專利名稱：：小兒感冒舒顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中.藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種小兒感冒舒顆粒的制備方法。
背景技術(shù)：
：小兒外感發(fā)熱是小兒時期最常見的疾病，-發(fā)病率占兒科疾病之首。當(dāng)前，治療感冒的中藥主要分為兩大類，第一類屬清熱解毒類，如大青葉、板藍(lán)根、連翹等，此為多數(shù)，按處方內(nèi)容其適用范圍為風(fēng)熱感冒之后癥狀，具有較明顯的毒熱癥狀者；第二類屬辛溫類，如羌活、防風(fēng)、荊芥等，適用于感冒受寒邪者，此為少數(shù)。根據(jù)江育仁教授的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為小兒上感臨床表現(xiàn)的實(shí)際病情并不是單純屬寒屬熱的問題，而是錯綜復(fù)雜的，特別是小兒外感發(fā)熱的早期癥狀，大部分具有外寒里熱的表現(xiàn)，或兼有夾驚、夾食、夾痰的特點(diǎn)。小兒感冒舒顆粒的處方主要由葛根、荊芥、牛蒡子等八味藥材組成。方中除荊芥一味略具辛溫外，余均性味辛平，具有疏風(fēng)散邪，解肌退熱之功效，主治小兒外感發(fā)熱，惡風(fēng)或惡寒，少汗或無汗，頭痛，咽痛，咳嗽，舌苔薄黃或薄白，脈浮數(shù)等表寒里熱癥。葛根為方中君藥，為豆科植物野葛尸"erar/a/o&M(WiUd.)Ohwi的干燥根，含淀粉、多種黃酮類成分如大豆苷、大豆甘元、葛根素等及非黃酮類成分如尿囊素、p-谷甾醇、胡蘿卜苷等，具有改善心血管作用、抗腫瘤作用、增強(qiáng)免疫功能、解酒作用、抗炎解熱作用等。荊芥為唇形科植物荊芥幼/zo"e/eto""wf/oto5n々.的干燥地上部分，全草含揮發(fā)油約1~2%，油中主要含右旋薄荷酮、消旋薄荷酮及少量右旋檸檬烯；此外荊芥穗中還含有單萜苷、黃酮類化合物及酚酸性成分。本品具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病原微生物、抗補(bǔ)體、松弛平滑肌等作用。牛蒡子為菊科植物牛蒡^^/w加/appaL.的干燥成熟果實(shí)，主要含木脂素類成分，如牛蒡子苷、牛蒡子苷元、羅漢松脂素等；此外還含有約26.1%的油脂，以亞油酸為主，其次為油酸和亞麻酸。牛蒡子具有抗腫瘤、改善腎臟代謝功能、抗菌、抗病毒等作用，其中牛蒡苷及其苷元是牛蒡子解表功能的有效成分，其可能是中藥牛蒡子抗流感病毒作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。4說明書第2/17頁桔梗為桔?？浦参锝酃latycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根，主要成分為齊墩果酸型五環(huán)三帖皂苷，其他尚含有黃酮、酚酸、甾體、脂肪酸等類型的化合物，具有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、降脂等藥理作用。玄參為玄參科植物玄參Scra;/j"/。/7'a"!'"朋oe似&Hems1.的干燥根，含有環(huán)烯醚萜類、苯丙素苷、黃酮類、脂肪酸及揮發(fā)油等成分，具有解熱、抗炎、抗菌、降血糖、抗腫瘤、擴(kuò)張動脈血管等作用。甘草為豆科植物甘草G/^^tt//加"ra/ewj/jFisch.、脹果甘草G/ycj^r/i/m/y7ceBat.或光果甘草G/KFrW加g/WmL.的干燥根及根莖，主要含三萜類、黃酮、生物堿和多糖類等成分，具有抗心律失常、降脂、解熱鎮(zhèn)痛、抗?jié)?、抗炎、抗病原微生物、解毒等作用。蟬蛻為蟬科昆蟲黑蚱Co^oO^戸"a戸Ww/atoFabricius的若蟲羽化時脫落的皮殼，含有多種氨基酸、微量元素以及甲殼質(zhì)、有機(jī)酸等化合物，具有鎮(zhèn)靜催眠、解熱、抗過敏、免疫抑制、降低毛細(xì)血管通透性等作用。建曲為辣蓼、倉耳草、青蒿等等藥加入面粉、麥麩混合后發(fā)酵而成的曲劑，含酵母菌、乳酸菌、淀粉酶、蛋白酶、苷類、維生素B等，具有外能解表祛邪，里可健脾消乳，理氣化濕之功效。原有的小兒感冒舒顆粒的制備工藝為選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，先將荊芥用水蒸氣蒸餾提取荊芥油或用二氧化碳超臨界萃取荊芥油，將上述牛蒡子、葛根、桔梗、玄參和甘草粉成粗粉，用50%-80%乙醇滲濾，滲濾液回收乙醇后，濃縮至相對密度在80'C的條件下為1.20-1.25后，再經(jīng)冷卻、水沉；上清液濾過，得濾液，備用；稱取適量的環(huán)糊精，加水制成飽和的水溶液后，加入荊芥油，攪拌，包合完成后，靜置，冷藏，濾過，所得包合物干燥后，粉碎成細(xì)粉，為荊芥油包合物；將上述滲漉所得濾液濃縮至相對密度在在80'C的條件下為1.30-1.35的清膏；將濃縮的清膏和荊芥油包合物混合均勻，制粒，就制成了原小兒感冒舒顆粒。但是，原有小兒感冒舒顆粒工藝存在諸多不足之處(1)應(yīng)用水蒸氣蒸餾法提取荊芥揮發(fā)油，揮發(fā)油的得率變數(shù)較大，而且荊芥油刺激性氣味大，小兒順應(yīng)性差；(2)水沉法，采用石蠟吸附在提取液中對牛蒡子進(jìn)行脫脂，效率低、脫脂不完全；(3)提取工藝復(fù)雜，生產(chǎn)流程長，得膏率高，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服上述不足之處提供一種小兒感冒舒顆粒的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)的一種小兒感冒舒顆粒的制備方法，選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于該方法包括以下步驟a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取釜溫度為40-60'C,萃取時間為20-60min，收集牛蒡子002超臨界萃取的萃余物；將萃出的脂肪油棄去；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-卯％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒?