專利名稱：：含有用于治療肝疾病的艾地苯醌的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備適于腸胃外給藥的艾地苯醌(Idebenone)的穩(wěn)定制劑的領(lǐng)域?，F(xiàn)有的艾地苯醌的口服劑型與肝中發(fā)生的高代謝(“首過(guò)效應(yīng)”)相關(guān)，并且不能在急性情況下或在患者無(wú)意識(shí)的情況下給藥。因此開(kāi)發(fā)艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。
背景技術(shù)：
：與各種疾病、癥狀和許多其他病癥(急性肝衰竭(acuteliverfailure)、急性肝炎、肝酶升高(elevatedhepaticenzyme)、肝損傷和創(chuàng)傷、肝梗死(liverinfarction)、肝硬化(cirrhosis)、對(duì)乙酉先氨基酚中毒(paracetamol/acetaminophenpoisoning)、酒精中毒(alcoholicintoxication)、麻酉卒后月干損傷(post-anesthesiahepaticdamage))有關(guān)的肝損傷需要得到有效的治療和預(yù)防[1]。化學(xué)品常引起亞急性肝損傷，表現(xiàn)為肝酶試驗(yàn)異常，但是沒(méi)有明顯的臨床癥狀。超過(guò)900種藥物與引起肝損傷有關(guān)。藥物誘導(dǎo)的肝損傷在所有入院治療的疾病中占5%，在所有的急性肝衰竭中占50%[2]。肝損傷也與下列因素密切相關(guān)酒精濫用；病毒性肝炎(尤其是甲型和乙型)；肝移植；藥物(例如抗生素(四環(huán)素類)、殺結(jié)核菌試劑(異煙胼)、NSAID鎮(zhèn)痛藥(對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛、水楊酸酯(salicylate)和安乃近))的使用；有機(jī)溶劑(氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯等)；吸入麻醉劑(異氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))；黃曲霉毒素(aflatoxin)和許多其他的肝毒性物質(zhì)；及膽汁淤積病癥(cholestaticcondition)、與病毒性肝炎有關(guān)的肝再灌注或急性炎癥。亟需對(duì)這些病癥進(jìn)行有效治療，但目前尚不存在適當(dāng)?shù)闹委熯x擇。凋亡性肝細(xì)胞死亡(apoptotichepatocytecelldeath)是急性和慢性肝疾病的根本起因[3]。在肝細(xì)胞中，TNF介導(dǎo)的或Fas受體介導(dǎo)的凋亡性細(xì)胞死亡依靠線粒體來(lái)放大初始的受體源性死亡信號(hào)(receptor-deriveddeathsignal)[4,5]在許多情況下，肝損傷與血液循環(huán)減少引起的缺氧有關(guān)，并伴隨有能抑制線粒體功能的過(guò)量自由基。已顯示抗氧化劑可作為保護(hù)劑(protectiveagent)防止與老年人重大手術(shù)操作有關(guān)的擴(kuò)展全身麻醉(extendedgeneralanesthesia)所導(dǎo)致的腦功能下降。各種物質(zhì)_抗氧化劑和自由基清除劑(radicalscavenger)-已經(jīng)在體外細(xì)胞培養(yǎng)、離體腦切片(exvivobrainslice)和體內(nèi)動(dòng)物模型中得到了測(cè)試。在這些實(shí)驗(yàn)中，艾地苯醌，即2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-l，4-苯醌，顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著保護(hù)腦細(xì)胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為細(xì)胞保護(hù)劑用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的心肌萎縮(cardiacmuscleatrophyinFriedreich’sAtaxia)[RustinP.等人的美國(guó)專利6，133，322，“Quinonederivativesfortreatingorpreventingdiseasesassociatedwithironoverload.”]，并且在某種程度上，用于治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer，sDisease)[HiguchiS.的美國(guó)專利5，916，925，“Pharmaceuticalcompositionfortreatmentofdementia，，]。在對(duì)九位患有腦血管疾病的患者的研究中，每天給予90mg艾地苯醌，并且監(jiān)測(cè)腦電圖(electroencephalogram)和臨床癥狀。