專利名稱：：含有長鏈和中鏈甘油三酯的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及藥物制劑和方法，并且在更特別的實施方案中涉及安沙霉素的乳化制劑，如17-AAG。
背景技術(shù)：
：以下描述中包括可能有助于理解本發(fā)明的信息。這并不是認可在此提供的任何信息為現(xiàn)有技術(shù)或與目前所申請的發(fā)明相關(guān)，或者明確或暗示提到的任何公開出版物為現(xiàn)有技術(shù)。17-烯丙基氨基-格爾德霉素(17-AAG)是格爾德霉素(GDM)的一種合成類似物。這兩種分子都屬于被稱為安沙霉素的一大類抗生素分子。G匿首先從微生物吸水鏈霉菌(Str印tomyceshygroscopicus)中分離出來，最初被確定為是某些激酶的有效抑制劑，后來表明它們的作用是通過促進激酶降解，特別是靶向"分子侶伴"，例如熱休克蛋白90(HSP90)。后來，各種其他的安沙霉素也顯示出或多或少的這種活性，其中17-AAG是最有希望的之一，目前正由國家癌癥研究院(NCI)實施的深入的臨床研究已經(jīng)將它作為研究對象。參見，例如，F(xiàn)ederalRegister,66(129):35443-35444;Erlichmanetal.，Proc.AACR(2001)，42，abstract4474。HSP90是普遍存在的侶伴蛋白質(zhì)，它與許多蛋白質(zhì)的折疊、激活和裝配有關(guān)，這些蛋白質(zhì)包括涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。據(jù)研究人員報道，HSP90侶伴蛋白質(zhì)與重要的信號蛋白質(zhì)有關(guān)，例如類固醇激素受體和蛋白質(zhì)激酶，包括如，Raf-l、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(BuchnerJ.，1999，TIBS，24:136-141;St印a麗a，Letal.，1996，GenesDev.10:1491-502;Dai，K.etal.，1996，J.Biol.Chem.271:22030-4)。研究進一步表明某些輔伴侶分子，如，Hsp70、p60/Hop/Stil、Hip、Bagl、HSP40/Hdj2/Hsjl、親免素、p23和p50，會有助于HSP90功能的發(fā)揮(參見，例如，C即lan，A.，TrendsinCellBiol.，9:262—68(1999))。人們認為安沙霉素類抗生素，例如除莠霉素A(HA)、格爾德霉素(GM)和17-AAG,可通過與HSP90的N-末端ATP結(jié)合袋(ATP-bindingpocket)緊密結(jié)合發(fā)揮其抗癌效果(Stebbins，C.etal.，1997，Cell,89:239-250)。該袋是高度保守的，并且與DNA促旋酶的ATP結(jié)合部位之間具有弱的同源性(Stebbins，C.etal.，同上；Grenert，J.P.etal.，1997，J.Biol.Chem.，272:23843-50)。此外，已經(jīng)有結(jié)果顯示ATP和ADP均以低親和力與該袋結(jié)合，并具有弱的ATP酶活性(Proromou，C.etal.，1997，Cell,90:65-75;Panaretou，B.etal.，1998，EMB0J.，17:4829-36)。在體外和體內(nèi)的研究表明，N_末端袋被安沙霉素和其他HSP90抑制劑占據(jù)改變了HSP90的功能并且抑制了蛋白質(zhì)的折疊。在高濃度下，安沙霉素和其他HSP90抑制劑可以阻止蛋白質(zhì)底物與HSP90的結(jié)合(Scheibel，T.H.etal.，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:1297-302;Schulte，T.W.etal.，1995，J.Biol.Chem.270:24585-8;Whitesell，L.，etal.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:8324-8328)。同時也已經(jīng)表明安沙霉素能夠抑制侶伴相關(guān)蛋白底物的ATP依賴的釋放(Schneider,C丄etal.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93:14536-41;S卿-Lorenzinoetal.，1995，J.Biol.Chem.270:16580-16587)。無論何種情況，底物都被蛋白酶體中存在的一種依賴遍在蛋白的過程降解(Schneider,C.，L.，同上；S印p-Lorenzino，L.，etal.，1995，J.Biol.Chem.270:16580—16587;Whitesell，L.etal.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91:8324-8328)。該底物的去穩(wěn)定化發(fā)生在腫瘤和非轉(zhuǎn)化細胞中，同時顯示對一亞類信號調(diào)節(jié)物特別有效，如Raf(Schulte，T.W.etal.，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.239:655—9;Schulte，T.W.，etal.，1995，J.Biol.Chem.270:24585-8)、核類固醇受體(Segnitz，B.，andU.Gehring.1997，J.Biol.Chem.272:18694—18701;Smith，D.F.etal.，1995，Mol.Cell.Biol.15:6804-12)、v-src(Whitesell，L.，etal.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:8324-8328)以及某些跨膜酪氨酸激酶(S印p-Lorenzino，Letal.，1995，J.Biol.Chem.270:16580-16587)，例如EGF受體(EGFR)和Her2/Neu(Hartmann，F(xiàn).，etal.，1997，Int.JCancer70:221-9;Miller，P.etal.，1994，CancerRes.54:2724-2730;Mimnaugh，E.G.，etal.，1996，J.Biol.Chem.271:22796—801;Schnur，R.etal.，1995，J.Med.Chem.38:3806-3812)、CDK4和突變型p53。Erlichmanetal.，Proc.AACR(2001)，42，abstract4474。安沙霉素誘導(dǎo)的這些蛋白質(zhì)的損失導(dǎo)致某些調(diào)節(jié)路徑遭到選擇性破壞，并造成在細胞周期的特定階段生長停滯(Muise-Heimericks，R.C.etal.，1998，J.Biol.Chem.273:29864-72)，以及所處理的細胞的凋亡和/或分化(Vasilevskaya，A.etal.，1999，CancerRes.，59:3935-40)。近來，Nicchitta等的W001/72779(PCT/US01/09512)表明，可以設(shè)想HSP90在熱休克和/或被熒光團bis-ANS結(jié)合后具有一種不同的構(gòu)象。具體地，Nicchitta等證明了，誘導(dǎo)的這種構(gòu)象，與在正常細胞中占優(yōu)勢的HSP90的不同形態(tài)相比，顯示了對某些HSP90配體有更高的親和力。共同擁有的申請PCT/US02/39993通過證明癌細胞裂解物作為高親和力HSP90的優(yōu)良來源的用途和應(yīng)用進一步支持了這一發(fā)現(xiàn)。