；蛘遖、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取溫度為40-60'C,萃取時間為20-60min,收集牛蒡子(302超臨界萃取的萃余物；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-卯％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，將滲漉液進(jìn)行超濾，再將超濾液濃縮成浸膏后噴霧制粒；其中，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2。所述的噴霧制粒為取蔗糖和糊精混合，作為噴霧制粒載體，噴霧制粒時，一次進(jìn)風(fēng)溫度為100~I20'C、物料溫度為55~65'C、蠕動泵的速度為18~22rph時。上述小兒感冒舒顆粒，優(yōu)選采用原料藥葛根40重量份、荊芥30重量份、桔梗25重量份、玄參15重量份、甘草10重量份、蟬蛻20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。所述的小兒感冒舒顆粒的制備方法具體可包括以下步驟a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取釜溫度為40-60'C，萃取時間為20-60min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重1倍量的70-卯％的乙醇浸泡2-10h,然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液，濃縮成浸膏；將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為5565'C、蠕動泵的速度為20rph時。或者先將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取釜溫度為40-60'C，萃取時間為20-60min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；再將原料藥葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重l倍量的70-90n/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為(K2m2,在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80'C時測相對密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，蔣浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65°C、蠕動泵的速度為20rph時。由于牛蒡子含豐富的脂肪油，原工藝在提取過程中對其采用石蠟?zāi)痰姆椒ㄟM(jìn)行脫脂，脫脂不完全，不便于操作。目前常規(guī)的脫脂方法有壓搾法和有機(jī)溶劑提取法，但是這些傳統(tǒng)的方法存在效率低和有機(jī)溶劑易殘留等缺點(diǎn)。超臨界C02流體對親脂性、低沸點(diǎn)的碳?xì)浠衔锖皖愔袡C(jī)化合物具有良好的溶解能力，而且超臨界萃取具有提取率高、無污染等特點(diǎn)，因此本發(fā)明采用超臨界C02萃取對牛蒡子進(jìn)行脫脂。牛蒡子超臨界萃取萃余物則跟其它藥材一起進(jìn)行滲漉。方中君藥葛根，其主要有效成分黃酮類易溶于乙醇，且葛根淀粉含量很高，遇水加熱易糊化，使浸出液很難過濾，故用乙醇滲漉提。荊芥含有揮發(fā)油，目前多采用水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，但是由于大生產(chǎn)設(shè)備的缺陷，很難達(dá)到理想的油水分離；雖然有采用超臨界C02萃取技術(shù)提取荊芥揮發(fā)油，但是由于荊芥質(zhì)量輕、含油量低，大規(guī)模生產(chǎn)效率低、成本較高，因而不適用于產(chǎn)業(yè)化提取荊芥揮發(fā)油，故將荊芥采用乙醇提取。其余藥材的有效成分均可溶于一定濃度的乙醇，因此按照服從君藥的原則，對以上7味藥材和牛蒡子超臨界萃余物采用一定濃度乙醇進(jìn)行滲漉提取。傳統(tǒng)的除雜工藝如水提醇沉、醇提水沉等依然存在一些問題首先有效成分可能夾雜沉淀中被出去；其次除雜效果不理想，固體收率較高；第三，工序較多且需要大量的溶劑，造成資源的浪費(fèi)。超濾技術(shù)能夠除去大分子成分，降低服用量，同時盡量多地保留方中多種有效成分，且不需要耗費(fèi)大量的溶劑、工序少、生產(chǎn)周期短、降低生產(chǎn)成本，因此將提取所得的提取液，用超濾設(shè)備進(jìn)行超濾，除去大分子可溶性雜質(zhì)，然后濃縮成一定密度浸膏。噴霧制粒技術(shù)系將浸膏與輔料混合、制粒、干燥等多道工序由電腦控制操作下在一臺全封閉環(huán)境的制粒中完成的新型制藥新技術(shù)。通過該技術(shù)形成的顆粒大小均勻，外形圓整，流動性好，因此采用噴霧制粒法對小兒感冒舒浸膏進(jìn)行制顆粒。