結(jié)果表明艾地苯醌的補(bǔ)充給藥對(duì)這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。艾地苯醌防止培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元(corticalneuron)發(fā)生壞死性變性(necroticdegeneration)。其甚至當(dāng)在NMDA脈沖30分鐘之后使用時(shí)仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由過(guò)度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應(yīng)鏈[4]。對(duì)患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg，持續(xù)8周)顯著減少了氧化性DNA損傷的標(biāo)志。已顯示對(duì)三位患者每日給予艾地苯醌5mg/kg，持續(xù)4-9個(gè)月，防止了所述患者中的鐵誘導(dǎo)的脂過(guò)氧化(iron-inducedlipoperoxidation)和心肌損傷，從而導(dǎo)致了這些個(gè)體的左心室擴(kuò)大(leftventricularenlargement)的降低[6]。在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，已顯示艾地苯醌清除各種自由基種類[7]。其也可與高價(jià)(hypervalent)種類的肌紅蛋白和血紅蛋白形成氧化還原對(duì)(redoxcouple)，從而阻止了這些種類促進(jìn)的脂質(zhì)過(guò)氧化。同樣地，艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復(fù)合物或有機(jī)氫過(guò)氧化物誘導(dǎo)的微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化。在這種情況下，艾地苯醌防止了細(xì)胞色素P450的破壞，所述細(xì)胞色素P450的破壞另外會(huì)伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化。在大鼠肝微粒體模型中測(cè)試了艾地苯醌防止由促氧化系統(tǒng)(pro-oxidativesystem)NADPH/ADP/Fe3+介導(dǎo)的肝脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白損傷的能力[8]。濃度為20mmol/L的艾地苯醌相比于濃度為lOOmmol/L的輔酶Q-10，提供了在微粒體中對(duì)于脂質(zhì)過(guò)氧化的完全防護(hù)。在肝移植期間使用艾地苯醌可通過(guò)保持器官的質(zhì)量和防止再灌注損傷而增強(qiáng)供體器官保存。已提出用輔酶Q-10的永久帶電的三苯基鱗衍生物即泛醌(mitoquinone，MitoQ)，治療與丙型肝炎病毒感染和酒精性脂肪組織炎(alcoholicsteatitis)有關(guān)的肝損傷[MurphyΜ.等人的美國(guó)專利7，232，洲9，“MIT0CH0NDRIALLYTARGETEDANTIOXIDANTS”]。在臨床試驗(yàn)中，泛醌以40mg和SOmg膠囊形式口服給藥[9]。由于艾地苯醌的極性疏水的性質(zhì)，口服艾地苯醌的生物利用度是相對(duì)高的。然而，口服給藥艾地苯醌伴隨有在肝中顯著的首過(guò)代謝，隨后只有少量藥物可用于腦或其他靶器官。另外，口服治療方案的效果只有在給藥數(shù)周甚至數(shù)月后才會(huì)明顯。艾地苯醌的可注射形式克服了口服劑型的首過(guò)效應(yīng)，并在血液和腦組織中迅速提供需要的濃度。然而，目前不存在艾地苯醌的腸胃外給藥劑型。僅有的成功記載的艾地苯醌的靜脈內(nèi)給藥涉及大鼠中的實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)利用聚乙氧基化蓖麻油表面活性劑的10%溶液[10]，由于所述載體媒介物的溶血性質(zhì)，該溶液不能應(yīng)用于人。艾地苯醌的低水溶性使得這項(xiàng)工作非常困難。在其中所述藥物充分溶解的水混溶的溶劑(乙醇、丙二醇、液態(tài)PEG、N-甲基吡咯烷酮等)的使用不適合用于注射，因?yàn)檫@些溶劑一旦與生理流體或水相接觸便會(huì)立即發(fā)生沉淀。已描述了艾地苯醌與環(huán)糊精的包合復(fù)合物(inclusioncomplex)，但是它是水分散性的而不是水溶性的，因此不適合用于注射。艾地苯醌在不揮發(fā)性油(大豆油、玉米油、杏仁油等)中的溶解性低。所述藥物在存貯期間會(huì)從這些乳劑中沉淀，這限制了它們?cè)诳勺⑸渲苿┲械挠猛尽Ｈ軇?、油和表面活性劑的組合物導(dǎo)致了在體內(nèi)具有相對(duì)大的液滴體積(dropletsize)的乳劑，使得它們不適合用于靜脈內(nèi)給藥。