除了抗癌和抗腫瘤發(fā)生的活性外，HSP90抑制劑也涉及多種其它應(yīng)用，包括作為抗炎藥、抗傳染病藥、治療自身免疫的藥物、治療中風、局部缺血、心臟疾患的藥物以及有助于促進神經(jīng)再生的藥物(參見，例如，Rosenetal.，W002/09696(PCT/USOl/23640);Degrancoetal.，W099/51223(PCT/US99/07242);Gold，美國專利6，210，974B1;DeFrancoetal.，美國專利6，174，875)。與上面的某些內(nèi)容有所重疊，文獻還報道了其也可以治療纖維生成性疾病，包括但不限于硬皮病、多發(fā)性肌炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎、以及肺纖維化。(Strehlow，W002/02123;PCT/US01/20578)。另夕卜，HSP90的調(diào)變、調(diào)節(jié)物和應(yīng)用還在下列文獻中報道PCT/US03/04283,PCT/US02/35938，PCT/US02/16287，PCT/US02/06518，PCT/US98/09805，PCT/US00/09512，PCT/US01/09512，PCT/US01/23640，PCT/US01/46303，PCT/US01/46304，PCT/US02/06518，PCT/US02/29715，PCT/US02/35069，PCT/US02/35938，PCT/US02/39993，60/293，246,60/371，668,60/331，893,60/335，391,06/128，593,60/337，919,60/340，762和60/359，484。目前，和其它許多親脂性藥物一樣，安沙霉素難以制備成藥用制劑，尤其是靜脈注射用制劑。迄今為止，已經(jīng)嘗試將其制備成脂囊泡和水包油型乳劑，但這都需要復(fù)雜的加工步驟、粗糙或臨床不能接受的溶劑和/或造成制劑不穩(wěn)定。通?？蓞⒁奦emuri，S.andRhodes，C.T.，Preparationandcharacterizationofliposomesasther即euticdeliverysystems:areview,PharmaceuticaActaHelvetiae70，pp.95-111(1995);也可參見2000年6月29日公布公開號為WOOO/37050的PCT/US99/30631。本申請要求優(yōu)先權(quán)的共同擁有的申請PCT/US03/10533描述了含有中鏈甘油三酯的乳劑。但是，承載它們的中鏈脂肪酸和甘油三酯可能導(dǎo)致代謝生成辛酸鹽，從而導(dǎo)致不希望有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，例如，嗜睡、惡心、困倦以及EEG的改變。參見Cotteretal.，Am.J.Clin.Nutr.50:794-800(1989);Milesetal.，JournalofParenteralandEnteralNutrition15:37-41(1991);Trauletal.，F(xiàn)oodChem.Toxicol.38:79-98(2000)。迄今為止，這類副作用通過以營養(yǎng)補充劑的形式使用長鏈脂肪酸可以部分改善，其作用機理是長鏈脂肪酸以更高的結(jié)合效率競爭關(guān)鍵的辛酸鹽途經(jīng)酶。但是，根據(jù)申請人迄今為止所知，它們并沒有與中鏈甘油三酯和安沙霉素聯(lián)合應(yīng)用。因此，需要另外的制劑及其制備方法，其可以相對簡單地制造出來并能改善一個或幾個通常由中鏈甘油三酯引起的上述的缺點。
發(fā)明內(nèi)容通過將長鏈甘油三酯作為制劑的一個組分與化合物配制在一起，發(fā)現(xiàn)申請人在此要求保護的制劑能夠用于耐受性更好地靜脈內(nèi)施用親脂化合物例如安沙霉素。在第一方面，本發(fā)明的特征在于一種藥物組合物，其包含藥學(xué)活性化合物，例如安沙霉素，如17-AAG，與一種乳化劑(例如磷脂，如在卵磷脂中所發(fā)現(xiàn)的磷脂)和油組合使用。油可以并優(yōu)選包含長鏈甘油三酯。該組合物也可包含中鏈甘油三酯。乳化劑和油共同構(gòu)成脂相。在某些實施方案中，脂相占總制劑的5-30%w/w，優(yōu)選5-20%w/w。在某些實施方案中，長鏈甘油三酯的總w/w百分比不超過10^，更優(yōu)選范圍為7X或更低，更優(yōu)選范圍為6%或更低，以適應(yīng)粘度限制。在某些實施方案中，中鏈甘油三酯與長鏈甘油三酯的w/w比為10:o.oooi至o.oooi:io，更優(yōu)選io:i至i:io。在某些實施方案中，磷脂占總重量的3-10%w/w。在某些實施方案中，甘油三酯占總重量的5-20%w/w。在某些實施方案中，甘油三酯是，或至少部分是自然存在的油的形式，例如植物油，如大豆油、芝麻油、紅花油和玉米油。在某些實施方案中，該組合物進一步包含水、防腐劑(例如乙二胺四乙酸鈉)、抗凍劑、緩沖液、螯合劑和張度調(diào)節(jié)劑(tonicifier)中的一種或多種。在某些實施方案中，藥物為17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素、17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基_格爾德霉素)，并且量為0.5mg/ml-4mg/ml或者占總制劑重量的0.05%w/w_0.4%w/w。在一個實施方案中，該組合物含有如下成分2mg/ml的17_AAG，3.3%的大豆油，6.6%的卵磷脂，9.9X的Miglyo1812N，7.15%的蔗糖，和水。在另一個實施方案中，該組合物含有如下成分2mg/ml的17_AAG，7.5%的卵磷脂，15%的Miglyol812N，10%的蔗糖，和水。17-AAG是17-烯丙基氨基格爾德霉素，具有如下結(jié)構(gòu)在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物也包含短鏈甘油三酯。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含足夠量的長鏈甘油三酯以減少或避免中鏈甘油三酯介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)作用的發(fā)生，特別是在該組合物中也包含中鏈甘油三酯的情況下。CNS作用通常是負面的、不希望發(fā)生的作用，包括但不限于嗜睡、惡心、困倦及EEG改變中的一種或多種。然而，在某些實施方案中，這種(些)作用在給定的背景下可能是希望的，以使得中鏈甘油三酯相對于長鏈甘油三酯的量增加。在某些實施方案中，該組合物是冷凍的和/或凍干的，如在PCT/US03/10533中所概述的那樣。在凍干的實施方案中，甘油三酯、磷脂、藥物和非揮發(fā)性組分每個組分的重量百分比都必須增加并超過上述范圍，以符合在損失了最初存在但在凍干后失去的水和其他揮發(fā)性組分之后它們的相對分數(shù)的增加。在某些實施方案中，該組合物也可以在惰性氣體條件中配制和/或儲藏，例如儲藏于黑暗和/或不透光的瓶子、管形瓶或安瓿中。適當?shù)臅r候也涉及任何上述實施方案的組合。另一方面，本發(fā)明的特征在于一種減少患者發(fā)生由中鏈甘油三酯介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的方法，包括提供一種包含藥學(xué)活性藥物和長鏈甘油三酯的藥物制劑，所述的長鏈甘油三酯的量足以減少或避免中鏈脂肪酸介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的發(fā)生，并將上述產(chǎn)品施用給患者。