專(zhuān)利名稱(chēng)：具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚滿(mǎn)酮衍生物、其制備方法 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及同時(shí)具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚 滿(mǎn)酮衍生物、其合成及在治療與蛋白激酶活性異常以及組蛋白去乙?；富钚援惓Ｏ嚓P(guān) 的疾病方面的臨床應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一類(lèi)酶，特別是催化蛋白中特定的酪氨酸、絲氨 酸和蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化。蛋白激酶在調(diào)節(jié)許多細(xì)胞生理過(guò)程中都起到關(guān)鍵作 用，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞存活、環(huán)境-主體反應(yīng)、免疫應(yīng)答和血管生 成。許多疾病都與由蛋白激酶調(diào)節(jié)所引發(fā)的反常的細(xì)胞應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括炎癥、 自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病、過(guò)敏、哮喘以 及與激素相關(guān)疾病(Tan，S-L.，2006，J.Immunol.，176 2872-2879 ； Healy, A.eaal.， 2006，J.Immunol., 177 1886-1893; Salek-Ardakani, S.et al.，2005，J.Immunol., 175 7635-7641 ； Kim, J.etal.，2004，J.Clin.Invest.，114 823-827)。因此，人們一直 致力于尋求能夠有效地治療這些疾病的蛋白激酶抑制劑。
蛋白激酶通常分為兩類(lèi)，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶 (STKs)。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)可分為兩類(lèi)，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生長(zhǎng)因子受體 酪氨酸激酶(RTKs)。目前，至少已經(jīng)確定了 RTKs的19種不同的亞族，如表皮生長(zhǎng)因 子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)和 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)。
表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族包含了四種跨膜酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體，即 HERU HER2、HER3和HER4。當(dāng)一組特定的配體與受體的結(jié)合后，促進(jìn)了 EGFR的二 聚，并且導(dǎo)致受體中酪氨酸殘基的自磷酸化(Arteiiga，C-L., 2001，Curr.Opin.Oncol.， 6:491-498)。一旦受體自磷酸化后，EGFR的幾個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游就被激活了。 EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤生成的過(guò)程密切相關(guān)，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞凋亡的抑 制、腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、入侵和轉(zhuǎn)移。EGFR的激活也刺激了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)， 它是血管生成的主要誘導(dǎo)體(Petit，A-M.etal.，1997，Am.J.Pathol., 151 1523-1530)。 在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珽GFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下調(diào)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)(Wikstnmd， C-J.etal.，1998，JNatlCancerInst., 90: 799-800)。在許多人體腫瘤中可以觀察到突變 導(dǎo)致的EGFR蛋白的連續(xù)擴(kuò)增激活和過(guò)度表達(dá)，包括胸部、肺部、卵巢和腎臟的腫瘤。 這些突變是腫瘤侵潤(rùn)的決定因素(Wikstrand，C-J.etal., 1998，J Natl Cancer Inst.，90: 799-800)。EGFR過(guò)度表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中是非常常見(jiàn)的。EGFR的活性 可以通過(guò)使用抗-EGFR抗體進(jìn)行阻斷胞外配體結(jié)合區(qū)或通過(guò)使用小分子抑制EGFR酪 氨酸激酶來(lái)進(jìn)行抑制，從而達(dá)到抑制EGFR通路下游信號(hào)傳遞的目的(Mendelsohn，J.，1997，Clin.Can.Res.，3 2707-2707)。
