72-2.70(m，2H)，2.47-2.42(m，2H)，2.33-2.24(m，4H);13CNMR(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S173.74，169.33，157.93，146.83，140.81，138.77，138.36，138.09，134.24，133.23，132.91，131.48，129.53，126.31，122.94，117.00，72.87,55.85,55.45,55.38,32.02,31.56,31.29,31.16;HR-MS(ESI)，calcd.C24H23C1N202:[M+H]+m/z:407.1526;found:407.1519.實(shí)施例1:制備通式II所示&=鄰甲氧基苯基，R2=H的衍生物(II-l)將406mg化合物6，鄰甲氧基苯甲醛204mg溶解于15mL甲醇中，加入50mg碳酸鈉，室溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿15mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得210mg淡黃色固體，為單一的Z式異構(gòu)體，收率40%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下m.p=117-119°C.IR(KBr，cm—1):1766，1598，1488，1464，1438，1247，1112，1024，826,756.丄HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.41(d，J=4.2Hz，1H)，8.21(d，J=7.6Hz，1H)，7.46(d，J=7.4Hz，1H)，7.31—7.28(m，1H)，7.17—7.09(m，4H)，7.01(m，1H)，6.92(s，1H，=C(7,,)H)，6.91-6.88(m，1H)，6.14(s，1H，=C(3)H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.55(s，2H，CH2)，3.43-3.38(m，2H)，2.84-2.79(m，4H)，2.59-2.46(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.30-2.26(m，2H);HR-MS(ESI)，calcd.C32H29C1N203;[M+H]+m/z:525.1945;found:525.1923;[M+Na]+m/z:547.1764;found:547.1741.實(shí)施例2:制備通式II所示&=對(duì)羥基苯基，R2=H的衍生物(II-2)將406mg化合物6，對(duì)羥基苯甲醛366mg溶解于15mL乙醇中，加入50mg碳酸鉀，室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿20mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，乙酸乙酯結(jié)晶得459mg淡黃色固體，為單一的Z式異構(gòu)體，收率90%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下m.p=198-200。CIR(KBr，cm—0:1747，1605，1573，1513，1439，1371，1290，1222，1166,928,827.丄HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.39(d，J=4.6Hz，1H)，7.66(d，J=8.6Hz，2H)，7.51(d，J=7.5Hz，lH)，7.17-7.05(m，4H)，6.89(d，J=8.6Hz，2H)，6.42(s，1H，=C(7,,)H)，6.03(s，1H，=C(3,,)H)，3.48(s，2H)，3.41-3.37(m，2H)，2.84—2.76(m，4H)，2.41-2.38(m，2H)，2.32—2.23(m，4H);13CNMR(100.6MHz，CDC13，TMS):S169.95，158.78，157.21，156.83，145.90，145.85，139.24，138.32，137.94，137.21，133.94，132.81，132.23，130.78，129.03，126.06，124.45，122.55，116.34，114.55，112.40,54.76,54.69,53.87，40.65,31.66,31.22,30.70,29.62;HR-MS(ESI)，calcd.C31H27C1N203:[M+H]+m/z:511.1788;found:511.1745.實(shí)施例3:制備通式II中&=對(duì)二甲氨基苯基，R2=H時(shí)的衍生物(II-3)將406mg化合物6和447mg對(duì)二甲氨基苯甲醛溶解于15mL異丙醇中，在0.2mL三乙胺催化下，室溫反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿15ml稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得215mg棕色固體，為單一的Z式異構(gòu)體，收率40%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下m.p=124.3-126。C.IR(KBr，cm—0:2921，2360，2341，1747，1651，1603，1525，1478，1438，1374，1294，1154，919，906，874，830，750.4畫R(400MHz，CDC13，TMS):S8.40(dd，1H，J=4.8Hz，J=1.2Hz)，7.71(d，J=8.8Hz，2H，Ph)，7.15-7.07(m，5H，Ar)，6.68(d，J=8.8Hz，2H，Ph)，6.35(s，1H，=C(7,,)H)，6.OO(s，1H，=C(3,,)H)，3.49(s，2H)，3.02(s，6H，N(CH3)2)，3.41-3.38(m，4H)，2.80-2.74(m，4H)，2.32-2.06(m，4H);13CNMR(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S171.64，163.71，157.23，146.58，146.53，139.66，139.60，137.66，137.48，133.71，133.51，133.49，132.85，132.83，132.60，130.56，129.01，126.06，122.24，119.98，111.95，100.09,60.37,55.04,51.64,45.53,40.21,31.72,31.24,30.81，30.57;HR-MS(ESI)，calcd.C33H32C1N302:[M+H]+m/z:538.2621;found:538.2601.