這方面的實施方案可以參照上述方面的任何組合物實施方案及其組合。另一方面，本發(fā)明的特征在于使用藥物組合物、制劑的方法及通過對生物施用藥學(xué)有效量的產(chǎn)品以治療或預(yù)防生物如哺乳動物疾病的上述方法和產(chǎn)品。所述疾病，至少在治療哺乳動物的情況時，優(yōu)選選自局部缺血、增生性疾病及神經(jīng)損傷等疾病，并包含HSP90抑制劑，如一種或多種安沙霉素作為藥學(xué)活性藥物。增生性疾病包括但不限于腫瘤和癌癥、炎性疾病、真菌感染、酵母菌感染和病毒感染。在某些優(yōu)選實施方案中，哺乳動物是人。在某些優(yōu)選實施方案中，給藥方式為靜脈注射，雖然如此，在下面更詳細的說明中，其他給藥方式也是可以考慮的。根據(jù)具體的實施方案，本發(fā)明的優(yōu)點包括下列一項或多項優(yōu)點易于制備、使用臨床可接受的試劑(如可以減少對環(huán)境和/或患者的毒性)、制劑的穩(wěn)定性提高、易于裝運和入庫、配方和床邊操作簡單、給藥時的靜脈內(nèi)和全身耐受、以及避免了由體內(nèi)的中鏈脂肪酸和甘油三酯經(jīng)常引起的某些不希望有的副作用。其他的優(yōu)點、方面和實施方案通過下面附圖、詳述和權(quán)利要求將是顯而易見的。圖1顯示由于在包含中鏈甘油三酯的制劑中加入長鏈脂肪酸，大鼠的嗜睡減輕。優(yōu)選實施方案的說明本發(fā)明的制劑在適于對患者以靜脈注射和以其他方式給藥的水溶性藥物上具有特殊的優(yōu)點。配制方法相對簡單，通常采用臨床可接受的試劑，并且制備的產(chǎn)品在儲藏、穩(wěn)定性與生物耐受性上均具有超過現(xiàn)有的方法和產(chǎn)品的優(yōu)點。下面的術(shù)語具有如下的含義，而且下面沒有特別指出的術(shù)語也具有本領(lǐng)域通常慣有的含義術(shù)語"藥學(xué)活性化合物"與"藥物"具有相同含義，是指在體內(nèi)或體外當施用于培養(yǎng)的細胞或生物時任何直接或間接發(fā)揮生物效應(yīng)的化合物。藥物優(yōu)選能夠包裝于脂質(zhì)體中和/或乳化，并且雖然不是必需，但是該藥物通常是親脂性的。術(shù)語"蒸發(fā)"和"凍干"并不意味著必須100%除去溶劑和溶液，可能只是除去較少的比例。但是，在凍干的實施方案中，優(yōu)選基本上除去，優(yōu)選除去大約95%或更多。"惰性氣體條件"是指與標準大氣條件中的氣體相比具有相對較低反應(yīng)性的氣體條件。這種惰性氣體條件的一個例子是在配制過程中使用純的或基本上純的氮氣。本領(lǐng)域的技術(shù)人員對于其他的情況也都是熟知的。術(shù)語"水合"或"再水合"是指加入水溶液，如水或生理上相容的緩沖液，例如漢克斯液、林格液、或生理鹽水緩沖液。術(shù)語"約"是指涵蓋所述值左右20%的偏差的范圍。術(shù)語"包括"與"之間"或"之間約"連用時，意味著包括所述范圍的端點值。術(shù)語"安沙霉素"是一個廣義的術(shù)語，表征具有"袢"結(jié)構(gòu)的化合物，所述"袢"結(jié)構(gòu)包含通過長鏈橋接的苯醌、苯并氫醌、萘醌或萘并氫醌部分之一。萘醌或萘并氫醌類化合物的例子分別是在臨床上重要的藥物利福平和利福霉素。苯醌類化合物的實例是格爾德霉素(包括其合成衍生物，17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17-AAG)和17-N，N-二甲基氨基_乙氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(DMAG))、二氫格爾德霉素及除莠霉素。苯并氫醌類的實例是麥克菌素。根據(jù)本發(fā)明的安沙霉素和苯醌安沙霉素可以是合成的、天然生成的、或者是二者的結(jié)合，即"半合成的"，并且可以包括二聚體和偶聯(lián)變體及前藥的形式。在本發(fā)明中有用的一些典型苯醌安沙霉素及其制備方法包括但不限于如美國專利3，595，955(描述了安沙霉素的制備)、4，261，989、5，387，584和5，932，566中所述。格爾德霉素也可購得，例如購自CNBiosciences,它是MerckKGaA，、Darmstadt,Germany的一家關(guān)聯(lián)公司，總部位于SanDiego，California，USA(貨號345805)。格爾德霉素衍生物4，5-二氫格爾德霉素及其氫醌從吸水鏈霉菌(ATCC55256)培養(yǎng)物中的生物化學(xué)純化在申請人為PfizerInc，發(fā)明人為Cullen等，公開于1993年7月22日，公開號為W093/14215,國際申請?zhí)枮镻CT/US92/10189的申請中描述；由格爾德霉素的催化氫化來合成4，5-二氫格爾德霉素的一種可選擇的方法也是已知的。參見，例如，ProgressintheChemistryofOrganicNaturalProducts,ChemistryoftheAnsamycinAntibiotics,33:278(1976)。在本發(fā)明的各禾中實施方案中有用的其他安沙霉素在上述"
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"部分所引用的文獻中有描述。"油"包括脂肪酸和含有脂肪酸的甘油酯，例如本領(lǐng)域已知的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。在本發(fā)明中使用的脂肪酸和甘油酯可以是飽和的和/或不飽和的，天然的和/或合成的，荷電的或中性的。"合成"可以是完全合成或半合成，這些術(shù)語都是本領(lǐng)域已知的。油在組分和/或來源上也可以是均一的或不均一的。此處，"中鏈甘油三酯"是含有長度為8-12個直鏈碳原子，更優(yōu)選長度為8-10個碳原子的脂肪酸的甘油三酯組合物。本發(fā)明的各種實施方案包括使用由CONDEA(Cranford，NJ，USA)提供的Miglyo1⑧812。Miglyol⑧812大致包含50-65%辛酸(8個碳原子)和30-45%癸酸(10個碳原子)。也可以存在己酸(6個碳原子)，最高可達約2%，月桂酸(12個碳原子)同樣如此。肉豆蔻酸(14個碳原子)以更少的量(最高1%)存在。Condea也提供了Miglyo1⑧810、818、829及840，可以預(yù)見一種或多種這些其它的Miglyol⑧溶液和其他的中鏈甘油三酯溶液也可以或多或少成功地用于本發(fā)明的各個方面和實施方案中。至于后者，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉其性質(zhì)、來源和/或制備方法，并且不經(jīng)過太多研究或?qū)嶒灳湍軌颢@得或制備。Miglyol812N在歐洲藥典中作為中鏈甘油三酯、在英國藥典中作為分餾的椰子油、及在日本藥典中作為辛酸/癸酸甘油三酯都有專題文章。中鏈甘油三酯的其他來源包括椰子油、棕櫚仁油及黃油。"短鏈甘油三酯"是含有長度少于8個直鏈碳原子的脂肪酸的甘油三酯組合物。"長鏈甘油三酯"是含有長度大于12個直鏈碳原子的脂肪酸的甘油三酯組合物。它們的共同來源是植物油，例如大豆油，其通常含有55_60%亞油酸(9，12-十八碳二烯酸)，22%油酸(順-9-十八碳烯酸)，和少量棕櫚酸和硬脂酸。術(shù)語"短"、"中"和"長"也可以用于單獨的脂肪酸，在這種情況下，其定義分別包括少于8個直鏈碳原子，8-12個直鏈碳原子和大于12個直鏈碳原子。"乳化劑"與"表面活性劑"同義，包括但不限于磷脂，如卵磷脂。"卵磷脂"是連接到磷酸膽堿酯上的硬脂酸、棕櫚酸和油酸的甘油二酯的天然存在的混合物。