專利名稱：：一種用于胃癌治療的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術領域：
，具體涉及一種用于胃癌治療的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊制劑。
背景技術：
：替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對多數(shù)實體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過醫(yī)學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達最高峰。持續(xù)時間長于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對防止手術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?。其作用與氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸鉀(0X0)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10%左右進入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(0RTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90X左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當CDHP:FT以0.4:l(M)配合時，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細胞表面，只有極少部分時入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當OXO:FT(M)為1:l時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應?？傊婕臃踵杭?含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀)的特點是高效低毒。目前臨床上主要使用其膠囊劑，口崩片、分散片等也有報道。盡管替加氟氧嗪吉美毒副作用小，但是對于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應如骨髓抑制如白細胞、血小板下降；神經(jīng)毒性反應如頭痛、眩暈、共濟失調(diào)、精神狀態(tài)改變等；消化道不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉以及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來了一定的痛苦。胃癌是一種常見的惡性疾病，是全球范圍內(nèi)致人死亡的主要病因之一，并且給臨床治療帶來很大的困難，由于胃癌起病較隱匿，目前國內(nèi)臨床確診的胃癌患者大部分均屬進展期，早期發(fā)現(xiàn)的胃癌病人不到50%。進展期胃癌的醫(yī)漢效果并不理想，國內(nèi)資料報道，進展期胃癌的5年生存率僅15%左右，國外資料也僅有540%。目前在治療胃癌時常采用的方法如下手術根治目前胃癌的有效治療方法仍以根治性外科手術為主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可達90%以上，但是，目前我國就診的胃癌患者中大多數(shù)屬中晚期，細胞轉(zhuǎn)移使得50%患者無法進行手術切除，對于這樣的患者，術后5年生存率也只有20%-30%。靜脈滴注化療應用小劑量持續(xù)滴注5-氟尿嘧啶治療胃癌，取得了較好的療效并引起了廣泛關注。用5-氟尿嘧啶持續(xù)滴注240小時治療了35例胃癌，持續(xù)滴注組有效率為51.4%，而常規(guī)靜脈滴注組有效率僅為25.0%。但是，持續(xù)靜脈滴注與常規(guī)靜脈滴注相比，對消化道粘膜損害較大。介入治療對于可根治切除的進展期胃癌患者，外科術前、術后可以實施動脈介入化療；對不能根治切除的進展期胃癌患者，也可選擇相應的介入治療。由于是局部用藥，全身藥物濃度羅靜脈化療明顯減低，嘔吐發(fā)生率很低。灌注栓塞后瘤體缺血使微循環(huán)形成障礙，隨著時間的延長，化療藥物的毒性作用使瘤細胞壞死。全身化療化療藥物不可避免隨血液流動進入其它器官和組織，不僅造成藥物的浪費，也對其它組織器官造成一定危害。此外，由于化療藥物是通過靜脈給藥，藥物對全身各器官都會產(chǎn)生一定的作用，毒性較大。
發(fā)明內(nèi)容替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸鉀復方制劑目前主要以口服給藥途徑給藥，在胃腸道的時間短，具有一定的毒副作用。如果將替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸鉀在胃中定位釋放，則可以大大降低藥物的毒副作用，但是由于胃蠕動等生理因素以及飲食的影響，藥物僅能在胃中短暫停留。因此，需要一種能在胃部定位給藥的新型口服靶向藥物制劑，這對胃癌的治療具有十分重要的意義。由于本發(fā)明的胃內(nèi)漂浮膠囊含有的三種成分相對密度差異較大，其中替加氟和吉美嘧啶的密度為奧替拉西鉀密度的1.3倍，因此采用傳統(tǒng)的胃內(nèi)漂浮膠囊制備方法很難對三種成分同時起到漂浮的效果。通過多種試驗設計最終采用低密度輔料和起泡輔料、膨脹輔料以及其他輔助漂浮材料聯(lián)合使用，達到了胃內(nèi)漂浮的目的。在胃漂浮膠囊的制備過程中我們意外的發(fā)現(xiàn)顆粒的含水量對顆粒的漂浮性能影響很大，當顆粒含水量大于1%時，其在胃內(nèi)的漂浮時間小于三小時，而顆粒含水量小于O.8%時漂浮時間大于六小時。因此控制顆粒的含水量對于替加氟復方漂浮膠囊的成功與否至關重要。本發(fā)明的顆粒還可以制備成膠囊、片劑等劑型，同樣能起到相同的作用。本發(fā)明技術方案的提供一種替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所含的有效成分為替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀，相對于每mo1替加氟，吉美斯他為0.15mol，氧嗪酸鉀為0.15mo1。上述所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀是以顆粒的形式存在的。