采用超臨界萃取技術(shù)對牛蒡子進(jìn)行脫脂，應(yīng)用超濾技術(shù)對提取液進(jìn)行精制；采用噴霧制粒技術(shù)進(jìn)行制粒，可以避免顆粒長時間的烘干導(dǎo)致有效成分的破壞，減少輔料的用量。本發(fā)明具體生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明工藝在保留牛蒡子有效成分的同時使其脫脂完全，同時運(yùn)用沸騰噴霧制粒技術(shù)得到了大小均勻、流動性好的顆粒，本發(fā)明工藝縮短了生產(chǎn)周期，提.高了生產(chǎn)效率，并降低了得膏率，還改善了制劑的口味，提高了患兒的依從性。本工藝中針對不同的原料采用不同的制備工藝，使各原料的有效部位能夠得到充分應(yīng)用，并減少了副作用，具體體現(xiàn)在以下幾個方面.-實(shí)驗(yàn)材料均購于亳州市藥材總公司醫(yī)藥公司，經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)檢查均符合中國藥典2005版一部各藥材項(xiàng)下規(guī)定。試藥與試劑葛根素(中國藥品生物制品檢定所，110752-200511);糊精(安徽山河藥用輔料公司，批號081023);蔗糖(廣西貴糖股份有限公司，批號080卯5);甜菊苷(山東圣旺，批號080407)甲醇為色譜純；其余均為分析純。(一)牛蒡子脫脂工藝的研究(1)萃取時間的單因素考察取330g牛蒡子粗粉，加入1L萃取釜中，以萃取壓力36MPa、萃取溫度6(TC的條件進(jìn)行超臨界萃取，用具塞錐形瓶每10min接取萃取物，直至萃取物的重量不再增加為止。實(shí)驗(yàn)測定了060min超臨界萃取的累積萃取物重，結(jié)果(表l)顯示，在40min時萃取物達(dá)到最大值，40min以后萃取物增加不明顯。表1萃取時間對累積萃取物重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(2)均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選工藝對超臨界C02萃取物得率影響的因素有萃取壓力MPa(A)、萃取溫度'C(B)和萃取時間min(C)，選用均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)表115(53)進(jìn)行最佳萃取工藝的篩選稱取牛蒡子粗粉330g投入到1L萃取釜中，加熱萃取釜和解析釜，達(dá)到預(yù)定溫度，送入一定量的C02氣體，調(diào)節(jié)各釜壓力后開始動態(tài)萃取，其中解析釜I壓力為10.OiO.5MPa，溫度為36'C;解析釜II壓力為5.0i0.5MPa，溫度為35'C。按照均勻設(shè)計(jì)安排進(jìn)行試驗(yàn)，以萃取物得率及牛蒡子苷元萃取量(萃取物中白色結(jié)晶，稱重即得)為評價指標(biāo)進(jìn)行綜合評分，考察各因素水平對萃取效果的影響，得出最佳工藝條件。因素水平見表2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。萃取物得率=萃取物重/藥材重><100%表2均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平表_ABC壓力(MPa)溫度('C)時間(min)1^224'423032848404325450-5366060表3試驗(yàn)安排與結(jié)果實(shí)驗(yàn)號ABC萃取物得率/%牛蒡子苷元萃取量/g綜合評分11247.60.30580.438722439.70.47500.464133128.10.43810.4014443110.30.39590.559355559.50.26830.6011對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回歸分析，計(jì)算得出壓力和溫度越高越好，而時間越短越好，但考慮到實(shí)際生產(chǎn)的條件，優(yōu)選最佳工藝條件為萃取壓力32MPa、萃取溫度48'C和萃取時間40min。(二)滲漉工藝的研究1、滲漉體積的單因素考察取葛根等7味藥材粗粉351g及超臨界萃余物，混勻，裝入滲漉桶中，加入1倍70%的乙醇浸泡6h，然后以6mL/min的滲漉速度滲漉，分別收集3、5、7、9、11倍處分量的滲漉液，以考察收集體積對滲漉液中葛根素總量和干膏重的影響。實(shí)驗(yàn)測定了3~11倍處分量滲漉液中葛根素總量和干膏重，詳見表4。表4滲漉體積單因素考察結(jié)果收集體積(倍)357911葛根素總量(mg)3072.553797.563829.543839.863902.52干膏重(g)74.40103.90104.69105.66109.58以上結(jié)果表明，在滲漉液收集到5倍處方量體積以后，葛根素總量和干膏重增加較慢。2、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選工藝取葛根等7味藥材粗粉351g及牛蒡子萃余物，混勻，裝入滲漉桶中，加入l倍不同濃度的乙醇浸泡6h，然后按一定滲漉速度收集滲漉液，并測定滲漉液中葛根素和牛蒡子苷的含量。按照正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以干膏重、葛根素和牛蒡子苷總量為評價指標(biāo)進(jìn)行綜合評分，考察各因素水平對滲漉效果的影響，篩選最佳滲漉工藝。