幾乎所有的實(shí)體瘤和間質(zhì)瘤在低氧情況下都會(huì)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。 它對(duì)血管內(nèi)皮是高度專(zhuān)一的，并且對(duì)血管增殖和滲透都能起到調(diào)節(jié)作用。VEGF水平 的過(guò)度表達(dá)與微脈管密度的增加、癌癥復(fù)發(fā)和存活率降低均密切相關(guān)(Parikh，A-A.， 2004 ； ，Hematol. Oncol.Clin.N.Am.，18 951-971 Parikh, A-A., 2004 ； ，Hematol. Oncol. Clin.N.Am., 18: 951-971)。對(duì) VEGF 受體來(lái)說(shuō)有 6 種不同的配體VEGF-A 到 E 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。配體與內(nèi)皮細(xì)胞上的特定受體(主要是VEGFR-2)相結(jié)合。VEGF-A與 VEGFR-I的結(jié)合引起內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，與VEGFR-2的結(jié)合引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖、滲透和 存活，VEGFR-3被認(rèn)為調(diào)節(jié)淋巴血管生成。VEGF與VEGFR-2受體的結(jié)合導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi) 酪氨酸激酶區(qū)域的活化和自磷酸化，并進(jìn)一步觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)一連串信號(hào)的產(chǎn)生(Parikh， A-A.，2004，Hematol. Oncol.Clin.N.Am., 18 951-971)。
絲氨酸-蘇氨酸激酶6TKs)主要存在于細(xì)胞內(nèi)。也存在少數(shù)幾種STKs類(lèi)型的 受體激酶。STKs是胞液激酶最常見(jiàn)的形式，它們?cè)诩?xì)胞質(zhì)部位執(zhí)行它們的功能，而不是 細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞器和細(xì)胞骨架。
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，包含了 α和β 兩種異構(gòu)形式，這兩種異構(gòu)形式各自以獨(dú)特的基因編碼。人們發(fā)現(xiàn)GSK-3能夠使許多 調(diào)控蛋白磷酸化，并可以調(diào)節(jié)它們的活性。GSK-3與多種疾病相關(guān)，包括糖尿病、老年 癡呆癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙如狂躁抑郁障礙和神經(jīng)退化疾病、心肌肥大等(Haq，etal.， 2000，J. Cell Biol., 151 117)。
Aurora-2是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，它與人體癌癥密切相關(guān)，如結(jié)腸癌、 乳房癌和其它實(shí)體瘤。人們認(rèn)為它與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白磷酸化有關(guān)。尤其，有絲分 裂過(guò)程中，Aurora-2在控制染色體的準(zhǔn)確分離上起了作用。細(xì)胞周期的異常調(diào)節(jié)可以 導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其它異常。在人體結(jié)腸癌組織中，人們發(fā)現(xiàn)Aurora-2蛋白被過(guò)度表達(dá) (Schumache r, etal.，1998，J. CellBiol.，143 1635-1646； Kimuraetal., 1997，J.Biol. Chem.，272 13766-13771)。
細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶(CDKs)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，它調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物 的細(xì)胞分裂。目前，人們已經(jīng)確定了九個(gè)激酶亞基(CDK 1-9)。每一個(gè)激酶都和一個(gè)特 定的調(diào)節(jié)對(duì)象相結(jié)合，一起構(gòu)成了活性催化位點(diǎn)。增殖失控是癌細(xì)胞的一個(gè)特點(diǎn)，在許 多重要的實(shí)體瘤中，常常發(fā)生CDK功能的異常調(diào)節(jié)。人們對(duì)CDK2和CDK4尤其感興 趣，因?yàn)樵谠S多人體腫瘤中，它們的活性常常被異常調(diào)節(jié)。
Raf激酶是一種ras腫瘤蛋白的下游效應(yīng)蛋白。它是由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。抑制Raf激酶與在體內(nèi)和體外抑制許多人體腫瘤的生長(zhǎng)密 切相關(guān)(Moniaet al.，1996，Nat.Med.，2 668-675)。