發(fā)明內(nèi)容Fas/ΑΡΟ-Ι(⑶95)，即與腫瘤壞死因子(TNF)家族有關(guān)的一種凋亡-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受分子(apoptosis-signalingreceptormolecule)，在許多細(xì)胞類型包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(liverparenchymal)、內(nèi)皮細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞(Kupffercell)的表面表達(dá)。肝細(xì)胞(包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞)組成性表達(dá)Fas，并對(duì)抗-Fas抗體(anti-Fasantibody)誘導(dǎo)的凋亡高度敏感[11]。Fas-介導(dǎo)的凋亡已被牽扯作為肝損傷的貢獻(xiàn)因素。已確定Fas配體在患有肝疾病(包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、自身免疫性肝炎和肝硬化(cirrhosis))的患者以及患有由肝移植或肝中毒導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷的患者的血清中升高[12，13]。本發(fā)明的一個(gè)目的是使用艾地苯醌的可注射制劑來(lái)提供用于保護(hù)肝不受由各種試劑引起的功能缺損的合適方法。將抗-Fas抗體以200μg/kg的劑量給藥于小鼠，弓丨起了嚴(yán)重的肝炎，并早在注射后6小時(shí)，立即通過(guò)肝細(xì)胞損傷標(biāo)志丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanylaminotransferase,ALT)從正常水平30-50U/L增加至>20000U/L得到了反映。所開(kāi)發(fā)的(本發(fā)明提出的)穩(wěn)定腸胃外艾地苯醌制劑提供了對(duì)與凋亡有關(guān)的細(xì)胞損傷的顯著肝保護(hù)，所述凋亡通過(guò)通常誘導(dǎo)急性肝損傷的抗-Fas抗體引發(fā)。所述制劑使用由不同油性組分的混合物構(gòu)成的水包油乳劑(oil-inwateremulsion)制備。在乳劑中艾地苯醌的濃度按重量計(jì)從0.至2.5%變化。將乳劑的油組合物以下述的方式混合，其中將所有摻入的艾地苯醌完全溶于乳劑的不連續(xù)相(油相)中，這避免了在存貯期間藥物沉淀并提供了穩(wěn)定的制劑。具有額外有機(jī)溶劑的組合物允許更高濃度的艾地苯醌。在體內(nèi)測(cè)試期間將制劑通過(guò)靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或皮下注射給藥，或在體外或離體實(shí)驗(yàn)期間在進(jìn)行所需要的稀釋后加至細(xì)胞培養(yǎng)基中，顯示了優(yōu)秀的生物相容性，無(wú)刺激性或毒性標(biāo)志，和明顯的腦組織保護(hù)。具體地，本發(fā)明涉及以下方面一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥的方法，所述方法包括對(duì)包含1，4_苯醌的至少一種生理學(xué)可接受衍生物的藥物組合物進(jìn)行腸胃外給藥。另一方面，本發(fā)明涉及適于腸胃外給藥的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥，所述藥物組合物包含1，4_苯醌的至少一種生理學(xué)可接受的衍生物。再一方面，本發(fā)明涉及1，4_苯醌的至少一種生理學(xué)可接受的衍生物在制備用于預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥的適于腸胃外給藥的藥物組合物中的用途。優(yōu)選地，所述1，4_苯醌的至少一種生理學(xué)可接受的衍生物是2，3_二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。優(yōu)選地，對(duì)所述藥物組合物進(jìn)行腸胃外給藥是通過(guò)靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)輸注、動(dòng)脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射或腹膜內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)的。優(yōu)選地，在所述藥物組合物中，所述1，4_苯醌衍生物的給藥劑量為每日0.5至50mg/kgo優(yōu)選地，所述藥物組合物摻入膠態(tài)給藥系統(tǒng)中，所述給藥系統(tǒng)的組分選自膠束制齊、乳劑、脂質(zhì)體、固態(tài)脂質(zhì)納米顆粒、聚合物納米顆粒、納米膠囊劑或混懸劑，其中所述1，4-苯醌衍生物與所述膠態(tài)系統(tǒng)的疏水相結(jié)合。優(yōu)選地，所述藥物組合物為乳劑，所述乳劑為水包油乳劑。