術(shù)語表面活性劑或乳化劑也包括磷脂酰膽堿，該類化合物是眾所周知的。本發(fā)明中應(yīng)用的優(yōu)選乳化劑是大豆卵憐月旨，如AmericanLecithinCompany(Oxford,CT，USA)提供的Phospholipon90G。Phospholipon90G早前已經(jīng)應(yīng)用于非胃腸給藥的營養(yǎng)產(chǎn)品中，如在Intralipid⑧中濃度約為l.2X，在Doxi1⑧(多柔比星)中約為lX，在Ambisome⑧(兩性霉素B)中約為2%，及在Propofol⑧中約為1.2%。關(guān)于后者，可參見例如美國專利6，140，374。以水和/或溶解表面活性劑的其他組分的量計，表面活性劑/乳化劑通常以大約0.5-25%w/v的濃度存在。表面活性劑濃度優(yōu)選約為0.5-10%w/v，最優(yōu)選約為1-8%w/v。陰離子表面活性劑的例子包括月桂基硫酸鈉、三乙醇胺月桂基硫酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚硫酸鈉、聚氧乙烯壬基苯基醚硫酸鈉、三乙醇胺聚氧乙烯十二烷基醚硫酸酯、椰油基肌氨酸鈉、N-椰油酰甲基?；撬徕c、聚氧乙烯(椰子)烷基醚硫酸鈉、二醚己基磺基丁二酸鈉、a-烯烴磺酸鈉、十二烷基磷酸鈉、聚氧乙烯十二烷基醚磷酸鈉、全氟代烷基羧酸鹽(由DaikinIndustriesLtd.制造，商品名為UNIDINEDS-101和102)。陽離子表面活性劑的例子包括二烷基(C12_C22)二甲基氯化銨、烷基(椰子)二甲芐基氯化銨、十八胺醋酸鹽、十四胺醋酸鹽、牛油烷基丙二胺亞胺醋酸鹽、十八烷基三甲基氯化銨、烷基(牛油)三甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、烷基(椰子)三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、聯(lián)苯三甲基氯化銨、烷基(牛油)-咪唑啉季鹽、十四烷基甲節(jié)基氯化銨十八烷基二甲芐基氯化銨、二油基二甲基氯化銨、聚氧乙烯十二烷基一甲基氯化銨、聚氧乙烯烷基(C12_C22)芐基氯化銨、聚氧乙烯月桂基一甲基氯化銨、l-羥乙基-2-烷基(牛油)_咪唑啉季鹽、及含有硅氧烷基團作為疏水基的硅酮陽離子表面活性劑、含有氟代烷基作為疏水基的含氟陽離子表面活性劑(由DaikinIndustriesLtd制造，商品名為UNIDINEDS-202)。非離子表面活性劑的例子包括聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯單月桂酸、聚氧乙烯單硬脂酸、聚氧乙烯單油酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚甘油脂肪酸酯、聚醚修飾的硅油(由TorayDowCorningSiliconeCo.，Ltd.制造，商品名為SH3746、SH3748、SH3749和SH3771)、全氟代烷基環(huán)氧乙烷加合物(由DaikinIndustriesLtd制造，商品名為UNIDINEDS-401和DS-403)、氟代烷基環(huán)氧乙烯加合物(由DaikinIndustriesLtd制造，商品名為UNIDINEDS-406)，及全氟代烷基低聚物(由DaikinIndustriesLtd制造，商品名為UNIDINEDS-451)。"生理可接受的載體"是指一種載體或稀釋劑，其不會對生物產(chǎn)生顯著的剌激而且也不會使施用的化合物的生物活性和性質(zhì)消失。"賦形劑"是指加入到藥學(xué)組合物中可以進一步促進化合物給藥的物質(zhì)。賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖和不同類型的淀粉、纖維素及纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。這些也可以是生理可接受的載體，如上所述，例如蔗糖。進一步屬于賦形劑定義范圍內(nèi)的是填充劑。"填充劑"一般通過使干燥制劑的基質(zhì)保持其構(gòu)象以給親液性制劑提供機械支持。優(yōu)選為糖。此處所用的糖包括但不限于單糖、二糖、寡糖及多糖。具體的例子包括但不限于果糖、葡萄糖、甘露糖、海藻糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、及葡聚糖。糖也包括糖醇，如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、木糖醇及阿拉伯糖醇。根據(jù)本發(fā)明也可以使用糖的混合物。多種填充劑，如甘油、糖、糖醇和單糖及二糖也可以發(fā)揮等滲劑的功能。優(yōu)選填充劑對于藥物是化學(xué)惰性的而且在使用條件下不具有或具有極其有限的有害的副作用或毒性。除填充劑載體外，其他載體也可能達到或者可能達不到填充劑的目的，包括，如本領(lǐng)域已知且容易獲得的佐劑和稀釋劑。本發(fā)明優(yōu)選的一種填充劑是蔗糖。不受任何理論所束縛，認為蔗糖在冷凍及隨后凍干時形成無定型的玻璃狀物質(zhì)，從而通過在硬的玻璃狀物質(zhì)中形成分散的包含活性成分的油滴而增強制劑的可能的穩(wěn)定性。由于糖替代了在凍干時損失的水，因此也可以增強穩(wěn)定性。不是水分子，而是糖分子通過氫鍵與界面上的磷脂鍵合。具有這些特征和能被取代的其他填充劑包括但不限于纖維素制品，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，也可以加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。權(quán)利要求中的短語"減少或避免發(fā)生由中鏈甘油三酯介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的量"無需太多的實驗即可以由普通技術(shù)人員利用此處所述的起點通過經(jīng)驗來確定。乳化作用本領(lǐng)域公知，包含油相和水相的乳劑作為治療有效成分的載體或者作為腸胃外營養(yǎng)的來源。乳劑可以是水包油或油包水型。如當前的情況，如果治療成分特別可溶于油相，則水包油型是優(yōu)選的實施方案。簡單的乳劑是熱力學(xué)不穩(wěn)定的系統(tǒng)，因為其中油相和水相分開(油滴會聚結(jié))。將聚結(jié)過程減小到輕微水平的關(guān)鍵是在乳劑中加入乳化劑。為阻止或最小化氧化降解反應(yīng)或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，除了去氧(例如將制劑置于惰性氣體如氮氣和氬氣中，和/或使用耐光容器)以外，或者作為它的備選方法，還可以加入例如a-生育酚和丁基化芐醇，及防腐劑如乙二胺四乙酸鹽?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的多種技術(shù)實現(xiàn)乳化，如機械混合、勻化(如，采用polytron或Gaulin高能型設(shè)備)、渦旋及超聲處理。超聲處理可以采用水浴型或探針型設(shè)備進行。微流化器例如可購自MicrofluidicsCorp.，Newton，Mass.，在美國專利4，533，254中有進一步描述，并且利用壓力輔助通過狹窄孔口。也可以使用壓力輔助擠壓來穿過多種可購得的聚碳酸酯膜。低壓裝置也是可以使用的。這些高壓和低壓裝置可以用于選擇和/或調(diào)整囊泡的大小。通過過濾法除菌。過濾可以包括通過較大直徑濾器如0.45微米濾器的預(yù)過濾，以及然后再透過較小的濾器，如0.2微米的濾器。優(yōu)選的過濾介質(zhì)是醋酸纖維素(Sartorius-Sartobran)。