其它的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶包括蛋白激酶A、B和C。這些激酶(即PKA， PKB和PKC)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵作用。
人們一直致力于尋求具有蛋白激酶抑制活性并能治療與蛋白激酶活性異常動(dòng)相 關(guān)的疾病的小分子化合物。文獻(xiàn)報(bào)道的化合物有環(huán)狀化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,151,096)、 雙環(huán)化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,189,721)、三環(huán)化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,132,533)、(2-羥 基吲哚基-3-亞甲基)乙酸衍生物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,214,700)、3-(4-酰胺吡咯基-2-基亞甲基)-2-吲哚滿(mǎn)酮衍生物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,179,910)、稠合吡唑衍生物(美國(guó)專(zhuān)利 US7,166,597)、胺基呋咱化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,157,476)、吡咯取代的的2-吲哚滿(mǎn)酮化 合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,125,905)、三唑化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,115,739)、吡唑基胺基取代 的喹唑啉化合物(美國(guó)專(zhuān)利US7,098,330)和吲唑化合物(美國(guó)專(zhuān)利US 7,041,687)等。有 幾個(gè)蛋白激酶抑制劑已被FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療，如Glivec、Sutent和Sorafenib。臨床 使用表明，與傳統(tǒng)的化療相比，這些藥物優(yōu)勢(shì)明顯。由此激發(fā)人們基于機(jī)理對(duì)治療方法 進(jìn)行改進(jìn)，優(yōu)化化合物分子骨架，以期發(fā)現(xiàn)具有更好口服生物利用度、更高的抗癌活性 和更低毒性的新化合物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一在于公開(kāi)一類(lèi)具有蛋白激酶選擇性抑制活性和同時(shí)具有組蛋白 去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚滿(mǎn)酮衍生物；
本發(fā)明目的之二在于公開(kāi)這一類(lèi)所述的化合物的制備方法；
本發(fā)明目的之三在于公開(kāi)這一類(lèi)所述的化合物作為治療與蛋白激酶活性異常以 及組蛋白去乙?；富钚援惓Ｏ嚓P(guān)的疾病方面的臨床應(yīng)用。
組蛋白去乙?；?HDAC)蛋白在調(diào)控體內(nèi)的基因表達(dá)方面起著關(guān)鍵作用， 它改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到染色體組DNA的可達(dá)性。尤其是HDAC能去除組蛋白中乙酰 化賴(lài)氨酸殘基的乙酰基，從而導(dǎo)致核小體重構(gòu)(Granstein，M.，1997，Nature, 389 349-352)。由于HDAC蛋白在基因表達(dá)中起著關(guān)鍵作用，所以它們與許多細(xì)胞功能密 切相關(guān)，包括細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖、分化、基因程序化表達(dá)和癌癥發(fā)生(Ruijter， A-J-M., 2003，Biochem.J., 370 737—749; Grignani, F., 1998，Nature, 391 815-818 ； Lin, R-J.，1998，391 811—814; Marks, P-A., 2001，NatureReviews Cancer, 1: 194)。由組蛋白去乙酰化酶誤調(diào)所致的異常去乙?；c許多臨床疾病密切 相關(guān)，如魯-泰(Rubinstdn-Taybi) 二氏綜合征、脆性X染色體綜合癥、白血病和其它各 種癌癥(Langley B et al.，2005，Current Drag Targets—CNS&Neurological Disorders, 4 41-50)。試驗(yàn)表明，HDAC抑制劑能夠抑制人類(lèi)及動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤的生長(zhǎng)，包括肺癌、 胃癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell Biochenm., 96: 293-304)。