優(yōu)選地，所述肝疾病或與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥是如下引起的或者與如下方面有關(guān)由創(chuàng)傷引起；由中毒引起；由凋亡引起；與線粒體功能障礙有關(guān)；由非甾類鎮(zhèn)痛藥或退熱藥引起；由酒精(ethanol)引起；由抗生素引起；由藥物濫用引起；由鹵代烴引起；與由原蟲(chóng)、真菌、細(xì)菌或病毒感染引起的肝損傷有關(guān)；由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型肝炎病毒引起；由急性肝炎或急性肝衰竭引起；由吸入麻醉劑引起；由對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛化合物引起；由水楊酸酯、乙酰水楊酸酯或安乃近引起；由異煙胼引起；由四環(huán)素引起；由異氟烷、地氟烷、恩氟烷、七氟烷引起；由肝再灌注和肝移植引起；由急性酒精中毒引起；由甾類激素引起；由黃曲霉毒素或aflastatin引起；由膽汁淤積或膽囊炎引起；與丙氨酰轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平的增加有關(guān)。下述實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，而對(duì)本發(fā)明的限制并不是由它們的內(nèi)容所揭示。圖1顯示了艾地苯醌在小鼠中的Fas抗體誘導(dǎo)的肝損傷中的活性。具體實(shí)施例方式艾地苯醌制劑實(shí)施例1-10艾地苯醌的水包油乳劑實(shí)施例1.可注射艾地苯醌o/w(水包油)乳劑的制備將制劑的油組分(癸酸/辛酸甘油三酯(Capric/caprylictriglyceride)、乙酰化甘油一酯(acetylatedmonoglyceride)和D-α-生育酚USP)與卵磷脂和乙氧基化蓖麻油合并并在40°C混合1小時(shí)。將艾地苯醌溶于溫?zé)岬挠秃捅砻婊钚詣┑幕旌衔镏?，然后使用高剪切轉(zhuǎn)子_定子式混合器(highshearrotor-statormixer)(5-10000rpm，2分鐘)來(lái)與包含水、EDTA和甘油的水相共混。將所得的乳劑在5000-15000psi(300-1000bar)的壓力下用高壓勻漿器(例如AvestinTMEmulsiflexC5)處理3_5次。冷卻至室溫后，在無(wú)菌條件下，將乳劑通過(guò)無(wú)菌的微孔膜濾器(0.2μm或0.45μm)過(guò)濾，并分裝到無(wú)菌的玻璃小瓶中。將密封的小瓶在冰箱中或在室溫避光保存。使用HPLC方法測(cè)試艾地苯醌的含量。實(shí)施例2-10的負(fù)載有艾地苯醌的o/w乳劑以相似的方式制備，不同的是，在實(shí)施例8中，使油相和水相的混合物通過(guò)0.22μm的微孔膜3次而代替高壓勻漿化。表1列出了實(shí)施例1至10的組成。表1.艾地苯醌的水包油乳劑(實(shí)施例1-10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例11-16的油相含量增加的負(fù)載有艾地苯醌的乳劑通過(guò)高壓勻漿化來(lái)制備，或通過(guò)在加入水相后在油、表面活性劑和穩(wěn)定劑的混合物中自發(fā)乳化(spontaneousemulsification)而不進(jìn)行勻漿化步驟來(lái)制備。對(duì)于實(shí)施例11而言，將艾地苯醌溶于乙?；视鸵货?Myvacet9-45K)和維生素E(生育酚混合物)的油性混合物中并稍微加熱(50-55°C)，所述混合物含有D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-alphatocopherylpolyethyleneglycollOOOsuccinate，維生素ETPGS)表面活性劑和大豆卵磷脂。將丙二醇加到溫?zé)岬娜芤褐?，然后加入加熱?5-70°C的水相，并使用螺旋槳式混合器(propellermixer)與油性組合物低速混合以避免起泡。實(shí)施例13和15以與實(shí)施例11相同的方式制備，而實(shí)施例12、14和16用高壓勻漿器處理。使形成的水包油乳劑通過(guò)微孔膜濾器(0.1μm)并在室溫儲(chǔ)存。表2列出了實(shí)施例11至16的組成。表2.具有高水平油相的艾地苯醌的水包油乳劑(實(shí)施例11-16)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>純凈水加至100%~65.58一60.7340.28~5873~60.6358.98j計(jì)100%100%100%100%100%100%制劑1-16在室溫保持穩(wěn)定數(shù)月，而未發(fā)現(xiàn)相分離或艾地苯醌沉淀跡象。使所得的水包油乳劑通過(guò)微孔膜濾器(0.ιμπι)而不會(huì)導(dǎo)致艾地苯醌含量的損失。實(shí)施例17-22證明了制備高負(fù)載制劑的可能，所述高負(fù)載制劑由于在與水介質(zhì)接觸后形成大顆粒或大液滴或由于高刺激性或高溶血性而不能用于靜脈內(nèi)給藥，但是適于肌內(nèi)或皮下給藥。