專利名稱：：小兒感冒舒顆粒的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝。
背景技術(shù)：
：小兒外感發(fā)熱是小兒時(shí)期最常見的疾病，發(fā)病率占兒科疾病之首。當(dāng)前，治療感冒的中藥主要分為兩大類，第一類屬清熱解毒類，如大青葉、板藍(lán)根、連翹等，此為多數(shù)，按處方內(nèi)容其適用范圍為風(fēng)熱感冒之后癥狀，具有較明顯的毒熱癥狀者；第二類屬辛溫類，如羌活、防風(fēng)、荊芥等，適用于感冒受寒邪者，此為少數(shù)。根據(jù)江育仁教授的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為小兒上感臨床表現(xiàn)的實(shí)際病情并不是單純屬寒屬熱的問題，而是錯(cuò)綜復(fù)雜的，特別是小兒外感發(fā)熱的早期癥狀，大部分具有外寒里熱的表現(xiàn)，或兼有夾驚、夾食、夾痰的特點(diǎn)。小兒感冒舒顆粒的處方主要由葛根、荊芥、牛蒡子等八味藥材組成。方中除荊芥一味略具辛溫外，余均性味辛平，具有疏風(fēng)散邪，解肌退熱之功效，主治小兒外感發(fā)熱，惡風(fēng)或惡寒，少汗或無汗，頭痛，咽痛，咳嗽，舌苔薄黃或薄白，脈浮數(shù)等表寒里熱癥。葛根為方中君藥，為豆科植物野葛A/m^aZo6ato(Willd.)Ohwi的干燥根，含淀粉、多種黃酮類成分如大豆苷、大豆甘元、葛根素等及非黃酮類成分如尿囊素、P-谷甾醇、胡蘿卜苷等，具有改善心血管作用、抗腫瘤作用、增強(qiáng)免疫功能、解酒作用、抗炎解熱作等。荊芥為唇形科植物荊芥Shizon印etatenuifoliaBriq.的干燥地上部分，全草含揮發(fā)油約1~2%，油中主要含右旋薄荷酮、消旋薄荷酮及少量右旋檸檬烯；此外荊芥穗中還含有單萜苷、黃酮類化合物及酚酸性成分。本品具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病原微生物、抗補(bǔ)體、松弛平滑肌等作用。牛蒡子為菊科植物牛蒡Jr"/ww/a;^flL.的干燥成熟果實(shí)，主要含木脂素類成分，如牛蒡子苷、牛蒡子苷元、羅漢松脂素等；此外還含油約26.1%的油脂，以亞油酸為主，其次為油酸和亞麻酸。牛蒡子具有抗腫瘤、改善腎臟代謝功能、抗菌、抗病毒等作用，其中牛蒡苷及其苷元是牛蒡子解表功能的有效成分，其可能是中藥牛蒡子抗流感病毒作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。4桔梗為桔?？浦参锝酃latycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根，主要成分為齊墩果酸型五環(huán)三帖皂苷，其他尚含有黃酮、酚酸、甾體、脂肪酸等類型的化合物，具有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、降脂等藥理作用。玄參為玄參科植物玄參Scro/7/m/fln'a"/"砂oe/w/jHemsl.的干燥根，含有環(huán)烯醚砲類、苯丙素苷、黃酮類、脂肪酸及揮發(fā)油等成分，具有解熱、抗炎、抗菌、降血糖、抗腫瘤、擴(kuò)張動(dòng)脈血管等作用。甘草為豆科植物甘草G/少c少at/i/加wa/ew/jFisch.、脹果甘草G&c,rW加f"y/a/eBat.或光果甘草Gi[yqy;TA/加g/a6mL.的干燥根及根莖，主要含三萜類、黃酮、生物堿和多糖類等成分，具有抗心律失常、降脂、解熱鎮(zhèn)痛、抗?jié)?、抗炎、抗病厚微生物、解毒等作用。蟬蛻為蟬科昆蟲黑蚱Co^/oOw戸"fl/nw/w/"toFabricius的若蟲羽化時(shí)脫落的皮殼，含有多種氨基酸、微量元素以及甲殼質(zhì)、有機(jī)酸等化合物，具有鎮(zhèn)靜催眠、解熱、抗過敏、免疫抑制、降低毛細(xì)血管通透性等作用。建曲為辣蓼、倉耳草、青蒿等等藥加入面粉、麥麩混合后發(fā)酵而成的曲劑，含酵母菌、乳酸菌、淀粉酶、蛋白酶、苷類、維生素B等，具有外能解表祛邪，里可健脾消乳，理氣化濕之功效。原有的小兒感冒舒顆粒的制備工藝為選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥2040重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，先將荊芥用水蒸氣蒸餾提取荊芥油或用二氧化碳超臨界萃取荊芥油，將上述牛蒡子、葛根、桔梗、玄參和甘草粉成粗粉，用50%-80%乙醇滲濾，滲濾液回收乙醇后，濃縮至相對(duì)密度在8(TC的條件下為1.20-1.25后，再經(jīng)冷卻、水沉；上清液濾過，得濾液，備用；稱取適量的環(huán)糊精，加水制成飽和的水溶液后，加入荊芥油，攪拌，包合完成后，靜置，冷藏，濾過，所得包合物干燥后，粉碎成細(xì)粉，為荊芥油包合物；將上述滲漉所得濾液濃縮至相對(duì)密度在在8(TC的條件下為1.30-1.35的清膏；將濃縮的清膏和荊芥油包合物混合均勻，制粒，就制成了原小兒感冒舒顆粒。