A樣xC對x5xV滲葛根素總量=A樣xC對x25xV滲A對x1000牛蒡子苷總量=A對x1000綜合評分=(100-最大葛根素總量+實(shí)際葛根素總量)X0.4+(100-最大牛蒡子苷總量+實(shí)際牛蒡子苷總量)x0.4十(100-最大干膏重+實(shí)際干膏重)x0.2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對滲漉效果影響的因素有乙醇濃度(A)、收集體積(B)和滲漉速度(C)。按照正交表"(34)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行最佳滲漉工藝的篩選。因素水平見表5。表5正交試驗(yàn)因素水平表因素水平ABC乙醇濃度溶劑用量/v/w滲漉速度/mL/kg170%3倍2280%4倍6390%5倍10對綜合評分進(jìn)行直觀分析，各因素的影響大小為A>B>C，優(yōu)選的最佳滲漉工藝條件為A^2d。以D項(xiàng)為誤差項(xiàng)，進(jìn)行方差分析，各因素間無顯著性差異，但是B因素1，2水平接近，考慮降低生產(chǎn)時間，提高生產(chǎn)效率，確定最佳滲漉工藝為A!B3C2，即70%乙醇，收集5倍量，滲漉速度為6mL/min。(三)超濾工藝的研究、樣品的制備取葛根等7味藥材粗粉351g及超臨界萃余物，混勻，裝入滲漉桶中，加入70%的乙醇浸泡6h,然后按6mL/min的滲漉速度，收集5倍處方量體積的滲漉液，用350目濾布過濾，備用。2、實(shí)驗(yàn)方法將滲漉液倒入料桶，打開泵進(jìn)口閥、膜組件進(jìn)出口閥、總閥，關(guān)閉排污閥，啟動循環(huán)泵，打開膜組件滲漉側(cè)出口水龍頭收集濾液。在壓力為0.16MPa、料液溫度為25'C的條件下，使?jié)B漉液通過陶瓷膜，測定超濾液中固形物減少率、有效成分保留率并比較超濾前后藥液中成分的變化。固形物減少率=超濾液干m:液干膏重滲漉液干膏重葛根素保留率=SSitSiiSxioo%滲漉液中葛根素總量牛蒡子苷保留率-超濾液中牛蒡子苷總量xlOO%滲漉液中牛蒡子苷總量3、膜孔徑的篩選取上述溶液分別選擇50、100、200nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行超濾，收集500mL超濾液，結(jié)果見表6，50nm孔徑的陶瓷膜對固形物減少率和有效成分保留率比200、100nm孔徑陶瓷膜的效果好，因此確定以50nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行超濾。表6膜孔徑篩選結(jié)果孑L徑葛根素(mg/mL)牛蒡子苷(mg/mL)固形物量(g)(nm)超濾前超濾后超濾前超濾后超濾前超濾后2001.8471.5881.5561.24523.418.51001.8471.5971.5561.23923.418.1501.8471.5721.5561.22623.416.74、超濾體積的確定取上述溶液以50nm的陶瓷膜進(jìn)行超濾，并向濃縮液中補(bǔ)加等體積的溶劑，分別在超濾過程中收集1倍、1.25倍、1.5倍體積的70%乙醇，收集超濾液。待超濾結(jié)束后，取500mL超濾液測定其中的有效成分含量，計(jì)算保留率和固形物減少率。結(jié)果見表7、8，當(dāng)超濾出l倍滲漉液體積以后，有效成分保留率和固形物減少率變化都不顯著，因此為了減少成本，確定超濾體積為1倍滲漉液體積。11_表7超濾體積考察結(jié)果(一)_收集葛根素(mg/mL)牛蒡子苷(mg/mL)固形物量(g)體積超濾前超濾后超濾前超濾后超濾前超濾后1倍1.8471.7271.5561.43123.420.21.25倍1.8471.3961.5561.15023.416.21.5倍1.8471.1611.5560.95723.413.6表8超濾體積考察結(jié)果(二)收集體積有效成分保留率(％)葛根素牛蒡子苷固形物減少率(％)1倍93.51.25倍94.51.5倍94.392.092.492.313.713.512.8取三批滲漉液提取液，在25'C條件下進(jìn)行超濾(孔徑為50nm，膜面積為0.2m2),并向濃縮液中補(bǔ)加1倍量溶劑，在超濾過程收集1倍量的70%乙醇，收集超濾液。待超濾結(jié)束后，取500mL超濾液測定其中的有效成分含量，計(jì)算保留率和固形物減少率，結(jié)果表明該工藝穩(wěn)定可行5、濃縮工藝將上述三批超濾液置于減壓濃縮設(shè)備中，濃縮溫度為60'C，真空度0.08MPa，濃縮到相對密度1.20(80'C測)。得膏率=浸膏重/藥材重x100%干膏得率=干膏重/藥材重x100%表9濃縮數(shù)據(jù)表序號藥材重浸膏重干膏重(kg)(kg)(kg)得膏率％干膏得率％123平均值2525258.648.589.064.504.744.8034.634.336.235.018.019.019.218.712(四)制劑成型工藝的研究1、輔料的篩選由于浸膏味較苦，需要加入適當(dāng)?shù)妮o料稀釋和矯味，選擇成本低廉、易得、安全的輔料，并對輔料的用量進(jìn)行了篩選。結(jié)果見表IO,當(dāng)糊精:蔗糖-l:4時，口感較好。表10輔料篩選結(jié)果糊精:蔗糖糊精:甜菊苷口感11:1苦、辣嗓子2l:'2一般31:4好4120:1苦、辣噪子560:1微甜、辣嗓子630:1甜、辣嗓子2、噴霧制粒工藝條件的篩選取蔗糖粉碎并過IOO目篩，將蔗糖粉、糊精和牛蒡子苷元的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，開啟設(shè)備，將浸膏噴入，制成顆粒，干燥，即得。以合格顆粒收得率和制粒時間為評價指標(biāo)，篩選最佳制粒工藝。顆粒得率=實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量><100%(1)浸膏相對密度的確定在物料溫度55~65°C、一次進(jìn)風(fēng)溫度ll(TC、蠕動泵速度為20卬h條件下對不同相對密度(80'C)的浸膏進(jìn)行噴霧制粒，以合格顆粒的得率、色澤和制粒時間進(jìn)行比較。