實(shí)施例17-22通過(guò)以下方式制備將所有的組分混合，并稍微加熱至40-50°C直至獲得澄清的溶液。使所制備的溶液通過(guò)0.1μm膜濾器過(guò)濾而進(jìn)行滅菌。制劑在室溫保持穩(wěn)定數(shù)月。在與水混合后，形成粗的乳劑，并且艾地苯醌在室溫?cái)?shù)小時(shí)后沉淀。表3.基于溶劑的艾地苯醌的制劑(實(shí)施例17-22)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以200μg/kg的劑量向動(dòng)物(BALB/C小鼠，20-22克)靜脈內(nèi)注射由BDPharmingen提供的Fas抗體(純化的NA/LE倉(cāng)鼠抗小鼠⑶-95)?？贵w給藥6小時(shí)后，收集血液并使用ThermoScientificALT試劑盒TR18515、使用紫外動(dòng)力學(xué)測(cè)定(UVkineticdetermination)分析血清的ALT水平。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成三組對(duì)照組，注射安慰劑；第一實(shí)驗(yàn)組，在抗體給藥15分鐘前注射30mg/kg劑量的可注射艾地苯醌(實(shí)施例16)；以及第二實(shí)驗(yàn)組，在抗-Fas抗體給藥15分鐘后用相同劑量即30mg/kg的可注射艾地苯醌處理。結(jié)果參見(jiàn)圖1。在給予針對(duì)小鼠的抗體即CD95蛋白(抗-Fas抗體)后，增加的丙氨酰轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平反映了由凋亡引起的肝細(xì)胞的損傷和死亡。以200μg/kg的劑量靜脈內(nèi)注射Fas抗體6小時(shí)后，ALT水平增加了700倍，從29U/L增加至22000U/L，表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝損傷。在注射Fas抗體15分鐘前將艾地苯醌納米乳劑(nanoemulsion)以30mg/kg劑量通過(guò)腹膜內(nèi)方式(IP)進(jìn)行預(yù)防性給藥，與安慰劑對(duì)照組相比顯示出ALT顯著降低(約47%)(ρ<0.05)。在注射Fas抗體15分鐘后將艾地苯醌以相同的劑量給藥，顯示出甚至更顯著的活性與僅用媒介物處理的動(dòng)物相比，ALT水平降低了90%(ρ<0.01)。參考文獻(xiàn)專利美國(guó)專利1.5,916,925HiguchiS.，etal.PHARMACEUTICALCOMPOSITIONFORTREATMENTOFDEMENTIA2.6,133,322RustinP.,etal.QUIN0NEDERIVATIVESFORTREATING0RPREVENTINGDISEASESASSOCIATEDWITHIRONOVERLOAD3.7，232，809MurphyM.，etal.MITOCHONDRIALLYTARGETEDANTIOXIDANTS歐洲專利1.EP1891946A1Dubach-Powel1J.，HausmannR.，VancanP.TRANSMUCOSALADMINISTRATION0F2，3-DIMETH0XY-5-METHYL-6-(10-HYDR0XYDECYL)-1，4-BENZ0QUIN0NE文獻(xiàn)[1]Friedman,S.E.；Grendel1,J.H.；McQuaid，K.R.Currentdiagnosis&treatmentingastroenterology.LangMedicalBooks/McGraw-Hi11NewYork(2003)pp.664-679[2]OstapowiczG.，F(xiàn)ontanaR.J.，Schl0dtF.V.，etal.“Resultsof^prospectivestudyofacuteliverfailureat17tertiarycarecentersintheUnitedStates“.Ann.Intern.Med.(2002)vol.137No.12pp.947-54[3]GavhamiS.,HashemiΜ.,KadkhodaK.,AlavianS.Μ.,BayG.H.，LosM."Apoptosisinliverdiseases-detectionandtherapeuticapplications，，·Med·Sci.Monit.(2005)vol.11pp.337-345[4]Yin,X.Μ.,Wang,K.，Gross，A.,Zhao,Y.,Zinkel,S.,KlockeiB.,Roth,K.A.，Korsmeyer，S.J.，·“Bid-deficientmiceareresistanttoFas-inducedhepatocellularapoptosis”·Nature(1999)vol.400，pp.886-891[5]Bajt，M.L.，Lawson,J.A.，Vonderfecht，S.L.，Gujral,J.S.，Jaeschke,H.