實(shí)施例4:制備通式II所示&=3，4，5-三甲氧基苯基，R2=H的衍生物(II-4)將406mg化合物6，3，4，5_三甲氧基苯甲醛360mg溶解于25mL四氫呋喃中，在50mg碳酸氫鈉催化下室溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得292mg棕色油狀物，為Z/E=1:1的混合物，收率50%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—1):2923，2361，2342，1755，1638，1589，1439，830，701;1HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.39(dd，1H，J=4.8Hz，J=1.2Hz)，7.44(d，1H，J=7.6Hz)，7.17—7.04(m，4H)，6.68(s，2H)，6.10(d，J=2.7Hz，1H，=C(7,,)H)，5.78(s，1H，=C(3,,)H)，3.93(s，6H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.41-3.30(m，6H)，2.84-2.07(m，8H);13C畫R(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S169.10，157.13，153.29，153.20，147.35，146.42，139.49，139.43，137.79，137.64，133.53，133.13，132.87，130.66，128.99，128.67，128.38，126.10，122.31，115.84，111.45，108.21,61.01,60.96,56.35,56.10,54.98,53.84,31.72,31.43,30.81,30.65;HR-MS(ESI)，calcd.C34H33C1N205:[M+H]+m/z:585.2156;found:585.2151.實(shí)施例5:制備通式II所示&=4-氯苯基，R2=H的衍生物(II_5)將406mg化合物6，對(duì)氯苯甲醛280mg溶解于15mL二氧六環(huán)中，在50mg碳酸氫鈉催化下室溫反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得317mg黃色固體，為Z/E=1:l的混合物，收率60%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下m.p=129.3-131.2°C.IR(KBr，cm—1):1760，1588，1490，1438，1409，1091，1014，830.'HNMR(400MHz,CDC13，TMS):S8.39(m，1H)，7.66(d，J=8.6Hz，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.17-7.08(m，4H)，6.ll(d，J=2.5Hz，lH，=C(7,,)H)，5.79(s，1H，=C(3,,)H)，3.38-3.29(m，4H)，2.85-2.77(m，5H)，2.48-2.34(m，5H);13C畫R(100.6MHz，CDC13,TMS):S168.27，156.80，148.53，147.78，146.69，140.85，139.53，137.65，137.49，136.08，135.46，134.30，133.37，133.09，132.55，132.28，131.89，131.07，130.42，129.19，129.02，128.65，127.01，126.22，122.39，109.51,67.31,54.96,51.39,31.64,31.49,30.32,30.04;HR-MS(ESI)，calcd.C31H26C12N202:[M+H]+m/z:529.1450;found:529.1436.實(shí)施例6:制備通式II所示&=m-MeO-p-OHPh，R2=H的衍生物(II-6)將406mg化合物6，香草醛304mg溶解于25mL甲醇中，在5mgN，N_二甲基氨基妣啶催化下室溫反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，乙腈結(jié)晶得432mg淡黃色結(jié)晶，為單一的Z式異構(gòu)體，收率80%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下m.p=168-170°C.IR(KBr，cm—1):3418，2925，1749，1635，1516，1286，1209，1167，1030,HNMR(400MHz,CDC13，TMS):S8.40(dd，1H，J=4.7Hz，J=1.2Hz)，7.46(m，2H)，7.19-7.09(m，5H)，6.90(d，J=8.2Hz，1H)，6.35(s，1H，=C(7,,)H)，6.35(s，1H，=C(3,,)H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H)，3.41—3.38(m，2H)，2.87—2.77(m，4H)，2.58—2.46(m，2H)，2.36-2.24(m，4H);13C畫R(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S169.49，157.09，156.70，147.49，147.03，146.26，146.06，139.34，137.91，137.51，137.44，133.48，132.73，132.66，130.67，128.88，125.94，125.52，125.16，122.21，114.92，114.74，112.57，111.90，55.85，54.89，54.83，53.78，31.62，31.26，30.71，30.56;HR-MS(ESI)，calcd.C32H29C1N204:[M+H]+m/z:541.1894;found:541.1869.實(shí)施例7:制備通式II所示&=p_S02(CH3)Ph，R2=H的衍生物(II-7)將406mg化合物6，對(duì)甲砜基苯甲醛276mg溶解于25mL乙醇中，在50mg碳酸鉀催化下室溫反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得372mg淡黃色油狀物，為Z/E=1:l的混合物。收率65%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—1):1759，1646，1590，1505，1460，1422，1329，1239，1127，1004.工HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.39(m，1H)，7.69(d，J=8.0Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，7.19-7.08(m，4H)，6.26(d，J=1.60Hz，lH，=C(7,,)H)，5.91(s，1H，=C(3,,)H)，3.08(s，3H，CH3)，3.41—3.38(m，4H)，2.84—2.76(m，4H)，2.41—2.38(m，2H)，2.32—2.23(m，4H);HR-MS(ESI)，calcd.C32H29C1N204S:[M+H]+m/z:573.1615;found:573.1611.實(shí)施例8:制備通式II所示&=甲基，R2=甲基的衍生物(II-8)將406mg化合物6，丙酮100mL溶解于25mL1，2-二氯乙烷中，在2mgN，N-二甲基氨基吡啶催化下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得268mg粉色油狀物，收率60%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—0v:1745，1654，1590，1476，1438，1369，1193，1131，1034，829;工HNMR(400MHz，CDCl3，TMS):S8.41(dd，1H，J=4.8Hz，J=1.5Hz)，7.45(dd，1H，J=7.7Hz，J=1.6Hz)，7.16-7.08(m，4H)，6.08(s，1H，=C(3,,)H)，3.41(s，2H，CH2)，3.41-3.38(m，2H)，2.83-2.75(m，4H)，2.54—2.22(m，6H)，2.04(s，3H，=C(CH3)2)，2.03(s，3H，=C(CH3)2);13CNMR(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S168.96，157.31，155.35，146.62，145.03，139.49，138.01，137.73，137.39，133.36，133.13，132.77，130.69，128.94，126.07，124.44，122.17，118.21，56.35,55.04,55.01,31.75,31.46,30.88,30.66,20.98，19.07;HR—MS(ESI)，calcd.C27H27ClN20x:[M+H]+m/z:447.1839;found:447.1819.實(shí)施例9:制備通式II所示R工=CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2，R2=H的衍生物(II-9)將406mg化合物6，檸檬醛456mg溶解于25mL二氯甲烷中，在lmL吡啶催化下室溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿25mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得243mg棕色油狀物，收率45X。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—:3417,2925,2855，1757，1633，1590，1440，1376，1174，1026,990，831,HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.41(dd，1H，J=4.6Hz，J=1.3Hz)，7.46(dd，1H，J=7.7Hz，J=0.9Hz)，7.16-7.09(m，4H)，6.50(m，2H，=CH)，6.03(m，1H，=CH)，5.09(m，1H，=CH)，3.46(s，2H，CH2)，2.19(s，6H，=C(CH3)2H)，3.39—3.34(m，2H)，2.83—2.76(m，4H)，2.75-2.20(m，4H)，1.89(s，3H，CH3)，1.69(m，2H)，1.61(m，4H);13CNMR(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S169.16，157.25，155.32，148.33，147.03，146.53，139.52，137.94，137.69，137.56，133.50，133.13，132.86，132.33，130.73，129.01，126.12，123.35，122.29，118.43，115.75，109.40，54.96，53.97，40.54，31.95，31.78，30.97，29.72，26.52，25.72，22.71，17.75，17.50;HR-MS(ESI)，calcd.C34H37C1N202:[M+H]+m/z:541.2598;found:541.2622.實(shí)施例10:制備通式II所示&=呋喃基，R2=H的衍生物(11-10)將4Q6mg化合物6，糠醛480mg溶解于15mL乙腈中，在0.3mL吡啶催化下室溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯仿20mL稀釋，抽濾漏斗中加硅膠抽濾除去體系中的堿，濃縮反應(yīng)體系，柱層析分離得363mg棕色油狀物，為單一的Z式異構(gòu)體，收率75%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm—"v:1755，1645，1474，1438，1244，1085，1017，984，829，742"HNMR(400MHz，CDC13，TMS):S8.41(dd，1H，J=4.7Hz，J=1.3Hz)，7.51(d，J=1.5Hz，1H)，7.45(dd，1H，J=7.6Hz，J=1.1Hz)，7.16-7.04(m，overl即，5H)，6.54(d，J=2.0Hz，1H)，6.53(s，1H，=C(7,,)H)，6.09(s，1H，=C(3,,)H)，3.64(s，2H，CH2)，3.47—3.38(m，2H)，2.83-2.75(m，4H)，2.56-2.46(m，2H)，2.40-2.13(m，4H);13CNMR(IOO.6MHz，CDC13，TMS):S168.81，157.26，155.91，148.95，146.60，145.95，144.04，139.49，137.77，137.69，137.40，133.37，133.22，132.78，130.68，128.93，126.05，122.17，116.04，115.38，113.05，100.30，55.02，54.98，53.89，31.73，31.44，30.84，30.64;HR-MS(ESI)，calcd.C29H25C1N203:[M+H]+m/z:485.1632;found:485.1623.