但是，原有小兒感冒舒顆粒工藝存在諸多不足之處(1)應(yīng)用水蒸氣蒸餾法提取荊芥揮發(fā)油，揮發(fā)油的得率變數(shù)較大，而且荊芥油刺激性氣味大，小兒順應(yīng)性差；(2)水沉法，采用石蠟吸附在提取液中對(duì)牛蒡子進(jìn)行脫脂，效率低、脫脂不完全；(3)提取工藝復(fù)雜，生產(chǎn)流程長(zhǎng)，得膏率高，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服上述不足之處提供一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝。本發(fā)明的目的是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)的一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于該工藝包括以下步驟將上述藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蛑蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90%的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒；或者將上述藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90%的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，將滲漉液進(jìn)行超濾，再將超濾液濃縮成浸膏后噴霧制粒；其中，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.21112。所述的噴霧制粒為取蔗糖和糊精混合，作為噴霧制粒載體，噴霧制粒時(shí)，一次進(jìn)風(fēng)溫度為100120'C、物料溫度為55~65'C、蠕動(dòng)泵的速度為18~22rph時(shí)。上述小兒感冒舒顆粒優(yōu)選用原料藥的重量份為葛根40重量份、荊芥30重量份、桔梗25重量份、玄參15重量份、甘草10重量份、蟬蛻20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。上述小兒感冒舒顆粒的制備工藝具體包括以下步驟將原料藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重l倍量的70。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍的滲漉液，濃縮成浸膏；將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65°C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)；或者將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重1倍量的70%的乙醇浸泡6-8h,然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2，在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80'C時(shí)測(cè)相對(duì)密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為110'C、物料溫度為55~65'C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)。方中君藥葛根，其主要有效成分黃酮類易溶于乙醇，且葛根淀粉含量很高，遇水加熱易糊化，使浸出液很難過濾，故用乙醇滲漉提。荊芥含有揮發(fā)油，目前多采用水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，但是由于大生產(chǎn)設(shè)備的缺陷，很難達(dá)到理想的油水分離；雖然有采用超臨界C02萃取技術(shù)提取荊芥揮發(fā)油，但是由于荊芥質(zhì)量輕、含油量低，大規(guī)模生產(chǎn)效率低、成本較高，因而不適用于產(chǎn)業(yè)化提取荊芥揮發(fā)油，故將荊芥采用乙醇提取。其余藥材的有效成分均可溶于一定濃度的乙醇，因此按照服從君藥的原則，對(duì)以上8味藥材直接釆用一定濃度乙醇進(jìn)行滲漉提取，方法簡(jiǎn)單，有效成分可以提取完全。傳統(tǒng)的除雜工藝如醇提水沉等依然存在一些問題首先有效成分可能來雜沉淀中被出去；其次除雜效果不理想，固體收率較高；第三，工序較多且需要大量的溶劑，造成資源的浪費(fèi)。本發(fā)明采用的超濾技術(shù)能夠除去大分子可溶性雜質(zhì)，降低服用量，同時(shí)盡量多地保留方中多種有效成分，且不需要耗費(fèi)大量的溶劑、工序少、生產(chǎn)周期短、降低生產(chǎn)成本。噴霧制粒技術(shù)系將浸膏與輔料混合、制粒、干燥等多道工序由電腦控制操作下在一臺(tái)全封閉環(huán)境的制粒中完成，本發(fā)明采用噴霧制粒技術(shù)進(jìn)行制粒，可以避免顆粒長(zhǎng)時(shí)間的烘干導(dǎo)致有效成分的破壞，減少輔料的用量，本發(fā)明采用該技術(shù)，并調(diào)整技術(shù)參數(shù)，形成的顆粒大小均勻，外形圓整，流動(dòng)性好的顆粒。