專利名稱：口服緩釋給藥的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋顆粒，特別涉及一種以微晶纖維素和乙基纖維素為載體 與活性成份結(jié)合的口服緩釋給藥的顆粒。
背景技術(shù)：
在本方法發(fā)明之前，關(guān)于緩釋顆粒方面研究較多，同時(shí)也實(shí)際應(yīng)用到了藥物 和營(yíng)養(yǎng)保健產(chǎn)品中。目前，口服緩釋顆粒制劑的現(xiàn)有制備方法的例子就是一種將 含藥芯料用水不溶性高分子包衣的方法，雖然這種制劑具有高的控釋藥物的能力 和優(yōu)異的防潮性、抗?jié)裥?、耐磨性及?chǔ)存穩(wěn)定性等，但僅僅由水不溶性高分子組 成的包衣通常要求用量相當(dāng)大以便在用水溶性很高的藥物或平均粒度為100um 或更小的微粒的情況下來控制藥物釋放。另外，在增加包衣量以延緩溶出速率的 情況下，存在的問題是會(huì)出現(xiàn)藥物不完全溶出即所謂的溶出上限的現(xiàn)象。
另 一種口服緩釋顆粒制劑的現(xiàn)有制備方法，是將惰性物料的小丸用含藥層包 衣，再將此含藥層用親油性化合物如硬脂酸和固化劑如乙基纖維素包衣。然而， 此方法描述的制劑由于含有小丸做芯料，故其平均粒度大約為lram或更大。用此 大顆料生產(chǎn)顆粒劑時(shí)，在包衣過程中容易發(fā)生顆粒包衣層的缺省，造成口服時(shí)快 速崩解，這就使得其難于控制藥物的溶出，或者使其需要增大小丸的尺寸，造成 口服入大量的非有效物質(zhì)，這些缺點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)顆粒劑時(shí)缺乏實(shí)用性。
常用顆粒劑的包衣材料有乙基纖維素、聚乙烯類、丙烯酸樹脂類、乙烯-醋 酸乙烯共聚物等。顆粒包衣類緩釋的缺點(diǎn)有，難溶性藥物從骨架內(nèi)釋出的速率太 慢，藥物的釋放受pH值，消化酶的水解速度影響。所以此種類型藥物釋放受胃 腸道的生理因素，pH值及蠕動(dòng)速度影響較大。而且包衣要用專門的包衣設(shè)備來 完成，這類設(shè)備包含流化床包衣設(shè)備、離心流化床包衣或者鍋式包衣i殳備。這類 設(shè)備昂貴，工藝復(fù)雜、操作要求高，因此產(chǎn)品的不良品率高， 一次性投入大，對(duì) 工人的技術(shù)要求嚴(yán)格，不利于大批量工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服上述缺陷，研究出一種新的緩釋給藥的顆粒，只需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的混合，造粒，烘干就可以，省去了包衣的過程。生產(chǎn)出的顆粒制劑 能有效地控制藥物的溶出。 本發(fā)明的技術(shù)方案是
口服緩釋給藥顆粒，其主要技術(shù)特征在于由活性成份、載體組成，活性成份 占重量百分比為15%~80%,載體占重量百分比為20~85%,其中載體由崩解 劑或粘合劑或組合，活性成份為白藜聲醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、 類黃酮、茶多酚、維生素中的任何一種或多種組合。
本發(fā)明使顆粒滯留于胃中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收，利于提高生物 利用度。其顆粒劑系由藥物及親水性膠體及其它輔助材料所制得的口服顆粒劑， 屬于流體動(dòng)力學(xué)平衡的 一種制劑。
具體而言，采用微晶纖維素(或其他崩解劑)與乙基纖維素(EC)進(jìn)行組合 構(gòu)成載體，與活性成份進(jìn)行匹配；微晶纖維素能加速藥物在體內(nèi)的溶解速度，而 乙基纖維素能延緩藥物在體內(nèi)的溶解速度，通過二者的協(xié)同作用，就能控制藥物 在體內(nèi)的釋放速度，使活性成份在人體內(nèi)得到最有效的發(fā)揮。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果還在于提供了一種新的緩釋顆粒的方法，不需要包衣， 降低了成本，原料和設(shè)備為常規(guī)產(chǎn)品，易采購(gòu)，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)質(zhì)量易控，成品 率高，適合于大批量工業(yè)化生產(chǎn)。
具體表現(xiàn)在
1. 顆粒劑的組成利于在胃內(nèi)滯留，其中大顆粒劑接觸胃液后于體溫下在表面水 化形成凝膠屏障膜并膨脹保持原有顆粒劑形狀；而小顆粒在胃中先釋放藥物 以盡快達(dá)到有效血藥濃度，大顆粒隨胃中的食物逐漸排入腸中，在腸溶解后 釋放藥物，使有效血藥濃度得以維持。人體生物利用度的測(cè)試表明，服用一 次能維持有效血藥濃度以上的時(shí)間，從而達(dá)到日服一次的目的。