結(jié)果見表ll，當(dāng)浸膏相對密度為1.20(8(TC)時，制粒時間較短，顆粒色澤均勻。表11相對密度篩選結(jié)果試驗(yàn)號浸膏相對密度(80'C)顆粒得率(％)色澤制粒時間(h)11.1591均勻421.2090均勻331.2587不均勻2.5(2)噴霧制粒主要技術(shù)參數(shù)的確定以相對密度為1.20(80°C)的浸膏按照下列不同技術(shù)參數(shù)進(jìn)行噴霧制粒，以顆粒得率、制粒效果進(jìn)行評價。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12，當(dāng)一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65'C、蠕動泵的速度為20rph時，制粒效果較佳。13表12噴霧制粒條件的篩選序號一次進(jìn)風(fēng)溫度(°c)物料溫度(°c)蠕動泵速度(rph)顆粒得率(％)制粒效果110045~551574顆粒小，易塌鍋211055~652091顆粒均勻312065~753087易粘結(jié)成塊3、休止角的測定采用固定漏斗法將3支漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上2cm的高度處，將制得的顆粒分別沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直到下端藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐底部的直徑，計(jì)算休止角(tga=h/r)。結(jié)果見表13,表明該顆粒的休止角小于40°，流動性良好，易于分裝。表13顆粒休止角的測定結(jié)果試驗(yàn)號休止角134.2°236.1°333.7°為了驗(yàn)證工藝優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果在大生產(chǎn)中的可行性，按照前述最佳工藝進(jìn)行三批中試。中試的顆粒平均成品率為92%，顆粒顏色均勻，圓整，該工藝穩(wěn)定，放大生產(chǎn)切實(shí)可行。超濾是一種按粒徑進(jìn)行選擇性濾過的膜分離方法。超濾膜是超濾系統(tǒng)中的核心部分，其孔徑通常在3300nm之間，選用不同孔徑的超濾膜，可以將相對分子量在幾百幾十萬之間的物質(zhì)進(jìn)行分離，所以超濾膜是影響超濾質(zhì)量的關(guān)鍵，因此本實(shí)驗(yàn)對50、100、200nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行篩選。其次，超濾的體積也是影響超濾質(zhì)量的因素之一。隨著超濾的進(jìn)行，殘余藥液濃度增大，致使濾速減慢，小分子有效成分易被雜質(zhì)吸附，這時加入溶劑稀釋殘留藥液可以提高有效成分的透過量。另一方面，超濾的體積過大也會延長生產(chǎn)周期，增加生產(chǎn)成本。因此，需要篩選出工業(yè)生產(chǎn)的最適宜體積，噴霧干燥制粒機(jī)是將噴霧干燥技術(shù)和沸騰干燥技術(shù)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合而開發(fā)的新型制藥設(shè)備，它將浸膏與輔料的混合、制粒、干燥等多道工序合并。噴霧制粒的關(guān)鍵在于控制物料溫度，當(dāng)物料溫度高時，物料儲存的熱量能迅速將液滴的水分蒸干，液滴與顆粒之間的粘附力減小，因此停留在顆粒上的液滴很容易在流化過程中被磨掉，不容易形成大顆粒；而物料溫度低時，停留在顆粒上的液滴使顆粒表面的粘性增加，從而使顆粒粘結(jié)成團(tuán)，容易導(dǎo)致塌鍋。物料溫度與一次進(jìn)風(fēng)溫度和蠕動泵速度有關(guān)。當(dāng)一次進(jìn)風(fēng)溫度高時，物料溫度相應(yīng)較高，易使顆粒粘壁，反之，物料溫度過低；蠕動泵速度快時，物料溫度相應(yīng)較低，顆粒易粘連而致塌鍋；反之，物料溫度過高。浸膏的相對密度對顆粒的成型也有影響。當(dāng)浸膏的相對密度高時，液滴的表面張力較大，不易在顆粒表面鋪展，從而粘連形成片狀顆粒；反之，顆粒的生長速度較慢，生產(chǎn)效率低。4、小結(jié)本發(fā)明對工藝條件進(jìn)行了篩選，優(yōu)化出以下工藝參數(shù)用70%乙醇，以每公斤藥材14mL/min的滲漉速度進(jìn)行滲漉，收集5倍量滲漉液，濃縮成浸膏；或者將滲濾液繼續(xù)以孔徑50nm的陶瓷膜對滲漉液進(jìn)行超濾，并向濃縮液中補(bǔ)加等體積的溶劑，收集l倍滲漉液量的超濾液；將超濾液濃縮成相對密度為1.20(80'C)的浸膏，以糊精:糖粉=1:4為底料，在一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65'C、蠕動泵速度為20rph的條件下進(jìn)行噴霧制粒，所得顆粒顏色均勻，圓整。本發(fā)明是否進(jìn)行超濾不影響得到產(chǎn)品的療效。(六)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究1、含量測定(1)色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)色譜柱以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水溶液作為流動相進(jìn)行梯度洗脫;檢測波長為250、278nm;柱溫40'C。