具體生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明工藝得到了大小均勻、流動(dòng)性好的顆粒的同時(shí)，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，縮短了生產(chǎn)周期，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，提高了生產(chǎn)效率；并且本發(fā)明工藝降低了得膏率，還改善了制劑的口味，提高了患兒的依從性。綜上所述，新工藝小兒感冒舒顆粒從提取和制劑成型、質(zhì)量控制等方面都比原工藝有了較大提高。本工藝中針對(duì)不同的原料采用不同的制備工藝，使各原料的有效部位能夠得到充分應(yīng)用，并減少了副作用，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面實(shí)驗(yàn)材料均購(gòu)于亳州市藥材總公司醫(yī)藥公司，經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)檢査均符合中國(guó)藥典2005版一部各藥材項(xiàng)下規(guī)定。試藥與試劑葛根素(中國(guó)藥品生物制品檢定所，110752-200511);糊精(安徽山河藥用輔料公司，批號(hào)081023);蔗糖(廣西貴糖股份有限公司，批號(hào)080905);甜菊苷(山東圣旺，批號(hào)080407)甲醇為色譜純；其余均為分析純。(一)滲漉工藝的研究1、滲漉體積的單因素考察取葛根等8味藥材417g粗粉，混勻，裝入滲漉桶中，加入l倍70。/。的乙醇浸泡6h，然后以6mL/min的滲漉速度滲漉，分別收集3、5、7、9、11倍處方量的滲漉液，以考察收集體積對(duì)滲漉液中葛根素總量和干膏重的影響。實(shí)驗(yàn)測(cè)定了3~11倍處方量滲漉液中葛根素總量和干膏重，詳見表1。表1滲漉體積單因素考察結(jié)果收集體積(倍)357911葛根素總量(mg)3098.423815.733847.893856.223927.49干膏重(g)85.35117.62119.24120.47122.19以上結(jié)果表明，在滲漉液收集到5倍處方量體積以后，葛根素總量和干膏重增加較慢。2、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選工藝-按1/10處方量取葛根等8味藥材417g粗粉，混勻，裝入滲漉桶中，加入l倍不同濃度的乙醇浸泡6h，然后按一定滲漉速度收集滲漉液，并測(cè)定滲漉液中葛根素的含量。按照正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以干膏重、葛根素總量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察各因素水平對(duì)滲漉效果的影響，篩選最佳滲漉工藝。苗+h主m旦A樣xC對(duì)x25xV滲葛根素總量=-:-;^;;^-A對(duì)x1000正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)滲漉效果影響的因素有乙醇濃度(A)、收集體積(B)和滲漉速度(C)。按照正交表"(34)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行最佳滲漉工藝的篩選。因素水平見表2。表2正交試驗(yàn)因素水平表因素水平.ABC乙醇濃度溶劑用量/v/w滲漉速度/mL/kg170%3倍2280%4倍6390%5倍10對(duì)綜合評(píng)分進(jìn)行直觀分析，各因素的影響大小為A>B〉C，確定最佳滲漉工藝為A,B3C2，即70%乙醇，收集5倍量，滲漉速度為6mL/min。(二)超濾工藝的研究1、樣品的制備取葛根等8味藥材417g粗粉，混勻，裝入滲漉桶中，加入70。/。的乙醇浸泡6h，然后按6mL/min的滲漉速度，收集5倍處方量體積的滲漉液，用350目濾布過濾，備用。2、實(shí)驗(yàn)方法將滲漉液倒入料桶，打開泵進(jìn)口閥、膜組件進(jìn)出口閥、總閥，關(guān)閉排污閥，啟動(dòng)循環(huán)泵，打開膜組件滲漉側(cè)出口水龍頭收集濾液。在壓力為0.16MPa、料液溫度為25'C的條件下，使?jié)B漉液通過陶瓷膜，測(cè)定超濾液中固形物減少率、有效成分保留率并比較超濾前后藥液中成分的變化。固形物減少率=超濾液膏m液干膏重xl,滲漉液干膏重苗拍吝但防申超濾液中葛根素總量inno/葛根素保留率=、A,^、A+肖wsMsX10070滲漉液中葛根素總量3、膜孔徑的篩選_取上述溶液分別選擇50、100、200nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行超濾，收集500mL超濾液，結(jié)果見表3，50nm孔徑的陶瓷膜對(duì)固形物減少率和有效成分保留率比200、100nm孔徑陶瓷膜的效果好，因此確定以50nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行超濾。表3膜孔徑篩選結(jié)果孔徑葛根素(mg/mL)固形物量(g)超濾前超濾后超濾前超濾后2001.6251.42726,120.41001.6251.41126,120.1501.6251.40326.118.84、超濾體積的確定取上述溶液以50nm的陶瓷膜進(jìn)行超濾，并向濃縮液中補(bǔ)加等體積的溶劑，分別在超濾過程中收集1倍、1.25倍、1.5倍體積的70%乙醇，收集超濾液。