組蛋白去乙酰化酶活性異常與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)退化疾病密切相關(guān)，包 括中風(fēng)、亨廷頓舞蹈(Huntington)疾病、肌萎縮側(cè)索硬化(AmyotrophicLateral Sclerosis) 和阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease)。抑制組蛋白去乙?；改軌蛘T導(dǎo)抗有絲分裂和 抗凋亡基因的表達(dá)，如p21和HSP-70，有利于正常細(xì)胞的存活。HDAC抑制劑也能夠作 用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他神經(jīng)細(xì)胞，如反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，降低在 神經(jīng)損傷或疾病中的炎癥和二次傷害。通過(guò)HDAC抑制劑增加乙?；?，可以誘導(dǎo)樹(shù)突發(fā) 芽(突觸數(shù)量增加)，重建學(xué)習(xí)行為，進(jìn)入長(zhǎng)期記憶。HDAC抑制劑可以逆轉(zhuǎn)弗里德賴(lài)希 共濟(jì)失調(diào)癥(Friedreich’ s ataxia)的基因沉默。這些數(shù)據(jù)表明，HDAC抑制是一種極具希 望的治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法(Langley B etal.，2005，Current Drag Targets-CNS & Neurological Disorders, 4 41-50; FischerA., et al, 2007, Nature 447 (10) 178-183 ； Herman D.，etal., 2006，Nature Chemical Biology 2 (10) 551-558)。
依據(jù)序列同源性，哺乳動(dòng)物的HDACs可以分為三類(lèi)。第一類(lèi)由酵母Rpd3_類(lèi) 蛋白組成(HDAC 1，2，3，8和11)。第二類(lèi)由酵母HDAl-類(lèi)蛋白組成(HDAC 4，5， 6，7，9和10)。第三類(lèi)由酵母SIR2-類(lèi)蛋白組成6IRT 1，2，3，4，5，6和7)。
HDACl的活性和細(xì)胞增殖(癌癥的標(biāo)志)相關(guān)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)SiRNA降 低 HDACl 表達(dá)，具有抗增殖性(Glaser，K-B., 2003，Biochem.Biophys.Res.Comm., 310 529-536) 0 HDACl基因敲除鼠是胚胎致死的，其余細(xì)胞表現(xiàn)出不一樣的細(xì)胞生長(zhǎng) (Lagger，G.，2002，EMBO J., 21:洸72_2681)。HDACl 過(guò)度表達(dá)的老鼠細(xì)胞顯示 G2 和 M 期延長(zhǎng)及生長(zhǎng)速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell Biol.，17:5033-5043)。因此， 試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，HDACl與細(xì)胞周期調(diào)控及細(xì)胞增殖密切相關(guān)。
HDAC2調(diào)控許多胎心肌蛋白異構(gòu)體的表達(dá)。HDAC2缺乏或是通過(guò)化學(xué)方法抑 制組蛋白去乙酰化酶可以阻止胚胎基因的再表達(dá)，減少心室肥大?？狗蚀蠛图〈级嗔姿?鹽-5-磷酸酶f(Inpp5f)編碼基因表達(dá)增加有關(guān)，這種增加導(dǎo)致胸腺瘤濾過(guò)性病毒的原癌 基因(Akt)和3-磷酸肌醇-依賴(lài)的蛋白激酶-1失活，激活了糖原合成酶激酶3 (Gsk3)。 相反，HDAC2轉(zhuǎn)基因鼠心室肥大增加，這與失活的Gsk3i3有關(guān)。通過(guò)化學(xué)方法抑制 活化的Gsk3i3使得HDAC2-缺乏的成人對(duì)心室肥大的刺激變得敏感。這些結(jié)果表明， 在心臟中HDAC2是HDAC抑制劑的一個(gè)重要的分子靶標(biāo)。HDAC2和Gsk3 β都是調(diào)控 通路的組成部分，這為治療心室肥大和心力衰竭提供了極具吸引力的治療靶標(biāo)(Trivedi， C-M.，2007，Nat.Med，.13 324-331)。
HDAC3在正常小腸的增殖隱窩細(xì)胞中表達(dá)最多。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中HDAC3表 達(dá)沉默導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞存活降低和細(xì)胞凋亡增加。沉默HDAC2表達(dá)可以觀察到 類(lèi)似的效果，而對(duì)于HDAC1，效果則沒(méi)有那么顯著。HDAC3基因沉默也選擇性的引起 堿性磷酸酯酶的表達(dá)(結(jié)腸細(xì)胞成熟的標(biāo)志)。HDAC3的過(guò)度表達(dá)抑制基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄及丁酸 酯誘導(dǎo)的P21轉(zhuǎn)錄，而沉默HDAC3則刺激P21基因啟動(dòng)子的活性和表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表 明HDAC3是在人體結(jié)腸癌中進(jìn)行下調(diào)的基因，是結(jié)腸細(xì)胞成熟和P21表達(dá)的一種新型的 調(diào)節(jié)劑(Wilson，A-J.，2006，J.Biol.Chem.，281 13548-13558)