上述所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀顆粒是將藥物與輔料混合均勻后，使用濕法或干法制粒，然后再將顆粒于80°C的條件下進行干燥，控制顆粒的含水量小于1%，優(yōu)選小于0.8%。最后將顆粒填裝于硬質(zhì)空膠囊內(nèi)。上述所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的輔料選自親水凝膠骨架材料、起泡材料、膨脹材料、蠟質(zhì)材料、其他輔助漂浮材料以及粘合劑。上述所述用于胃癌治療的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的親水凝膠骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉殼聚糖、果膠、蟲膠；所述的蠟質(zhì)材料選自蜂蠟、十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯等；所述的起泡材料選自碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉；所述的膨脹材料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚苯乙烯；所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，所述的泡沫材料選自硅酸鈣、聚丙烯。上述所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的HPMC的型號選自K100LV、K4M、K8M、K15M、E4、E5、E50，優(yōu)選HPMCK15和E50;所述的卡波姆的型號選自934P、971P、974P，優(yōu)選卡波姆974P。上述所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其中所述的膠囊劑在按照《中華人民共和國藥典》2005年版附錄中有關溶出度的檢測方法以人工胃液為釋藥介質(zhì)進行體外藥物溶出測定，均能滿足以下釋藥規(guī)律0.5小時釋藥1035%，2小時釋藥3045%，4小時釋藥5080%，6小時釋藥90%以上。本發(fā)明實例中所有漂浮片在體外的漂浮時間均大于6小時。本發(fā)明制備的胃內(nèi)漂浮膠囊，膠囊溶化后，顆粒中含有遇胃液可以產(chǎn)氣的發(fā)泡劑，產(chǎn)生氣泡。并且含有膨脹材料以及低密度的蠟質(zhì)材料，使顆粒的密度低于介質(zhì)的密度，可以漂浮于胃液上面，并且高分子凝膠材料與水接觸后形成凝膠，與其它材料一起通過溶蝕和擴散相結(jié)合的方式控制藥物的釋放，因此在漂浮過程中所載的藥物能緩慢持續(xù)釋放，在胃內(nèi)維持一個相對恒定的藥物濃度。本發(fā)明技術效果在于(1)本發(fā)明的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，能夠長時間停留在胃內(nèi)，有利于胃癌治療，提高了藥物的生物利用度，并且減小了對其他器官的毒副作用。(2)本發(fā)明的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，采用高分子凝膠材料，使膠囊中的藥物能夠緩慢持續(xù)釋放，在胃內(nèi)維持一個相對恒定的藥物濃度，避免了藥物血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低了潛在的毒副作用，提高了藥物的作用時間。(3)工藝比較簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。圖1按上市替吉奧膠囊工藝制備的替吉奧膠囊的溶出曲線圖圖2實施例1中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖圖3實施例2中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖圖4實施例3中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖圖5實施例4中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖圖6實施例5中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖圖7實施例6中復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊劑溶出曲線圖具體實施例方式現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例1本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝將原料和輔料全部過80目篩，混合均勻，加入適Ji:的純化水，制粒，將制得的顆粒置于6(TC干燥箱內(nèi)干燥，30目篩進行整粒。將制得的顆粒填充于硬質(zhì)膠囊中即得本品。實施例2本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝同實施例l。實施例3本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝同實施例l。實施例4本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將原料和輔料全部過80目篩，混合均勻，用干法制粒機進行制粒，20目篩進行整粒。將制得的顆粒填充于硬質(zhì)膠囊中即得本品。實施例5本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>替加氟吉美斯他殼聚糖CaC03硬脂酸純化水205.2515..52015共制成制備工藝同實施例4。實施例6本法復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法原輔料名稱1000粒用量/g替加氟吉美斯他氧嗪酸鉀羧甲基纖維素鈉CaC03單硬脂酸甘油酯純化水205.2515..51815共制成1000粒制備工藝同實施例4。以下通過實驗進一步說明本發(fā)明的效果實驗1:本發(fā)明的復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊溶出特征的考察采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，將本發(fā)明膠囊一粒裝入沉降籃內(nèi)，以0.lmol/L的鹽酸水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37士5。