待超濾結(jié)束后，取500mL超濾液測(cè)定其中的有效成分含量，計(jì)算保留率和固形物減少率。結(jié)果見表4、5,當(dāng)超濾出l倍滲漉液體積以后，有效成分保留率和固形物減少率變化都不顯著，因此為了減少成本，確定超濾體積為1倍滲漉液體積。表4超濾體積考察結(jié)果(一)收集葛根素(mg/mL)固形物量(g)體積超濾前超濾后超濾前超濾后1倍1.6251.57826.122.41.25倍1.6251.22426.118.51.5倍1.6251.09626.115.2表5超濾體積考察結(jié)果(二)收集體積葛根素有效成分保留率(％)固形物減少率(％)l倍1.25倍1.5倍92.893.593.113.913.413.2取三批滲漉液提取液，在25'C條件下進(jìn)行超濾(孔徑為50nm，膜面積為0.2m2)，并向濃縮液中補(bǔ)加1倍量溶劑，在超濾過程收集1倍量的70%乙醇，收集超濾液。待超濾結(jié)束后，取500mL超濾液測(cè)定其中的有效成分含量，計(jì)算保留率和固形物減少率，結(jié)果表明該工藝穩(wěn)定可行。5、濃縮工藝將上述三批超濾液置于減壓濃縮設(shè)備中，濃縮溫度為60'C,真空度0.08MPa，濃縮到相對(duì)密度1.20(8(TC測(cè))。得膏率=浸膏重/藥材重><100%干膏得率z干膏重/藥材重x100。/。表6濃縮數(shù)據(jù)表序號(hào)藥材重浸膏重干膏重(kg)(kg)(kg)得膏率％干膏得率％10.4170.1480.07735.418.420.4170.1470.08035.319.130.4170.1490.08135.719.5平均值35.519.0(三)制劑成型工藝的研究1、輔料的篩選由于浸膏味較苦，需要加入適當(dāng)?shù)妮o料稀釋和矯味，選擇成本低廉、易得、安全的輔料，并對(duì)輔料的用量進(jìn)行了篩選。結(jié)果見表7，當(dāng)糊精:蔗糖-l:4時(shí)，口感較好。表7輔料篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2、噴霧制粒工藝條件的篩選取蔗糖粉碎并過100目篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，開啟設(shè)備，將浸膏噴入，制成顆粒，干燥，即得。以合格顆粒收得率和制粒時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選最佳制粒工藝。顆粒得率=實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量><100%(1)浸膏相對(duì)密度的確定在物料溫度55~65°C、一次進(jìn)風(fēng)溫度ll(TC、蠕動(dòng)泵速度為20rph條件下對(duì)不同相對(duì)密度(80'C)的浸膏進(jìn)行噴霧制粒，以合格顆粒的得率、色澤和制粒時(shí)間進(jìn)行比較。結(jié)果見表8，當(dāng)浸膏相對(duì)密度為1.20(8CTC)時(shí)，制粒時(shí)間較短，顆粒色澤均勻。表8相對(duì)密度篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(2)噴霧制粒主要技術(shù)參數(shù)的確定以相對(duì)密度為1.20(80'C)的浸膏按照下列不同技術(shù)參數(shù)進(jìn)行噴霧制粒，以顆粒得率、制粒效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9，當(dāng)一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為55~65'C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)，制粒效果較佳。表9噴霧制粒條件的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3、休止角的測(cè)定采用固定漏斗法將3支漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上2cm的高度處，將制得的顆粒分別沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直到下端藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑，計(jì)算休止角(tga=h/r)。結(jié)果見表10，表明該顆粒的休止角小于40°，流動(dòng)性良好，易于分裝。表10顆粒休止角的測(cè)定結(jié)果試驗(yàn)號(hào)休止角135.3°235.7°334.9°為了驗(yàn)證工藝優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果在大生產(chǎn)中的可行性，按照前述最佳工藝進(jìn)行三批中試。中試的顆粒平均成品率為92%，顆粒顏色均勻，圓整，該工藝穩(wěn)定，放大生產(chǎn)切實(shí)可行。超濾是一種按粒徑進(jìn)行選擇性濾過的膜分離方法。