在此色譜條件下目標(biāo)峰分離度良好，且無雜質(zhì)干擾。理論塔板數(shù)按葛根素和牛蒡苷計(jì)算均不低于3000。對照品儲備液的制備精密稱取葛根素25.35mg、牛蒡子苷9.52mg置于同一20mL容量瓶中，加甲醇至刻度。供試品溶液的制備取顆粒研細(xì)(按實(shí)施例1方法制備)，取約(U5g，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶液40ml，超聲30分鐘，放冷后，加甲醇溶液至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。藥材的含量測定(1)葛根藥材中葛根素的含量測定取不同批次的葛根藥材按《中國藥典》2005版一部葛根藥材含量測定項(xiàng)下方法依法測定，每次進(jìn)樣10pL測定，均符合藥典要求，結(jié)果見表14。15表14葛根藥材中葛根素的含量測定結(jié)果藥材批號稱樣量(g)葛根素(％)平均含量(％)070901O.讀4.50.09964.40802010.10123.94.10.10073.70807010.10054.20.10084.1(2)牛蒡子藥材中牛蒡子苷的含量測定取不同批次的牛蒡子藥材按《中國藥典》2005版一部牛蒡子藥材含量測定項(xiàng)下方法依法測定，每次進(jìn)樣10pL測定，均符合藥典要求，結(jié)果見表15。表15牛蒡子藥材中牛蒡子苷的含量測定結(jié)果—藥材批號稱樣量(g)牛蒡子苷(％)平均含量(％)0709010.500i產(chǎn)J.厶0.49975.10802010.50080.50050807010.50025.30.49965.4樣品中葛根素和牛蒡子苷的含量測定精密稱取三批中試小兒感冒舒顆粒0.25g，按供試品溶液方法制備，測定葛根素含量和牛蒡子苷含量，結(jié)果見表16、17。表16葛根素含量測定結(jié)果批號稱樣量(g)葛根(mg/g)素平均含(mg/g)量平均轉(zhuǎn)移率(%)0901010.25010.249915.1115.1015.1179.50卯1020.24970.250516.0516.1416.1082.30901030.24920.249815.3515.5215.4482.5表17牛蒡子苷含量測定結(jié)果批號稱樣量(g)牛蒡子(mg/g)苷平均含(mg/g)量平均轉(zhuǎn)移率(%)0901010.25010.249910.6410.4110.5354.80901020.24970.250511.3911.4311,4157.80901030.24920.249810.3210.9110.6256.2含量限度的確定三批樣品中葛根素的平均轉(zhuǎn)移率為81.4%、牛蒡子苷的平均轉(zhuǎn)移率為56.7%。根據(jù)藥材的平均含量，并考慮原藥材含量的浮動，所以將樣品中葛根素平均含量下浮30%，牛蒡子苷平均含量下浮20%。因此，成品限度確定為本品每g含葛根以葛根素(C21H2()09)計(jì)，不得少于9mg:含牛蒡子以牛蒡子苷(C27HmOu)計(jì)，不得少于8mg。本發(fā)明的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明工藝制備得到的小兒感冒舒顆粒分別進(jìn)行了解熱作用藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其主要藥效學(xué)功效。實(shí)驗(yàn)動物清，潔級大鼠，200g左右，來源南通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，許可證號-scxk(蘇)2003-0002;1、解熱作用的研究1)實(shí)驗(yàn)方法取40只大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為四組生理鹽水組、陽性對照組、本發(fā)明小兒感冒舒顆粒(按實(shí)施例1方法制備得到)、原工藝小兒感冒舒顆粒。各組灌胃給藥，首次灌胃給藥后三小時，測肛溫兩次(中間間隔一小時)，取平均值作為基礎(chǔ)體溫。然后皮下多點(diǎn)(56點(diǎn))注射15%酵母混懸液(用生理鹽水配制)0.5ml/100g造模，正常對照組皮下注射等容積生理鹽水。造模后半小時再次給藥，并且從末次給藥后2小時開始，每隔一小時測肛溫一次，連續(xù)測量4次，以肛溫的變化為體溫改變的指標(biāo)。2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察給藥前后各組對酵母致熱的降溫作用的影響。結(jié)果(表18)表明，新工藝小兒感冒舒顆粒組在造模后第一個時間點(diǎn)的體溫與生理鹽水組相比有顯著差異(p>0.05);原工藝小兒感冒舒顆粒組與生理鹽水組比較無顯著性差異，在造模后2、3、4、5h時間點(diǎn)新工藝和原工藝小兒感冒舒顆粒均有明顯的解熱作用。表18新工藝小兒感冒舒顆粒對大鼠的解熱作用(IiSD，n-8)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注*P<0.0S;**P<0.01，與正常對照組比較;給藥后休溫變化值(a)-給藥后體溫一基礎(chǔ)體溫。本實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)典、常用的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，對新工藝小兒感冒舒顆粒的解熱作用進(jìn)行研究。結(jié)果表明，新工藝小兒感冒舒顆粒對解熱均有顯著性效果，在某些方面由于原工藝小兒感冒舒顆粒。2、抗炎作用的研究新工藝小兒感冒舒顆粒組對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響1)實(shí)驗(yàn)方法.