抗組胺活性試驗(yàn)方法如下取雄性豚鼠(體重300-350克)一只，用木槌擊其頭部致昏死，立即剖開(kāi)腹腔，找到回盲部，然后，在離回盲部lcm處剪斷，取出回腸約10cm左右一段，置于氧飽和的臺(tái)氏液培養(yǎng)皿中，沿腸壁除去腸系膜，然后將回腸剪成數(shù)小段(約11.5cm)，用5ml注射器吸取臺(tái)氏液將腸內(nèi)容物沖洗干凈，換以新鮮臺(tái)氏液備用。取一小段腸管置于盛有臺(tái)氏液的培養(yǎng)皿中，在其兩端對(duì)角壁處，分別用縫針穿線，并打結(jié)。注意保持腸管通暢，勿使其封閉。用BL-420E生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和HW-400恒溫平滑肌浴槽測(cè)試組胺誘導(dǎo)的豚鼠離體回腸平滑肌收縮。腸管一端連線系于浴槽固定鉤上，然后放入37t:恒溫浴槽中。再將腸管的另一端系結(jié)在張力換能器的懸臂梁上，調(diào)節(jié)肌初始張力至lg，穩(wěn)定20分鐘后，向不斷沖有氧氣的37°C的恒溫浴槽中加入0.01%的磷酸組胺溶液剌激回腸。在存在和不存在待測(cè)化合物的情況下，記錄兩種情況下回腸的收縮幅度(試驗(yàn)化合物孵化3-5分鐘)，拮抗劑的結(jié)抗能力表現(xiàn)為在3個(gè)不同濃度(3X10—6M，10X10—6M，30X10—6M)下給藥對(duì)組胺誘導(dǎo)的回腸收縮抑制率，并與標(biāo)準(zhǔn)品藥物氯雷他定(1)和地洛他定(2)對(duì)照。上述化合物對(duì)組胺誘導(dǎo)的離體豚鼠回腸收縮抑制率如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求含γ亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式IF2009101727690C0000011.tif2.含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物，其特征在于，具有通式II結(jié)構(gòu)，式中I^為直鏈碳數(shù)為1-6的烴基或帶供電基的取代苯基或呋喃基；R2為氫或直鏈碳數(shù)為1-6的烴基，3.如權(quán)利要求2所述的含y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物，其特征在于，其為&=o-MeOPh;R2=H時(shí)的地洛他定衍生物或&=p_N(CH3)2Ph;R2=H時(shí)的地洛他定衍生物。4.如權(quán)利要求l所述的含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，通過(guò)如下步驟合成(l)將氯雷他定置于有機(jī)溶劑中，以氫氧化鉀為催化劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流8-12小時(shí)至反應(yīng)完全，抽率，蒸出溶劑，萃取，重結(jié)晶得白色結(jié)晶地洛他定；(2)向四氯化碳溶液中加入地洛他定、4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮和三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，經(jīng)萃取、濃縮、柱層析分離得式I化合物。5.如權(quán)利要求2或3所述的含y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，將式I化合物溶解于有機(jī)溶劑中，在堿催化下與醛或酮室溫反應(yīng)524小時(shí)，即得到通式II所示化合物。6.如權(quán)利要求4或5所述的合成含y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)地洛他定衍生物的方法，其特征在于，反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、l，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種。7.如權(quán)利要求5所述的合成含y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物的方法，其特征在于，反應(yīng)中所用催化劑為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基通式II。氨基吡啶中的一種。8.如權(quán)利要求5或7所述的合成含Y亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物的方法，其特征在于，所用的醛為鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)羥基苯甲醛、苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、對(duì)甲砜基苯甲醛、對(duì)二甲氨基苯甲醛、香草醛、鄰氯苯甲醛、糠醛、對(duì)溴苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)氟苯甲醛中的一種；所用的酮為丙酮；醛或酮與式I化合物投料摩爾比為i:i.55。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種含γ亞基丁烯內(nèi)酯基團(tuán)的地洛他定衍生物及其合成方法，屬有機(jī)化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
。以原料藥氯雷他定為原料合成該類化合物有如下結(jié)構(gòu)通式所合成的大部分化合物對(duì)組胺誘導(dǎo)的豚鼠離體回腸平滑肌收縮有良好的抑制作用，該衍生物的合成將豐富抗組胺藥的結(jié)構(gòu)類型，拓寬抗組胺藥的研究領(lǐng)域。為藥物分子的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供了一個(gè)良好基礎(chǔ)。對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新型抗過(guò)敏藥，開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物具有重要意義。文檔編號(hào)A61P37/00GK101735207SQ200910172769公開(kāi)日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年11月27日優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日發(fā)明者于德泉,劉宏民,劉改芝,吳亞,徐海偉申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)