超濾膜是超濾系統(tǒng)中的核心部分，其孔徑通常在3300nm之間，選用不同孔徑的超濾膜，可以將相對(duì)分子量在幾百幾十萬之間的物質(zhì)進(jìn)行分離，所以超濾膜是影響超濾質(zhì)量的關(guān)鍵[9]，因此本實(shí)驗(yàn)對(duì)50、100、200nm孔徑的陶瓷膜進(jìn)行篩選。其次，超濾的體積也是影響超濾質(zhì)量的因素之一。隨著超濾的進(jìn)行，殘余藥液濃度增大，致使濾速減慢，小分子有效成分易被雜質(zhì)吸附，這時(shí)加入溶劑稀釋殘留藥液可以提高有效成分的透過量。另一方面，超濾的體積過大也會(huì)延長(zhǎng)生產(chǎn)周期，增加生產(chǎn)成本。因此，需要篩選出工業(yè)生產(chǎn)的最適宜體積，噴霧干燥制粒機(jī)是將噴霧干燥技術(shù)和沸騰干燥技術(shù)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合而開發(fā)的新型制藥設(shè)備，它將浸膏與輔料的混合、制粒、干燥等多道工序合并。噴霧制粒的關(guān)鍵在于控制物料溫度，當(dāng)物料溫度高時(shí)，物料儲(chǔ)存的熱量能迅速將液滴的水分蒸干，液滴與顆粒之間的粘附力減小，因此停留在顆粒上的液滴很容易在流化過程中被磨掉，不容易形成大顆粒；12而物料溫度低時(shí)，停留在顆粒上的液滴使顆粒表面的粘性增加，從而使顆粒粘結(jié)成團(tuán)，容易導(dǎo)致塌鍋。物料溫度與一次進(jìn)風(fēng)溫度和蠕動(dòng)泵速度有關(guān)。當(dāng)一次進(jìn)風(fēng)溫度高時(shí)，物料溫度相應(yīng)較高，易使顆粒粘壁，反之，物料溫度過低；蠕動(dòng)泵速度快時(shí)，物料溫度相應(yīng)較低，顆粒易粘連而致塌鍋；反之，物料溫度過高。浸膏的相對(duì)密度對(duì)顆粒的成型也有影響。當(dāng)浸膏的相對(duì)密度高時(shí)，液滴的表面張力較大，不易在顆粒表面鋪展，從而粘連形成片狀顆粒；反之，顆粒的生長(zhǎng)速度較慢，生產(chǎn)效率低。4、小結(jié)本發(fā)明對(duì)工藝條件進(jìn)行了篩選，優(yōu)化出以下工藝參數(shù)用70%乙醇，以每公斤藥材14mL/min的滲漉速度進(jìn)行滲漉，收集5倍量滲漉液，滲濾液濃縮成浸膏；或者將滲濾液再以孔徑50nm的陶瓷膜對(duì)滲漉液進(jìn)行超濾，收集1倍滲漉液量的超濾液；將超濾液濃縮成相對(duì)密度為1.20(80'C)的浸膏，以糊精:糖粉=1:4為底料，在一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65°C、蠕動(dòng)泵速度為20rph的條件下進(jìn)行噴霧制粒，所得顆粒顏色均勻，圓整。本發(fā)明是否進(jìn)行超濾不影響得到產(chǎn)品的療效。本發(fā)明的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)-本實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明工藝制備得到的小兒感冒舒顆粒鎮(zhèn)痛作用和抑菌作用藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其主要藥效學(xué)功效。實(shí)驗(yàn)材料-藥物與試劑1、試劑本發(fā)明新工藝小兒感冒舒顆粒(按實(shí)施例l方法制備得到)、原工藝小兒感冒舒顆粒(081002)均為棕褐色浸膏粉末，由南京中山制藥有限公司提供，，臨用前用0.5%CMC-Na磨碎配制成所需濃度的均勻混懸液。布洛芬中美天津史克制藥有限公司，批號(hào)050401222、清潔級(jí)小鼠，來源南通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)scxk(蘇)2003-0002。飼料顆粒飼料，由南京市江寧區(qū)青龍山動(dòng)物繁殖場(chǎng)提供。3、菌株金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，綠膿桿菌，嗜血流感桿菌，肺炎克雷伯氏菌，肺炎雙球菌，鏈球菌等臨床分離菌株均由南京市第一人民醫(yī)院細(xì)菌室從臨床不同標(biāo)本中分離并鑒定后提供。實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果-1、新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響1)實(shí)驗(yàn)方法取小鼠40只，體重18-22g。隨機(jī)分為4組，每組10只，雌雄各半。即模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組、新工藝小兒感冒舒顆粒、原工藝小兒感冒舒顆粒組。新工藝小兒感冒舒顆粒、原工藝小兒感冒舒顆粒組給藥劑量相同。陽性對(duì)照組給予布洛芬30mg/kg。模型對(duì)照組給予等體積的0.5%CMC-Na溶液。給藥容積為0.4ml/20g。各組小鼠連續(xù)灌胃5天，于最后一天灌胃后30min，各鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只。