-取雄性大鼠40只，體重200g左右，按體重隨機(jī)分為4組，每組10只。模型對照組、陽性對照組、新工藝小兒感冒舒顆粒組、原工藝小兒感冒舒顆粒組。新工藝小兒感冒舒顆粒、原工藝小兒感冒舒顆粒組分別給予2.65g生藥/kg,陽性對照組給予阿司匹林100mg/kg(20mg/ml)，給藥容積為0.5ml/100g。模型對照組給予等.體積的0.5%CMC-Na。每天給藥一次，連續(xù)灌胃5天。最后一天給藥前用玻璃容器法測定每鼠右后肢正常足跖容積。測定正常足跖容積后，各組分別給藥，給藥后30min，分別在大鼠右后肢足跖皮下注射1%角叉菜膠混懸液O.lml/只致炎。隨后，每隔1小時皆按上法各測一次足跖容積，連續(xù)6次，記錄結(jié)果，并分別按下式計(jì)算腫脹率(％)。測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見表19。腫脹率(%):致炎后足，f:m足跖容積X證。教炎月U足她容積表19新工藝小兒感冒舒顆粒組(i.g)對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響(n-8)(5土S)大鼠足跖腫脹率(％)組別(g/kg)lh2h3h4h5h6h模型對照26.2±11.047.5±26.152.1±21.460.9土20.957.6±33.439.2±26.1阿司匹林0.17.0±3.7**15.6±7.7**23.7±15.4**31.3士12.5"22.6±14.0*14.2±15.8*新工藝組2.6511,8±3.1**19.7±3.5**28.6士3.9"38.8±4.3*30.7±3.4*22.9±6.0原工藝組2.6512.3±6.2"24.2±8.7*32.6±14.3*42.3±12.6*37.1±17.624.6±12.5注*P<0.05,**P<0.01，與模型對照組比較2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表19可見，阿司匹林陽性對照組能夠顯著在lh6h降低由角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹發(fā)炎程度(P〈0.01，P〈0.05);新工藝小兒感冒舒顆粒劑量組在lh5h能顯著降低足跖腫脹程度(P<0.01,P<0.05)，原工藝小兒感冒舒顆粒組在lh4h時能明顯降低足跖腫脹程度(P〈0.01，P〈0.05)。圖l為小兒感冒舒顆粒制備工藝流程圖。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例l配方葛根400g、荊芥300g、桔梗250g、玄參150g、甘草100g、蟬蛻200g、建曲300g，牛蒡子300g。制備工藝a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為32Mpa,萃取釜溫度為48'C，萃取時間為40min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃佘物；b、將原料藥葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重1倍量的70%的乙醇浸泡6h，然后以每公斤藥材6mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液；滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒，以糊精:糖粉=1:4為底料，在一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65'C、蠕動泵速度為20rph的條件下進(jìn)行噴霧制粒，干燥，即得小兒感冒舒顆粒成品。實(shí)施例2配方葛根300g、荊芥400g、桔梗300g、玄參100g、甘草150g、蟬蛻300g、建曲400g，牛蒡子400g;制備工藝先將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為36Mpa，萃取釜溫度為60'C,萃取時間為60min,收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；再將原料藥葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重1倍量的80%的乙醇浸泡10h，然后以每公斤藥材14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2，在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80'C時測相對密度1.20浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體(糊精:糖粉=1:4)，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得小兒感冒舒顆粒成品；其中，一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為55~65°C、蠕動泵的速度為20rph時。