2. 栽體的選擇和用量都能符合顆粒劑要求的體內(nèi)外釋藥特性，能緩慢溶解擴(kuò)散， 使有效的濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間， 一般能達(dá)20 ~ 24小時(shí)；
3. 藥物活性強(qiáng)，劑量范圍大，可制得高藥物含量的顆粒；
4. 適用范圍廣，不受胃腸道的生理因素，pH值及蠕動(dòng)速度的影響；所以可進(jìn)行 多種成分的配伍及制備工藝的程序化、可控化等；
5. 在胃腸道持續(xù)吸收，如在小腸上部，吸收最佳的B2等處進(jìn)行吸收。本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和效果將在下面繼續(xù)描述。


圖1_—本發(fā)明的實(shí)施例1在人工胃液條件下的體外溶出情況示意圖。 圖2——本發(fā)明的實(shí)施例1在人工胃液條件下的體外溶出釋放曲線圖。 圖3——本發(fā)明的實(shí)施例2在人工胃液中24小時(shí)內(nèi)的釋放曲線圖。 圖4——本發(fā)明的實(shí)施例3在人工胃液中24小時(shí)內(nèi)的釋》文曲線圖。 圖5——本發(fā)明的實(shí)施例4在人工胃液中24小時(shí)內(nèi)的釋^L曲線圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
取活性成份白藜，醇、櫟精、花青素、前花青素，占重量百分比為73.75%; 載體中微晶纖維素為20%,乙基纖維素為5%、聚乙烯吡咯烷酮1. 5%,三者之和 為26.5%;加酒精的水溶液用高速剪切混合機(jī)混合均勻，過篩或擠壓成型；烘 干后制成顆粒劑。
實(shí)施例2:
取活性成份白藜，醇、櫟精52.5%;載體中乙基纖維素為36.7%、聚丙烯酸 樹脂10.1°/。， 二者之和為46.8%;將O. 7%聚乙二醇(PEG幼0 )溶解在異丙醇中 用高速剪切混合機(jī)混合均勻，過篩或擠壓成型；烘干后制成顆粒劑。
實(shí)施例3:
取活性成份白藜,醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、類黃酮、茶多 酴、維生素中的任何一種或多種為40%;載體中微晶纖維素為15%,乙基纖維素 (EC)為35%,乙基纖維素的水分散體(商品名Surelease)為10%，加水溶液 用高速剪切混合機(jī)混合均勻，過篩或擠壓成成型；烘干后制成顆粒劑。 實(shí)施例4:
取活性成份白藜,醇、櫟精16. 2%;載體中微晶纖維素為61. 8%,乙基纖維 素的水分散體為22.0%， 二者之和為83.8%;加酒精的水溶液用高速剪切混合機(jī) 混合均勻，過篩或才齊壓成型；烘干后制成顆粒劑。
以實(shí)施例1的顆粒劑為例如圖1所示，實(shí)施例1顆粒緩釋能力較強(qiáng)，其殘 留待溶量的對(duì)數(shù)Ln[l-F(t)]與時(shí)間t呈線性關(guān)系，其釋藥方程 Ln[l-F(t)]=0. 0145-0.1956t r=-0.9973,釋藥速率常數(shù)Kr，為0.1956h—',其
5體外溶出符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，已達(dá)藥物的緩釋控制效果。
如圖2、圖3、圖4所示，活性成分白藜,醇在人工胃液中內(nèi)24小時(shí)進(jìn)行釋 放，釋放曲線和釋放度達(dá)到中國(guó)藥典中對(duì)緩釋顆粒的要求。
根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)證明，在不同的活性成分中通過添加上述的成分進(jìn)行組合成制 成顆粒后，發(fā)現(xiàn)能有效控制活性成分在人體內(nèi)的釋放速度，而且也發(fā)現(xiàn)活性成分 經(jīng)過此組合后，緩解活性成分集中釋放帶來的毒性作用，而且通過持續(xù)不斷的緩 慢釋放，減少了藥物的服用量，增加了藥物的功效。
檢測(cè)效果
1. 我們所4吏用的粘合劑和崩解劑是經(jīng)過多年在藥品和保健品以及食品中使用的 輔料，可以說其是安全無毒的。
2. 微晶纖維素或其他崩解劑能加速藥物在體內(nèi)的溶解速度，而粘合劑如乙基纖 維素等能延緩藥物在體內(nèi)的溶解速度,通過兩者的適當(dāng)搭配并產(chǎn)生協(xié)同作用， 就能有效控制藥物在體內(nèi)的釋放速度。
3. 如果沒有緩釋技術(shù)，藥物在體內(nèi)會(huì)集中迅速釋放，如果有毒副性的藥物一次 集中釋放，將對(duì)人體產(chǎn)生很強(qiáng)的毒副作用。而經(jīng)過緩釋技術(shù)后，藥物緩慢釋 放，每次釋放出的藥物量較低，就不會(huì)產(chǎn)生毒副作用。 一般藥物都只有一定 的作用時(shí)間(即半衰期)，作用時(shí)間結(jié)束后，就必須再次服用藥物，而緩釋 技術(shù)就能持續(xù)不斷的釋放藥物，不需再次服用就能達(dá)到同樣的效果，所以能 減少服用量。同樣劑量的藥物，集中釋放后，因?yàn)槲盏木壒?，多余的量?會(huì)排出；而緩釋技術(shù)，同樣的劑量通過緩慢釋放，能達(dá)到全部吸收的目的， 從而增強(qiáng)藥物的效果。