凍干凍干是從一個樣本中將液體除去或基本上除去，例如通過升化，如在上面標題為"溶劑的除去"的部分所述。物理和化學(xué)穩(wěn)定性的表征和評估磷脂及其降解產(chǎn)物可以從乳劑中提取出來再測定。然后把液體混合物用二維薄層色譜(TLC)系統(tǒng)或高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)分離。在TLC中，可以取相應(yīng)于單個組分的斑點測定磷的量。樣品中磷的總量可以定量測定，如用分光光度計在825nm處測量形成的藍色相對于水的強度。在HPLC中，可以分離磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰甘油(PG)并且精確定量。脂類可以在203-205nm的區(qū)域檢測到。在紫外光譜的200nm波長區(qū)域，不飽和脂肪酸顯示較高的吸光度，而飽和脂肪酸顯示較低的吸光度。作為一個例子，Vemuri和Rhodes,同上，描述了蛋黃中PC和PG在LicrosorbDiol和LicrosorbSl-60中的分離。分離采用的流動相是乙腈-甲醇，其含有1%的己烷_水(74:16:10v/v/v)。8分鐘后，觀察PG與PC的分離。保留時間分別大約為1.1禾P3.2分鐘。乳劑的外觀、平均小滴直徑、及大小分布對于觀察和保持而言是重要的參數(shù)。這些參數(shù)可以采用許多方法來評價。例如，可以采用動態(tài)光散射和電子顯微鏡技術(shù)。參見，例如，SzokaandPapahadjopoulos，A匪.Rev.Biophys.Bioeng.，9:467-508(1980)。特別地，可以采用冷凍斷裂電子顯微鏡檢查進行形態(tài)學(xué)表征。也可以選用較低效能的光學(xué)顯微鏡。乳劑小滴大小分布例如可以采用粒徑大小分布分析器來檢測，例如HoribaLimited(AnnArbor，MI，USA)制造的CAPA-500、庫爾特粒度儀(BeckmanCoulterInc.，Brea，CA，USA)，或Zetasizer(MalvernInstruments,Southborough，MA，USA)。使用HPLC進行的穩(wěn)定性檢測與上述用于乳劑中脂類組分的方法相似，治療活性成分如17-AAG的化學(xué)穩(wěn)定性也可以在乳劑的提取后通過HPLC來進行評估?？梢园l(fā)展特別的測定方法，以將治療活性的安沙霉素與它的降解產(chǎn)物分離。降解的程度可以根據(jù)與治療活性安沙霉素有關(guān)的HPLC峰信號的減少和/或根據(jù)與降解產(chǎn)物有關(guān)的HPLC峰信號的增加來評估。與乳劑組分中的其他組分相比，安沙霉素在345nm處容易和很明顯地檢測到最大吸光度。配制和給藥方式盡管在本發(fā)明的各個方面和實施方案中靜脈內(nèi)給藥都是優(yōu)選的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解這種方法也可以改變或很容易地適應(yīng)其他給藥方式，例如口服、氣霧劑、非胃腸、皮下、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸、陰道、瘤內(nèi)、或瘤周給藥。接下來討論的大部分都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但是仍然提供出來作為
背景技術(shù)：
來說明本發(fā)明的其他可能性?？梢岳斫猓旅娴膬?nèi)容與上面的討論將會有重疊的部分。藥物組合物可以通過常規(guī)的混合、溶解、?；?、做成糖衣片、磨細、乳化、裝入膠囊、包裹或者凍干方法來制備。藥學(xué)可接受的組合物可以采用常規(guī)方法利用一種或多種生理可接受的載體來配制，包括有助于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和助劑。適當?shù)呐渲品椒ㄈQ于選擇的給藥途徑。一些賦形劑及其在制備制劑中的應(yīng)用已有描述。其他一些是本領(lǐng)域已知的，如PCT/US99/30631，Remmington'sPharmaceuticalSciences,MeadePublishingCo.，Easton，PA(最新片反)禾口GoodmanandGilman'sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics,PergamonPress,NewYork,N.Y.(最新片反)中所述。對于注射，藥物可以在水溶液中配制，優(yōu)選在生理相容的緩沖液，如本領(lǐng)域熟知的漢克斯溶液、林格液或生理鹽水緩沖液中配制。對于經(jīng)粘膜給藥，在配制中使用適合于將要穿透的屏障的滲透劑。這些滲透劑是本領(lǐng)域眾所周知的。本發(fā)明上述的制劑和其在凍干餅水合后，都非常適合于經(jīng)注射如推注或連續(xù)輸注進行胃腸外立即或接近立即給藥。注射制劑可以是單位劑量形式，如容納于安瓿或多劑量容器中，并加入防腐劑，如乙二胺四乙酸鹽。如前面所討論的，本發(fā)明的藥物組合物可以儲藏于惰性環(huán)境下，如安瓿或其他耐光或隔絕氧氣的包裝中。劑量范圍在晚期實體瘤成人患者中進行的17-AAG的I期藥理學(xué)研究，每三周通過每天輸注1小時給藥5天，確定了最大耐受劑量(MTD)為40mg/m2。Wilsonetal.，Am.Soc.Clin.Oncol.，abstract,PhaseIPharmacologicStudyof17_(Allylamino)_17_Demethoxygeldanamycin(AAG)inAdultPatientswithAdvancedSolidTumors(2001)。在這項研究中，終末半衰期、清除率及穩(wěn)態(tài)容量的平均值+/-SD值測定為2.5+/-0.5小時、41.0+/-13.5L/小時和86.6+/-34.6L/m2。當劑量為40和56mg/m2時，血槳的C隨水平分別測定為1860+/-660nM和3170+/_1310nM。以這些值作為指導(dǎo)，可以預(yù)期本發(fā)明的制劑中有效成分的有用患者劑量范圍為約0.40mg/i^至4000mg/m2。if表示體表面積。用標準算法把mg/m2轉(zhuǎn)變?yōu)閙g藥物/kg體重。下面的實施例僅僅是說明性的，除非在權(quán)利要求中特別指出，此處的組分和步驟并不是對本發(fā)明進行限制。實施例l-5和9借鑒了本申請要求優(yōu)先權(quán)的，2003年4月4日申請的，標題為"新型安沙霉素制劑及其制備和使用方法"的共同擁有的PCT申請PCT/US03/10533。實施例實施例1:17-AAG的制備；備選方案1向置于2L干燥燒瓶中的溶于1.45L干燥THF的45.0g(80.4mmo1)格爾德霉素中逐滴滴加溶于50mL干燥THF的36.0mL(470mmo1)烯丙胺，滴加超過30分鐘。反應(yīng)混合物在氮氣下于室溫攪拌4小時，直至TLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完成[G匿亮黃色Rf=0.40;(5%MeOH-95%CHC13);17-AAG:紫色Rf=0.42(5%MeOH-95%CHC13)]。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物在25。C下在420mLH20:EtOH(90:10)中形成漿液，然后過濾，并在45。C下干燥8小時，得到40.9g(66.4mmo1)紫色晶體17-AAG(82.6%的收率，經(jīng)HPLC在254nm處監(jiān)測純度>98%)。用差示掃描比色法(DSC)測得熔點為206-212°C。