HDAC6是HDAC家族的一個(gè)亞型，它脫去_微管蛋白的乙?；黾蛹?xì)胞運(yùn)動(dòng) 性。在九組口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)的細(xì)胞系和正常的口腔角化細(xì)胞(NOKs)上運(yùn)用定量 實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Western Blots技術(shù)分析，與NOKs相比，HDAC6mRNA和蛋 白表達(dá)水平在所有的癌細(xì)胞中都升高了。通過(guò)免疫熒光法分析，在OSCC細(xì)胞系的細(xì)胞 質(zhì)中檢測(cè)到了 HDAC6蛋白。和OSCC細(xì)胞系相似，在早期的人體OSCC腫瘤中HDAC6 上調(diào)明顯，mRNA達(dá)74%，蛋白達(dá)51%。通過(guò)對(duì)臨床變量的分析，人們發(fā)現(xiàn)臨床腫瘤 的發(fā)展階段和HDAC6的表達(dá)狀態(tài)相關(guān)。分析表明，HDAC6的表達(dá)水平在腫瘤早期(I和 II期)和晚期(III和IV期)存在顯著差異(P = 0.014)。這些結(jié)果表明HDAC6的表達(dá) 可能和腫瘤的惡性程度有關(guān)，這也為設(shè)計(jì)新的治療方法提供了線索Makuma，T.，2006， Int.J.Oncol., 29: 117-124)。
IIa類(lèi)HDAC包括HDAC4，5和7。在過(guò)去幾年中，研究人員確定了 IIa類(lèi)HDAC在活體中的一些重要生理功能。令人吃驚的是，這些看似沒(méi)有聯(lián)系的生理過(guò)程有著共同 的特征，它們都依賴(lài)于na類(lèi)HDAC對(duì)MEF2轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的嚴(yán)密控制。諸如骨骼肌的形成、 心肥大、骨發(fā)育、T-細(xì)胞分化和神經(jīng)元存活等關(guān)鍵生理過(guò)程都被ILi類(lèi)HDAC所控制，這7一事實(shí)意味著許多人類(lèi)病理學(xué)的干預(yù)療法是有可能的，包括血管類(lèi)疾病如動(dòng)脈硬化、中 風(fēng)和動(dòng)脈瘤、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移、侏儒癥、骨骼畸形、自身免疫和淋巴增生綜合征、 神經(jīng)退化性疾病和心肌肥大(Martin M.etal，2007, Oncogene 26 5450-5467)。
HDAC使功能染色體表觀基因沉默是許多病理過(guò)程的主要機(jī)制之一。其中，功 能相關(guān)基因被HDAC抑制或重調(diào)，導(dǎo)致在終末分化、成熟和生長(zhǎng)控制中表型缺失，并且 喪失組織功能。例如，腫瘤抑制基因經(jīng)常在癌癥的發(fā)展過(guò)程中被沉默，HDAC抑制劑能 夠誘導(dǎo)這些腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和分化(Glaros Setal.，2007， Oncogene June 4Epub aheadof print ； Mai, A, etal.，2007, Int J.Biochem Cell Bio., April 4, Epub ahead ofprint ； Vincent A. et al.，2007, Oncogene, April 30, Epub ahead of print ； our unpublished results)。結(jié)構(gòu)基因(如與Friedreich，s運(yùn)動(dòng)失調(diào)相關(guān)的FXN基因和與脊 柱肌肉萎縮相關(guān)的SMN基因)的抑制可以被HDAC逆轉(zhuǎn)，使得FXN和SMN基因重新表 達(dá)，并恢復(fù)組織功能(HermanD etal.，2006，NatureChemical Biology, 2(10) 551-8 ； Avila AM et al.，2007，J Clinic Investigation, 117(3)659-71 ； deBore J, 2006，Tissue Eng.l2(10):四27-37)。HDAC抑制劑在染色體6p21_22重調(diào)HDAC “熱點(diǎn)”程序， 誘導(dǎo)了整個(gè)MHC II家族基因表達(dá)，進(jìn)一步延伸了免疫識(shí)別和免疫響應(yīng)的表觀基因調(diào)控 (Gialitakis Metal.，2007，Nucleic Acids Res.，34(1) ； 765-72)。
目前已經(jīng)確定了幾類(lèi)HDAC抑制劑，包括1)短鏈脂肪酸，如丁酸和苯丁酸； 2)有機(jī)羥肟酸，如 suberoylanilide hydroxamic acicKSAHA)禾Π trichostatin A(TSA) ； 3)含 有2-胺基-8-氧-9，10-環(huán)氧癸酰基(AOE)的環(huán)四肽，如trapohn和HC-tohn ； 4)不 含2-氨基-8-氧-9，10-環(huán)氧癸?；沫h(huán)四肽，如apicidin和FK228 ； 5)苯酰胺類(lèi)，如 M8-275(歐洲專(zhuān)利 EP0847992A1，美國(guó)專(zhuān)利 2002/0103192A1，世界專(zhuān)利 02/26696A1，世 界專(zhuān)利01/70675A2，世界專(zhuān)利01/18171A2)。盡管HDAC是一個(gè)極具前景的藥物靶標(biāo)， 但目前Merck公司研制的SAHA僅僅局限于對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療，而對(duì)實(shí)體瘤療 效并不明顯。因此，有必要繼續(xù)研制新的化合物，使其具有更強(qiáng)的HDAC抑制活性、更 強(qiáng)的抗癌活性、更好的HDAC亞型選擇性和更低的毒性。