，“ProtectionagainstFasreceptor-mediatedapoptosisinhepatocytesandnonparenchymalcellsbyacaspase-8inhibitorinvivoevidenceforapostmitochondrialprocessingofcaspase-8，，.ToxicologicalSciences(2000)vol.58，pp.109-117[6]RustinP.，vonKleist-RetzowJ.C.，Chantrel-GroussardK.，etal."EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy”·Lancet(1999)vol.354pp.477-479[7]MordenteA，MartoranaGE，MinottiG，GiardinaB."Antioxidantpropertiesof2，3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)_1，4-benzoquinone(idebenone)，，.Chem.Res.Toxicol.(1998)vol.11pp.54-63[8]WielandE,SchutzE,ArmstrongVW,KutheF，HellerC，OellerichM.Idebenoneprotectshepaticmicrosomesagainstoxygenradical-mediateddamageinorganpreservationsolutions.Transplantation1995Sep15；60(5)444-51[9]TauskelaJ."Drugevaluation:MitoQ-amitochondria-targetedantioxidant”IDrugs200710(6):399_412[10]NagaiY，YoshidaK，NarumiS，TanayamaS，NagaokaA.Braindistributionofidebenoneanditseffectonlocalcerebralglucoseutilizationinrats.Arch.Gerontol.Geriatr.(1989)vol.8No.3pp.257-272[ll]NiR.，TomitaY.，MatsudaK.，IchiharaΑ.，IshimuraK.，OgasawaraJ.andNagataS.“Fas-mediatedapoptosisinprimaryculturedmousehepatocytes".Exp.Cell.Res.(1994)vol.215pp.332-337[12]GalleP.R.，HofmannW.J.，WalczakH.，SchallerH.，OttoG.,StremmelW.，KrammerP.H.andRunkelL."InvolvementoftheCD95(APO-l/Fas)receptorandligandinliverdamage.J.Exp.Med.(1995)182pp.1223-1230[13]YMatsuki,LLi，H-CHsu,PAYang，RZheng，CKEdwardsIII，IHChaudry,HGZhangandJDMountz，SolubleFasgenetherapyprotectsagainstFas—mediatedapoptosisofhepatocytesbutnotthelethaleffectsofFas-inducedTNF—aproductionbyKupffercellsCellDeathandDifferentiation(2002)9，pp.626-635。權(quán)利要求預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥的方法，所述方法包括對(duì)包含1，4-苯醌的至少一種生理學(xué)可接受衍生物的藥物組合物進(jìn)行腸胃外給藥。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物是1，4_苯醌的衍生物，是2，3_二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。3.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)所述藥物組合物進(jìn)行腸胃外給藥是通過(guò)靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)輸注、動(dòng)脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射或腹膜內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)的。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述1，4_苯醌衍生物的給藥劑量為每日0.5至50mg/kg。5.權(quán)利要求1的方法，其中將所述藥物組合物摻入膠態(tài)給藥系統(tǒng)中，所述給藥系統(tǒng)的組分選自膠束制劑、乳劑、脂質(zhì)體、固態(tài)脂質(zhì)納米顆粒、聚合物納米顆粒、納米膠囊劑或混懸齊U，其中所述1，4_苯醌衍生物與所述膠態(tài)系統(tǒng)的疏水相結(jié)合。