觀察15分鐘內(nèi)各只鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)(腹部?jī)?nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)的次數(shù)，并計(jì)算各組的抑制百分率(％)，結(jié)果見表ll。模型組扭體次數(shù)平均值-給藥組扭體次數(shù)平均值抑制百分率(％)=-X100%模型組扭體次數(shù)平均值表ll新工藝小兒感冒舒顆粒組(i.g)對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響(X土S)(r^10)組別劑量(g/kg)扭體次數(shù)抑制率(％)模型對(duì)照—11.1±2.9布洛芬0.032.1±1.1**81.08新工藝組22.44.0±1.4**63.96原工藝組11.26.0±2.1*45.95注*P〈0.05，**P〈0.01，與模型對(duì)照組比較2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表11可見，新工藝小兒感冒舒顆粒劑量組能極顯著抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)(P<0.01)，原工藝小兒感冒舒顆粒劑量組能顯著抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)(P<0.05)。2、抑菌作用的研究(1)新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)常見臨床致病菌的抗菌藥效試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法新工藝小兒感冒舒顆粒組體外抗菌試驗(yàn)，試驗(yàn)中所使用的培養(yǎng)基為通用的MH培養(yǎng)基(上海醫(yī)學(xué)化學(xué)研究所產(chǎn)品)。對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求較高的菌株如肺炎雙球菌、鏈球菌等須加入5%的脫脂羊血(固體瓊脂培養(yǎng)基)或羊血清(液體培養(yǎng)基)。采用瓊脂雙倍稀釋法測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)。①含藥平板的制備精密定量稱取試驗(yàn)樣品，進(jìn)行倍比稀釋，使各藥液成一系列濃度梯度，依次是100，50，25，12.5，6.25,3.13，1.56，0.78，0.39，0.20(mg/ml)。然后取各梯度藥液2ml，分別加入到無菌平皿(平皿直徑9cm)中，再加入已滅菌融化的保溫于55'C水浴中的MH培養(yǎng)基18ml，立即充分混勻，冷凝后待用。這樣，各含藥平板中藥物的最終濃度依次為10,5.0,2.5,1.25，0.625,0.313，0.156,0.078,0.039，0.020(mg/ml)。同時(shí)設(shè)空白對(duì)照，只加入20ml的瓊脂培養(yǎng)基。②試驗(yàn)菌液制備及點(diǎn)種將已預(yù)先活化的各試驗(yàn)菌株分別接種到2ml培養(yǎng)液中，37'C培養(yǎng)過夜，再用相應(yīng)的培養(yǎng)液作適當(dāng)?shù)南♂?，使菌液濃度約為107-108(CFU.nir)。(控制菌液濃度方法用分光光度計(jì)測(cè)定培養(yǎng)液的光密度，然后作適當(dāng)?shù)南♂?然后用多點(diǎn)接種儀點(diǎn)種各試驗(yàn)菌于各含藥的MH培養(yǎng)基平板上，空白對(duì)照同時(shí)進(jìn)行。每點(diǎn)含菌量約為104-105(CFU)。37'C,培養(yǎng)24小時(shí)，觀察并記錄各菌的MIC值，并計(jì)算MIC5o和MIC9。。結(jié)果見表12。表12新工藝小兒感冒舒顆粒組體外對(duì)265株臨床致病菌株的抗菌試驗(yàn)結(jié)果(MIC:mg/ml)菌種株數(shù)MIC范圍MI"金黃色葡萄球菌690.078-100.3131.25金黃色葡萄球菌10.313大腸桿菌ATCC25923550.039-5.00.1560.625大腸桿菌ATCC2592210.156綠膿桿菌24>10綠膿桿菌ATCC278531〉10肺炎克雷伯氏桿菌430.078-2.50.6251.25嗜血流感桿菌290.078-5.00.1565.0鏈球菌180.156-〉100.625〉10肺炎雙球菌240.156-5.00.6255.0由表12可見，新工藝小兒感冒舒顆粒組體外對(duì)試驗(yàn)菌株中除了綠膿桿菌外，均有較強(qiáng)的抗菌活性。(2)新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)小鼠感染金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌的體內(nèi)抗菌試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取小白鼠140只，雌雄各半，隨機(jī)分成14組，每組10只，每個(gè)菌株接種7組，7組的菌株濃度分別為:1010'109,108,107,106，105,104(CFU/ml)，金黃色葡萄球菌腹腔注射感染小鼠，每只小鼠接種菌液0.5ml;肺炎雙球菌滴鼻感染各組小鼠，30p1/只。