靶向治療一直為抗癌藥物研發(fā)人員所推崇。人們希望設(shè)計(jì)藥物，它既能準(zhǔn)確的 到達(dá)腫瘤細(xì)胞的某個(gè)特定靶標(biāo)并殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)又對(duì)正常細(xì)胞又沒(méi)有傷害。然而， 腫瘤細(xì)胞能夠運(yùn)用多種生物引發(fā)器和通路來(lái)進(jìn)行生長(zhǎng)和傳播。在一個(gè)靶點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn) 行打擊，它們會(huì)沿著新的生長(zhǎng)通路重組和重新部署。由此人們發(fā)展了組合靶向治療，并 正在成為癌癥治療的新范例。幾個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑現(xiàn)正在研發(fā)中，其中Sorafenib和 Sutent已經(jīng)在美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市。Sorafenib (Bayer公司開(kāi)發(fā))是第一個(gè)同時(shí)以RAF/MEK/ ERK通路(與細(xì)胞增殖有關(guān))和VEGFR2/PDGFRi3級(jí)聯(lián)信號(hào)通路(與血管生成有關(guān))為 靶點(diǎn)的藥物，該藥在2005年12月獲得批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌。盡管這些靶向治療藥物 在治療一些實(shí)體瘤時(shí)是有效的，但是在治療其它實(shí)體瘤時(shí)，療效并不理想且具有毒副作 用。
本發(fā)明所述的化合物，結(jié)合了 RTK抑制劑的抗血管生成和抗增殖活性以及 HDAC抑制劑的所具有的誘導(dǎo)分化、免疫調(diào)制、阻礙細(xì)胞周期、促使細(xì)胞凋亡的活性， 旨在對(duì)實(shí)體瘤具有更好的療效，同時(shí)克服市售的RTK抑制劑的毒副作用，如高血壓、QT 間期延長(zhǎng)、甲狀腺退化、皮疹和皮膚變色、疼痛等。8
本發(fā)明所述的化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式⑴所示
權(quán)利要求
1. 一種具有通式⑴的2-吲哚滿(mǎn)酮衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為 X 為=CH-或=N-N = CH-；R1 > R2> R3和R4分別為氫或鹵素； R5> R6> R7和R8分別為氫或鹵素； η為2到6的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為 X 為
4.通式⑴的化合物的制備方法，該方法包括如下步驟 (a)將6-氯煙酸與化合物1進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物2 ；(b)將化合物2與化合物3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物4 ；
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟(a)和(C)均使用肽縮合劑 作催化劑。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述肽縮合劑選自1-乙基-3-(3-二 甲胺丙基)碳二亞胺(EDC)，N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N，-碳酰二 咪唑(CDI)。
7.—種用于治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙?；富钚援惓Ｏ嚓P(guān)的疾病的藥 用制劑，其特征在于該制劑包括作為活性組分的權(quán)利要求1所述通式⑴的化合物以及 藥用載體、輔料或稀釋劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥用制劑，其特征在于所述藥用制劑的規(guī)格為0.0001 200mg。
9.如權(quán)利要求7所述的藥用制劑，其特征在于所述藥用制劑為片劑、膠囊、粉 劑、糖漿、液劑、懸浮劑或針劑。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng) 系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退化性疾病、過(guò)敏、哮喘、心血管疾病或與激素相關(guān)的疾病的藥物中的 應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚滿(mǎn)酮衍生物、其制備方法及應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n的定義同說(shuō)明書(shū)。該類(lèi)化合物同時(shí)具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙?；敢种苹钚?，可以用于治療與蛋白激酶活性異常或組蛋白去乙?；富钚援惓Ｏ嚓P(guān)的疾病，包括炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病、過(guò)敏、哮喘以及與激素相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102020638SQ20091017647
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者余金迪, 吳仲聞, 寧志強(qiáng), 山松, 李志斌, 王祥輝, 馬保順, 魯先平 申請(qǐng)人:深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司