^NMR和HPLC得到的結(jié)果與需要的產(chǎn)物一致。實施例2:低熔點型17-AAG的制備—種備選純化方法是在800mL2_丙醇(異丙醇)中于8(TC溶解實施例1中的粗制17-AAG，然后冷卻至室溫。過濾，然后在45t:下干燥8小時，得到44.6g(72.36mmo1)紫色晶體17-AAG(90X的收率，經(jīng)HPLC在254nm處監(jiān)測純度〉99%)。用差示掃描比色法(DSC)測得熔點為147-175°C。^NMR和HPLC得到的結(jié)果與需要的產(chǎn)物一致。實施例3:低熔點型17-AAG的制備，備選方案1—種備選純化方法是將實施例2的產(chǎn)物17-AAG在400mL的1120:EtOH(90:10)中于25。C形成漿液，過濾，并在45。C下干燥8小時，得到42.4g(68.6mmo1)紫色晶體17-AAG(95X的收率，經(jīng)HPLC在254nm處監(jiān)測純度〉99X)。熔點為147_175°C。^NMR禾口HPLC得到的結(jié)果與需要的產(chǎn)物一致。實施例4:17-AAG乳劑的制備將上述實施例1-3任一個中獲得的17-AAG溶解于乙醇。下面的表格顯示的是根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案制備的4000gm的一批制品。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到該操作步驟可以放大或縮小，各個組分的量也可以改變等等，并且也可以加入沒有列出的組分。組分%w/w在4000g批次中的克數(shù)17-AAG0.28Miglyo181215600Phospholipon90G7.5300EDTA二鈉，二水合物，USP0.0050.2蔗糖，NF15600注射用水，USPQSQS0.2剛aOH調(diào)節(jié)pH到6.0±0.2按所需要的量加入將17-AAG(CNF-101)稱重置于5L的聚丙烯燒杯中。加入為藥物重量大約50倍的乙醇，并將溶液置于水浴中進行超聲處理，以分散藥物。然后將Miglyol812(SasolNorthAmericaInc;Houston，TX，USA)禾口Phospholipon90G(AmericanLecithenCo.，Oxford,CT，USA)加入到分散體中，將混合物置于攪拌盤上進行攪拌直到固體被大致完全溶解。超聲波儀水浴和/或加熱到約45t:可以幫助進行固體的溶解?？梢杂霉鈱W(xué)顯微鏡來檢查溶液以確保希望的溶解水平。在劇烈攪拌下，使干燥空氣或氮氣(美國國家藥品集)氣體流通過液體表面，以蒸發(fā)乙醇直到乙醇含量減少，優(yōu)選降至低于其最初含量的50%w/w，更優(yōu)選低于10%w/w，最優(yōu)選為約5%w/w或更低。溶液在裝有偏振濾光片的光學(xué)顯微鏡下進行檢查，以確保希望的溶解水平，優(yōu)選完全溶解(沒有結(jié)晶或沉淀物)。將EDTA(二鈉，二水合物，USP)、蔗糖及注射用水(WFI)稱重置于5L的聚丙烯燒杯中，攪拌直至固體溶解。然后將水相加入到油相中，用帶有乳劑頭的高速乳化器以5000RPM的速度進行充分混合直到粘著于表面上的油"剝落"。然后將切變速率增加到10000RPM2-5分鐘以獲得均勻的初乳劑。激光散射(LLS)可以用于測量平均小滴直徑，溶液可以進行進一步檢測，如在光學(xué)顯微鏡下確定晶體和固體相對的存在或消失。用0.2N的Na0H將乳劑的pH調(diào)節(jié)到6.0±0.2。讓初乳劑在大約110psi的靜壓下(操作壓力60-95psi)通過具有75微米乳劑作用室(F20Y)的110S型微流化器(MicrofluidicsInc.，Newton，MA，USA)，通過6-8次，直至平均小滴直徑《190nm。在每次通過后可以用LLS來對其進展進行評估。溶液可以進一步在光學(xué)顯微鏡下用偏振光來檢測是否有晶體存在。然后在層流罩超靜臺中將乳劑通過0.45微米的Gelman微囊式過濾器(PallCorp.，EastHills，NY，USA)，接著通過0.2微米的無菌SartoriusSartobranP囊式過濾器(500cm2)(SartoriusAG，Goettingen,Germany)。用高達60PSI的壓力來維持平滑且持續(xù)的流動。將過濾液收集到一個或多個聚丙烯瓶中并立即置于-2(TC冰箱中?？梢粤舫鰈ml的等份以便用激光散射(LLS)和/或高效液相色譜(HPLC)來檢測。實施例5:備選的17-AAG乳化制劑的制備方法當用乙醇來促進17-AAG溶解到乳劑的油相中時，最常用的是首先利用超聲處理將17-AAG溶解于乙醇中，接著再向該溶液中加入乳化劑和中鏈甘油三酯。然后利用超聲處理和攪拌實現(xiàn)所有組分的溶解?？蛇x擇的，可以不使用乙醇將17-AAG加入到溶液的油相中，方法包括加熱在甘油三酯溶液中預(yù)先形成的乳化劑，如Miglyol⑧812中的Phospholipon，，優(yōu)選加熱到65t:或更高，向其中加入藥物，如17-AAG，并且通過如攪拌和/或超聲處理來混合。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在室溫下，實施例2中通過在異丙醇中而不是在乙醇中結(jié)晶17-AAG較容易制備的低熔點型17-AAG能夠溶解到Miglyol溶液中的Phospholipon中。參見在2002年9月18日申請的標題為"制備.......[17-AAG]和其他安沙霉素的方法"的共同擁有的PCT/US01/29715。實施例5和6的產(chǎn)品都是淺紫色乳狀的乳劑，油滴的平均直徑約為200nm或更小。在2(TC、2-8t:或室溫下保存2個月以上的時間，油滴大小是穩(wěn)定的?？傮w達到高達3mg/ml的濃度，而僅在油相中，其濃度高達20-30mg/ml。如果儲藏在4(TC下，大約兩周后可以觀察到17-AAG的降解。藥物的混合溶劑溶液經(jīng)過真空蒸發(fā)乙醇組分以形成17-AAG的Miglyol溶液。乳化作用可以通過機械混合、超聲照射處理、最后通過微流化器來實現(xiàn)，然而可以理解，術(shù)語"乳化"和"乳化作用"并不僅限于這些處理方法，還存在其他的乳化技術(shù)，并可以選擇應(yīng)用或與一種或多種上述技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。實施例6:加入長鏈甘油三酯上述方法的變化包括加入長鏈甘油三酯，如以大豆油的形式加入。如圖1中關(guān)于17-AGG所示，長鏈甘油三酯的來源(大豆油)與Miglyol812N(中鏈甘油三酯的來源)和乳化劑(Phospholipon90G(PL90G))昆合，其w/w比例為16.7%:50.0%:33.3%。進行勻化直到PL90G完全溶解(約20，OOOrpm約20分鐘)。然后加入1%w/w的17-AAG,其在約20，OOOrpm下勻化/溶解約5分鐘。上述物質(zhì)構(gòu)成了"油相"。然后將該油相(1份)緩慢加入到3.6份以約12，000-15，OOOrpm勻化的水相中(溶于無菌注射用水的9.375%w/w蔗糖，0.0063%w/wEDTA)。必要時將所得的混合物用氫氧化鈉和/或鹽酸調(diào)節(jié)pH值到6.0±0.2。然后將該"初"乳劑通過F12Y作用室進行微流化，并用0.2iim聚醚砜(PES)濾膜過濾除菌。采用上述方法，制備出下面兩種制劑組分(w/w)制劑1制劑217-AAG2mg/ml2mg/ml大豆油3.3%---Phospholipon90G6.6%7.5%(大豆卵磷脂)Miglyol812N9.9%15%蔗糖7.5%10%乙二胺四乙酸鈉0.005%0.005%15無菌水72.5%67.3%實施例7:凍干實施例5和6的乳劑的凍干可以根據(jù)類似下表中的方案來完成。