觀察接種菌后48h內(nèi)的小鼠死亡情況，確定細(xì)菌引起小白鼠全部死亡(100%死亡)的最低菌懸液濃度，即最小致死量(100%MLD)。菌液均用5%胃膜素的培養(yǎng)液稀釋。實(shí)驗(yàn)菌株的100%MLD(CFU/ml)測(cè)定結(jié)果如下金黃色葡萄球菌109CFU/ml。肺炎雙球菌108CFU/ral。確定10(^MLD后，進(jìn)行正式的菌感染小鼠治療保護(hù)性試驗(yàn)。取小鼠140只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分成14組，每組10只，各組小鼠分別給以在預(yù)試中確定的2倍最小致死量的菌懸液。14組小鼠中，試驗(yàn)菌株感染模型組2組(金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌各l組)，新工藝小兒感冒舒顆粒組樣品組12組(金黃色葡萄球菌感染組6組，肺炎雙球菌感染組6組)。小鼠在感染后即刻分別口服給藥等容積不同濃度的各藥液(0.25ml/10g鼠)。各藥物梯度的劑間比均為1:0.7。感染模型對(duì)照組給予等容積的無菌注射用生理鹽水溶液。觀察小鼠反應(yīng)，記錄感染接種及給藥后小鼠的死亡數(shù)，連續(xù)觀察7天，按Bliss法計(jì)算對(duì)感染菌的藥物半數(shù)有效量EDso及95%可信限。結(jié)果見表13、14。表13新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果(n=10)組別劑量(g/kg)對(duì)數(shù)劑量小鼠數(shù)(只)小鼠死亡數(shù)(只)死亡率(%)實(shí)驗(yàn)機(jī)率單位ED5。及95免可信限122.401.35102204.16215.681.20104404.75310.981.04104404.7510.1547.680.89106605.25(7.0215.73)55.380.73107705.5263.760.58109906.28模型01010100表14新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)肺炎雙球菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果組別劑量(g/kg)對(duì)數(shù)劑量小鼠數(shù)(只)小鼠死亡數(shù)(只)死亡率實(shí)驗(yàn)機(jī)率單位ED5。及95先可信限122.401.35101103.72215.681.20103304.48310.981.04104404.7510.3547.680.89107705.52(8.1313.48)55.380.73108805.8463.760.58-10101006.96模型01010訓(xùn)由表13、14可見，樣品新工藝小兒感冒舒顆粒組對(duì)小鼠感染金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌，均有一定的治療保護(hù)活性。圖l為小兒感冒舒顆粒制備工藝流程圖。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例l配方葛根400g、荊芥300g、桔梗250g、玄參150g、甘草lOOg、蟬蛻200g、建曲300g，牛蒡子300g。制備工藝將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重1倍量的質(zhì)量百分比濃度為70。/。的乙醇浸泡6h后,然后以每公斤藥材6mUmin的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材重5倍的滲漉液，將滲濾液干燥成浸膏；將蔗糖和糊精的混合細(xì)粉(按重量比糊精:蔗糖=1:4)混合作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒；一次進(jìn)風(fēng)溫度為11(TC、物料溫度為5565'C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)，制得小兒感冒舒顆粒。實(shí)施例2配方葛根300g、荊芥400g、桔梗300g、玄參100g、甘草150g、蟬蛻300g、建曲400g，牛蒡子400g。制備工藝將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重1倍量的80%的乙醇浸泡10h，然后以每公斤藥材14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3倍的滲漉液，將滲濾液干燥成浸膏；將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉(按重量比糊精:蔗糖=1:4)作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為110'C、物料溫度為5565'C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)，制得小兒感冒舒顆粒。