4. 本發(fā)明根據(jù)活性成分的不同，進(jìn)行不同的組合后，能起協(xié)同效應(yīng)，而不是簡(jiǎn) 單的疊加，經(jīng)過相關(guān)的試驗(yàn)研究，本發(fā)明能發(fā)揮明顯的控制藥物釋放的速度， 在24小時(shí)內(nèi)可以緩慢地、持久地釋放藥物，減少服用頻率，每天只需一次， 避免或減少血藥"峰谷"現(xiàn)象，易被患者接受，并可提高藥物的療效及安全 性，增加病人順應(yīng)性和減小藥物因血藥濃度波動(dòng)而造成毒副作用的能力更為 強(qiáng)大。
本發(fā)明要求保護(hù)有范圍并不僅僅局限于上述實(shí)施例的描述。
權(quán)利要求
1.口服緩釋給藥顆粒，其特征在于由活性成份、載體組成，活性成份占重量百分比為15％～80％，載體占重量百分比為20～85％，其中載體由崩解劑或粘合劑或組合，活性成份為白藜蘆醇、槲皮素、花青素、前花青素、葡聚糖、類黃酮、茶多酚、維生素中的任何一種或多種組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于崩解劑占載體重量百 分比為0 %至80 % ,粘合劑占載體重量百分比為20 %至100 % 。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于崩解劑是微晶纖 維素、粉狀纖維素、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉中的任何一種，粘合劑是乙基纖維素及其水分散體、聚丙烯酸 樹脂、聚乙烯吡咯烷酮中的任何一種或多種組成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于單位劑量含 活性成份的重量百分比為73. 75%;載體中微晶纖維素為20%,乙基纖維素為 5%、聚乙烯吡咯烷酮1. 5%,三者之和為26. 5% 。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2和3所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于單位劑量含 活性成份52. 5%;載體中乙基纖維素為36. 7%、聚丙烯酸樹脂10. 1%， 二者 之和為46.8%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2和3所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于單位劑量含 活性成份為40°/。；載體中微晶纖維素為15°/。，乙基纖維素為35%，乙基纖維 素的水分散體為10%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2和3所述的口服緩釋給藥顆粒，其特征在于單位劑量含 活性成份16.2%;載體中微晶纖維素為61.8%,乙基纖維素的水分散體為 22.0%， 二者之和為83.8%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以微晶纖維素和乙基纖維素為載體與活性成份結(jié)合的口服緩釋給藥的顆粒。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)顆粒包衣類緩釋的難溶性藥物從骨架內(nèi)釋出的速率太慢，藥物的釋放受pH值、消化酶水解速度影響，且包衣要用專門的包衣設(shè)備來完成，這類設(shè)備昂貴，工藝復(fù)雜、操作要求高，產(chǎn)品不良品率高，不利于大批量工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。本發(fā)明采用微晶纖維素與乙基纖維素進(jìn)行組合構(gòu)成載體，與活性成份進(jìn)行匹配；微晶纖維素能加速藥物在體內(nèi)的溶解速度，而乙基纖維素能延緩藥物在體內(nèi)的溶解速度，通過二者的協(xié)同作用，改善藥物吸收，利于提高生物利用度，就能控制藥物在體內(nèi)的釋放速度，使活性成份在人體內(nèi)得到最有效的發(fā)揮。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101623269SQ20091018193
公開日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2009年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月4日
發(fā)明者劉愛國(guó) 申請(qǐng)人:南京大淵美容保健有限公司