實(shí)施例319配方葛根500g、荊芥200g、桔梗150g、玄參200g、甘草50g、蟬蛻150g、建曲200g，牛蒡子200g;制備工藝a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24Mpa，萃取釜溫度為40'C，萃取時間為20min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；b、將原料藥葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重1倍量的70-90%的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤藥材14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液；滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒，以糊精:糖粉=1:4為底料，在一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為55~65°C、蠕動泵速度為20iph的條件下進(jìn)行噴霧制粒，干燥，即得小兒感冒舒顆粒成品。權(quán)利要求1、一種小兒感冒舒顆粒的制備方法，選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于該方法包括以下步驟a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行CO2超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取溫度為40-60℃，萃取時間為20-60min，收集牛蒡子CO2超臨界萃取的萃余物；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒；或者a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行CO2超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取溫度為40-60℃，萃取時間為20-60min，收集牛蒡子CO2超臨界萃取的萃余物；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，將滲漉液進(jìn)行超濾，再將超濾液濃縮成浸膏后噴霧制粒；其中，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的小兒感冒舒顆粒的制備方法，其特征在于所述的噴霧制粒為取蔗糖和糊精混合，作為噴霧制粒載體，噴霧制粒時，一次進(jìn)風(fēng)溫度為100~120°C、物料溫度為55~65°C、蠕動泵的速度為18~22rph時。3、權(quán)利要求1所述的小兒感冒舒顆粒的制備方法，其特征在于，選用原料藥的重量份為葛根40重量份、荊芥30重量份、桔梗25重量份、玄參15重量份、甘草10重量份、蟬蛻20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的小兒感冒舒顆粒的制備方法，其特征在于該方法具體包括以下步驟a、將牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中進(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取釜溫度為40-60。C,萃取時間為20-60min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；b、將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻'粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重1倍量的70-90。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液，濃縮成浸膏；將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為110'C、物料溫度為55~65°C、蠕動泵的速度為20rph時?；蛘呦葘⑴］蜃臃鄢纱址酆笾糜谳腿「羞M(jìn)行C02超臨界萃取，萃取壓力為24-36Mpa，萃取釜溫度為40-60°C,萃取時間為20-60min，收集牛蒡子C02超臨界萃取的萃余物；再將原料藥葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子萃余物混合均勻，粉碎成粗粉，加入滲漉藥材重l倍量的70-卯。/。的乙醇浸泡2-10h,然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍量的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm,膜面積為0.2m2，在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80'C時測相對密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為5565'C、蠕動泵的速度為20rph時。全文摘要本發(fā)明公開了一種小兒感冒舒顆粒的制備方法，該方法將牛蒡子脫脂后，與葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻和建曲滲漉提取后噴霧制粒。本發(fā)明方法生產(chǎn)簡單穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，采用該方法制備得到的小兒感冒舒顆粒療效顯著。文檔編號A61K36/808GK101647905SQ20091018453公開日2010年2月17日申請日期2009年8月28日優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日發(fā)明者徐云輝,李鑫鵬,濮存海,波王,趙開軍,磊陳申請人:南京中山制藥有限公司