實(shí)施例3配方葛根500g、荊芥200g、桔梗150g、玄參200g、甘草50份g、蟬蛻150g、建曲200g，牛蒡子200g;制備工藝將葛根、并擠、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重1倍量的90%的乙醇浸泡8h，然后以每公斤藥材8mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重4倍的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2，在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精(按重量比糊精:蔗糖-l:4)的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得一次進(jìn)風(fēng)溫度為12(TC、物料溫度為55~65°C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)，制得小兒感冒舒顆粒。權(quán)利要求1、一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，選用原料藥葛根30-50重量份、荊芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄參10-20重量份、甘草5-15重量份、蟬蛻15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于該工藝包括以下步驟將上述藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，滲濾液濃縮干燥后噴霧制粒；或者將上述藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入質(zhì)量百分比濃度為70-90％的乙醇，以每公斤藥材4-20mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重3-5倍的滲漉液，將滲漉液進(jìn)行超濾，再將超濾液濃縮成浸膏后噴霧制粒；其中，超濾膜孔徑為50nm，膜面積為0.2m2。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，其特征在于所述的噴霧制粒為取蔗糖和糊精混合，作為噴霧制粒載體，噴霧制粒時(shí)，一次進(jìn)風(fēng)溫度為100~120°C、物料溫度為55~65°C、蠕動(dòng)泵的速度為18~22iph時(shí)。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，其特征在于選用原料藥的重量份為葛根40重量份、荊芥30重量份、桔梗25重量份、玄參15重量份、甘草IO重量份、蟬蛻20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，其特征在于該工藝具體包括以下步驟將原料藥材葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重l倍量的70。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍的滲漉液，濃縮成浸膏；將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，千燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為ll(TC、物料溫度為55~65°C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)；或者將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子混合均勻，粉碎成粗粉，加入藥材總重1倍量的70%的乙醇浸泡6-8h，然后以每公斤藥材6-14mL/min的滲漉速度滲漉，收集滲漉藥材總重5倍的滲漉液；取滲漉液，在25'C條件下進(jìn)行超濾，超濾膜孔徑為50nm,膜面積為0.2m2，在超濾過程收集滲漉藥材總重量1倍量的滲漉液量的超濾液；再將超濾液濃縮成在80。C時(shí)測(cè)相對(duì)密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后過篩，將蔗糖粉和糊精的混合細(xì)粉作為噴霧制粒載體，將浸膏噴霧制粒，干燥，即得；一次進(jìn)風(fēng)溫度為IIO'C、物料溫度為55~65'C、蠕動(dòng)泵的速度為20rph時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開了一種小兒感冒舒顆粒的制備工藝，該工藝將葛根、荊芥、桔梗、玄參、甘草、蟬蛻、建曲和牛蒡子滲漉提取后噴霧制粒。該工藝生產(chǎn)簡(jiǎn)單穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，采用該工藝制備得到的小兒感冒舒顆粒療效顯著。文檔編號(hào)A61K36/185GK101632747SQ20091018453公開日2010年1月27日申請(qǐng)日期2009年8月28日優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日發(fā)明者徐云輝,李鑫鵬,濮存海,波王,趙開軍,磊陳申請(qǐng)人:南京中山制藥有限公司