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述乳劑是水包油乳劑。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由創(chuàng)傷引起。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由中毒引起。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由凋亡引起。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病與線粒體功能障礙有關(guān)。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由非留類鎮(zhèn)痛藥或退熱藥引起。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由酒精引起。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由抗生素引起。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由藥物濫用引起。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由鹵代烴引起。16.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病與由原蟲(chóng)、真菌、細(xì)菌或病毒感染引起的肝損傷有關(guān)。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述肝疾病由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型肝炎病毒弓I起。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由急性肝炎或急性肝衰竭引起。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由吸入麻醉劑引起。20.權(quán)利要求11的方法，其中所述肝疾病由對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛化合物引起。21.權(quán)利要求11的方法，其中所述肝疾病由水楊酸酯、乙酰水楊酸酯或安乃近引起。22.權(quán)利要求13的方法，其中所述肝疾病由異煙胼引起。23.權(quán)利要求13的方法，其中所述肝疾病由四環(huán)素引起。24.權(quán)利要求19的方法，其中所述肝疾病由異氟烷、地氟烷、恩氟烷、七氟烷引起。25.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由肝再灌注和肝移植引起。26.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由急性酒精中毒引起。27.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由留類激素引起。28.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由黃曲霉毒素或aflastatin引起。29.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病由膽汁淤積或膽囊炎引起。30.權(quán)利要求1的方法，其中所述肝疾病與丙氨酰轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平的增加有關(guān)。31.適于腸胃外給藥的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥，所述藥物組合物包含1，4_苯醌的至少一種生理學(xué)可接受的衍生物。32.1,4-苯醌的至少一種生理學(xué)可接受的衍生物在制備用于預(yù)防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關(guān)的疾病和病癥的適于腸胃外給藥的藥物組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明描述了艾地苯醌的可注射形式用來(lái)防止肝損傷、促進(jìn)從肝創(chuàng)傷、中毒、蒸氣中毒、變性疾病、肝細(xì)胞功能缺失和與炎癥或感染有關(guān)的病理的恢復(fù)的用途。使用可注射的艾地苯醌恢復(fù)肝功能，抑制升高的酶水平，減少與酒精和藥物濫用有關(guān)的綜合征、各種起因的急性肝炎的癥狀、肝再灌注的后果和肝損傷的其它癥狀。文檔編號(hào)A61P1/16GK101810601SQ20091017804公開(kāi)日2010年8月25日申請(qǐng)日期2009年9月25日優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日發(fā)明者約瑟夫·施瓦茨,邁克爾·韋斯帕皮爾申請(qǐng)人:阿爾法里克斯公司