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在儲藏于2-『C下并重建后，凍干17-AAG乳劑的穩(wěn)定性譜如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例8:長鏈甘油三酯抑制嗜睡當快速給藥時，由于代謝釋放辛酸酯，Miglyol812N會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。在對大鼠靜脈內(nèi)輸注17-AAG乳劑(Miglyol812N油)的過程中，在輸注速度大于1.lgm總脂/Kg/hr時觀察到鎮(zhèn)靜作用。參見附圖2。在以大于1.13gm總脂/Kg/hr的速度靜脈內(nèi)輸注17-AAG乳化制劑的狗中也觀察到鎮(zhèn)靜作用。為了對抗這種作用，如上述那樣加入大豆油以與Miglyo1812N的體內(nèi)代謝競爭，以便減少在靜脈內(nèi)輸注過程中產(chǎn)生的脂肪酸辛酸酯。對于大豆油/Miglyol812NCF237乳劑，在輸注速度高達約40gm總脂/kg/hr時，在大鼠中沒有明顯觀測到鎮(zhèn)靜作用。因此，大豆油和Miglyol812N的組合極大地改善了CF237乳化制劑對鎮(zhèn)靜作用的耐受性。類似地，在施用六倍劑量的CF237乳化制劑，即靜脈內(nèi)輸注12mL制劑/kg/hr的猴子中沒有觀測到鎮(zhèn)靜作用，也沒有觀測到靜脈剌激。實施例9:用于類似制劑的其它安沙霉素的制備17-AAG以外的安沙霉素基本上所有的安沙霉素都可以代替17-AAG，并按照上面實施例所述配制。多種這樣的安沙霉素及它們的制備在PCT/US03/04283中詳述。下面描述其中兩種的制備?；衔?63:17-(苯甲酰)-氨基格爾德霉素。將17-氨基格爾德霉素(lmmol)的EtOAc溶液用Na2S204(0.1M，300ml)在室溫下進行處理。2小時后，水層用EtOAc提取兩次，而混合的有機層在Na2S04上干燥，在低壓下濃縮后獲得黃色固體18，21-二氫-17-氨基格爾德霉素。將后者溶解于無水THF，再通過插管轉(zhuǎn)移到苯甲酰氯(1.lmmol)和MS4人(1.2g)的混合物中。2小時后，將EtN(i-Pr)j2.5mmo1)加入到反應(yīng)混和物中。攪拌過夜后，過濾反應(yīng)混合物并在低壓下濃縮。然后向殘余物中加水，用EtOAc提取三次，混合的有機層在Na2S04上干燥并在低壓下濃縮獲得粗品，粗品經(jīng)快速色譜法純化得到了17-(苯甲酰)-氨基格爾德霉素。在80:15:5的CH2Cl2:EtOAc:MeOH中，Rf=O.50。Mp=218_220°C。1HNMR(CDC13)0.94(t，6H)，1.70(brs，2H)，1.79(brs，4H)，2.03(s，3H)，2.56(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.76—2.79(m，1H)，3.33(brs，7H)，3.44—3.46(m，1H)，4.325(d，1H)，5.16(s，1H)，5.77(d，1H)，5.91(t，1H)，6.57(t，1H)，6.94(d，1H)，7.48(s，1H)，7.52(t，2H)，7.62(t，1H)，7.91(d，2H)，8.47(s，1H)，8.77(s，1H)。化合物237:—種二聚體。在N2條件下把3，3-二氨基-二丙胺(1.32g，9.lmmol)逐滴加入到置于火焰干燥的燒瓶中的格爾德霉素(10g，17.83mmo1)的DES0(200ml)溶液中，室溫下攪拌。12小時后用水稀釋反應(yīng)混合物。反應(yīng)物形成沉淀，并過濾以獲得粗品。粗品經(jīng)過硅色譜法(5%CH30H/CH2C12)層析，獲得為紫色固體的該二聚體。在快速色譜法(硅膠)純化后得到紫色的純產(chǎn)物；收率93%;mp165°C;1HNMR(CDCl3)0.97(d，J=6.6Hz，6H，2CH3)，1.O(d，J=6.6Hz，6H，2CH3)，1.72(m，4H，2CH2)，1.78(m，4H，2CH2)，1.80(s，6H，2CH3)，1.85(m，2H，2CH)，2.0(s，6H，2CH3)，2.4(dd，J=11Hz，2H，2CH)，2.67(d，J=15Hz，2H，2CH)，2.63(t，J=10Hz，2H，2CH)，2.78(t，J=6.5Hz，4H，2CH2)，3.26(s，6H，20CH3)，3.38(s，6H，20CH3)，3.40(m，2H，2CH)，3.60(m，4H，2CH2)，3.75(m，2H，2CH)，4.60(d，J=10Hz，2H，2CH)，4.65(Bs，2H，20H)，4.80(Bs，4H，2NH2)，5.19(s，2H，2CH)，5.83(t，J=15Hz，2H，2CH=)，5.89(d，J=10Hz，2H，2CH=)，6.58(t，J=15Hz，2H，2CH=)，6.94(d，J=10Hz，2H，2CH=)，7.17(m，2H，2NH)，7.24(s，2H，2CH=)，9.20(s，2H，2NH);MS(m/z)1189(M+H)。相應(yīng)的鹽酸鹽由如下方法制備室溫下將HC1的EtOH(5m1，0.123N)溶液加入到化合物#237(上述制備的lgm)的THF(15ml)和EtOH(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。鹽沉淀出來，再過濾并用大量的EtOH洗滌，真空干燥。***普通技術(shù)人員可以理解，上述實施例和表格中的參數(shù)可以根據(jù)采用的條件進行調(diào)整，并且根據(jù)配制方法和所用材料的量是否放大或縮小或彼此相對的改變以及程度如何來進行調(diào)整。上述實施例并非是限制性的，它們只是代表本發(fā)明的不同方面和實施方案。在此引用的所有文獻代表了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)水平。盡管引用的文獻沒有一篇被認為是現(xiàn)有技術(shù)，但是引用的每篇文獻的內(nèi)容在此都以同樣的程度引用作為參考，如同每篇文獻都被完全獨立地引用作為參考。如果此處的明確定義與出現(xiàn)在現(xiàn)有技術(shù)或在此引用的優(yōu)先權(quán)17文本中的定義有沖突，則以本申請的明確定義為準。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會很容易地體會到本發(fā)明可以很好地達到以上所述的目標并獲得上述結(jié)果、優(yōu)點、及其包含的固有特點。所述方法和組合物用來闡明優(yōu)選實施方案，是示例性的而不是對本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會想到某些改動和其它用途，這些改動和其它用途包含在由權(quán)利要求書范圍所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述的試劑既可以購得，如購自Sigma-Aldrich，也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法無需過多試驗就能容易地制備出來。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明進行多種替換和更改。因此，這類其他的實施方案均在本發(fā)明以及下述權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。在缺乏在此未具體公開的任何要素、限制的情況下，也可適當?shù)貙嵤┰诖苏f明性描述的本發(fā)明。