C依法操作，分別在0.5、1、2、4、6小時時，取藥液5ml，同時補充等量的水，將藥液過0.45um的濾膜過濾，用高效液相色譜法進行測定。將上述六個實施例中的膠囊和已上市膠囊工藝制備的膠囊按上述方法進行溶出特征考察，其溶出曲線圖分別見圖17。從圖中我們可以看出，上市工藝制備的膠囊30分鐘釋放超過80%。本發(fā)明制備的膠囊釋放平穩(wěn)0.5小時釋藥1035%，2小時釋藥3045%，4小時釋藥5080%，6小時釋藥90%以上。這一特點顯示本發(fā)明制備的膠囊能夠使藥物在體內(nèi)緩慢平穩(wěn)釋放，不但使藥物療效發(fā)揮快速，并且有效避免藥物的峰谷現(xiàn)象，降低因血藥濃度過高引起的不良反應。實驗2:本發(fā)明的復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊漂浮性能考察。1、體外漂浮性能的評價將以上各實施例及市售普通膠囊劑分別投入到0.lmol/L鹽酸水溶液中，觀察起漂時間和漂浮持續(xù)時間。結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上結(jié)果我們可以看出，普通膠囊根本不能漂浮，而本發(fā)明的實施例在膠囊殼溶解后，膠囊內(nèi)的顆粒能迅速漂浮，并且漂浮時間均大于6小時。2、體內(nèi)漂浮性能的評價本說明采用Y_閃爍照相技術監(jiān)測制劑在體內(nèi)胃腸道的運行情況。將空腹受試者分為2組(每組2人)，分別口服99Tc標記的胃內(nèi)漂浮膠囊和普通膠囊分別于0、1、2、3、4、5、6小時時對受試者進行Y-閃爍照相?？崭狗梦竷?nèi)漂浮膠囊經(jīng)過6小時后仍滯留在胃內(nèi)，而普通膠囊在胃內(nèi)1小時即完全分散，3小時后從胃內(nèi)排空。本發(fā)明的復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊漂浮性能考察試驗說明，本發(fā)明的復方替加氟胃內(nèi)漂浮膠囊在體內(nèi)外均具有良好的漂浮性能。延長了藥物在胃內(nèi)的停留時間，提高了復方替加氟治療胃癌的效果，并且降低了替加氟對其他器官潛在的毒副作用。權(quán)利要求一種治療胃癌的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所含的有效成分為替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀，相對于每1mol替加氟，吉美斯他為0.1～5mol，氧嗪酸鉀為0.1～5mol。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀是以顆粒的形式存在的。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的膠囊在按照《中華人民共和國藥典》2005年版附錄中有關溶出度的檢測方法以人工胃液為釋藥介質(zhì)進行體外藥物溶出測定時，均能滿足以下釋藥規(guī)律0.5小時釋藥1035%，2小時釋藥3045%，4小時釋藥5080%，6小時釋藥90%以上。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀顆粒是將藥物與輔料混合均勻后，使用濕法或干法制粒，然后再將顆粒于8(TC的條件下進行干燥，控制顆粒的含水量小于0.8%，最后將顆粒填裝于硬質(zhì)空膠囊內(nèi)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的輔料選自親水凝膠骨架材料、蠟質(zhì)材料、起泡材料、膨脹材料和泡沫材料中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的親水凝膠骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉殼聚糖、果膠或蟲膠中的一種。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的蠟質(zhì)材料選自蜂蠟、十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯或甘油三硬脂酸酯中的一種。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的起泡材料選自碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂或碳酸氫鈉中的一種。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的膨脹材料選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯中的一種。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的泡沫材料選自硅酸鈣或聚丙烯。11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的羥丙甲基纖維素的型號選自K100LV、K4M、K8M、K15M、E4、E5或E50中的一種。12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的羥丙甲基纖維素的型號選自K15或E50。13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述的卡波姆的型號選自934P、971P或974P中的一種。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于胃癌治療的替加氟復方胃內(nèi)漂浮膠囊，它是通過將活性藥物替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀與輔料混合均勻后，通過干法或濕法制粒，最后填充膠囊。將替加氟復方制劑制成胃內(nèi)漂浮膠囊，能夠靶向胃，且能較長時間保留在胃內(nèi)，并緩慢釋放藥物，提高了替加氟對胃癌的療效，降低了藥物血藥濃度的峰谷變化，降低了藥物的毒副作用，延長了藥物的作用時間。文檔編號A61K9/52GK101711764SQ20091017634公開日2010年5月26日申請日期2009年9月14日優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日發(fā)明者趙志全,郝貴周申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司