例如，在此處的所有情況下，術(shù)語"包括"、"基本由...組成"以及"由...組成"每個都可以用另外兩個術(shù)語之一代替，而且每個術(shù)語在專利法上都有不同的含義。使用的術(shù)語及表述是用作描述性的術(shù)語而不是用其進行限制，這些術(shù)語及表述的使用并不排除本發(fā)明所述和所示的任何等同特征或其部分內(nèi)容。同時本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到，在本發(fā)明要求保護的范圍內(nèi)進行多種改動是完全可能的。因此可以理解，雖然本發(fā)明是通過優(yōu)選實施例和可選的特征具體公開的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可對此處公開的概念進行改動和變更，并且這些改動和變更被認為在說明書和權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的特征或方面用馬庫什(Markush)組或可替代的其它組描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認為本發(fā)明也可用馬庫什組或其它組的各成員或成員的亞組加以描述，必要時通過各成員的限定條件進行排除。其它實施方案在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。18權(quán)利要求一種藥物組合物，其包含HSP90抑制劑，任選安沙霉素；乳化劑；和油，所述的油同時包含中鏈甘油三酯和長鏈甘油三酯。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的HSP90抑制劑是安沙霉素。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的安沙霉素是格爾德霉素或格爾德霉素衍生物。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述格爾德霉素衍生物選自17-AAG和DMAG。5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述中鏈甘油三酯與所述長鏈甘油三酯的w/V比為io:i至o.oi:io。6.權(quán)利要求l的藥物組合物，它是具有脂相和水相的水包油乳劑，其中所述的脂相占總重量的5-30%w/w。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含3-10%w/w的磷脂和5-20%w/w的油。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述磷脂以卵磷脂形式存在。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中卵磷脂的量為水包油乳劑的3-10%w/w。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含不超過10%w/w的長鏈甘油三酯。11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其進一步包含少于或等于7%w/w的長鏈甘油三酯。12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述長鏈甘油三酯包含由16-18個直鏈碳單元組成的脂肪酸酯，所述甘油三酯任選選自亞油酸、油酸、棕櫚酸及硬脂酸中的一種或多種。13.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的磷脂是卵磷脂形式，任選為大豆或蛋卵磷脂。14.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述安沙霉素是熔點不超過20(TC的17-AAG低熔點異構(gòu)體。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述的低熔點異構(gòu)體是熔點為147-175t:的17-AAG。16.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的油包含一種或多種選自大豆油、芝麻油、紅花油及玉米油的天然油。17.權(quán)利要求l的藥物組合物，它是一種乳劑，任選是凍干的。18.權(quán)利要求l的藥物組合物，其包含水、防腐劑、抗凍劑、緩沖液、螯合劑和張度調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含Miglyol812N。20.權(quán)利要求1-19任一項所述的藥物組合物，其中包含0.5mg/ml-4mg/ml的17_AAG。21.權(quán)利要求1-19任一項所述的藥物組合物，其中包含0.05%w/w-0.4%w/w的17-AAG。22.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中包含如下組分2mg/ml的17_AAG，3.3%的大豆油，6.6%的卵磷脂，9.9%的Miglyol812N，7.5%的蔗糖，和水。23.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中包含如下組分2mg/ml的17_AAG，7.5%的卵磷脂，15%的Miglyol812N，10X的蔗糖，和水。24.權(quán)利要求22或23的藥物組合物，其進一步包含乙二胺四乙酸鈉。25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述乙二胺四乙酸鈉為0.005%w/w。26.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的長鏈甘油三酯的存在量足夠減少或避免發(fā)生中鏈甘油三酯介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用選自嗜睡、惡心、困倦及EEG改變中的一種或多種。28.權(quán)利要求1的藥物組合物，其進一步包含短鏈甘油三酯。29.—種藥物制劑在制備用于減少接受包含中鏈甘油三酯作為制劑組分的藥物制劑的患者發(fā)生由中鏈甘油三酯介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物中的用途，其中所述藥物制劑包含安沙霉素和中鏈以及長鏈甘油三酯并且所述的長鏈甘油三酯的量足以減少或者避免中鏈脂肪酸介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的發(fā)生。30.權(quán)利要求29的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用選自嗜睡、惡心、困倦及EEG改變中的一種或多種。31.權(quán)利要求1的藥物組合物，它是凍干、冷凍、融化或重建形式中的一種或多種。32.權(quán)利要求l的藥物組合物，其儲藏于惰性環(huán)境中。全文摘要本發(fā)明描述了含有乳化劑及中鏈和長鏈甘油三酯的藥物制劑。在優(yōu)選實施方案中，長鏈甘油三酯消除或減輕了中鏈甘油三酯導(dǎo)致的有害的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。文檔編號A61K31/23GK101756961SQ20091017627公開日2010年6月30日申請日期2003年10月4日優(yōu)先權(quán)日2003年3月13日發(fā)明者埃德加·H·厄爾馬,羅伯特·曼斯菲爾德,馬庫斯·貝姆申請人:康福瑪醫(yī)藥公司