專利名稱：苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備及有關物質(zhì)的控制方法
苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備及有關物質(zhì)的控制方法技術領域
本發(fā)明屬于西藥制劑領域，涉及一種左旋氨氯地平的新劑型，具體是涉及一種苯 磺酸左旋氨氯地平片及其制備及有關物質(zhì)的控制方法。
背景技術：
苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋體，是目前治療高血壓常用藥物。 苯磺酸左旋氨氯地平片具有兩種臨床作用(1)高血壓，用于輕度和中度的高血壓患者(單 獨或與其他藥物合并使用)；( 心絞痛，尤其自發(fā)性心絞痛(單獨或與其他藥物合并使 用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性，與其他心血管藥物聯(lián)用引起的副作用小、長 效、被緩慢吸收、逐漸產(chǎn)生血管擴張效應。
手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領域，2001年諾貝爾化學獎就授予分子手性催化的主 要貢獻者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構體。對映異構 體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當一個手性化合物進入生命體 時，它的兩個對映異構體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構體可能是 有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理， 開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。苯磺酸左旋氨氯地平就是通過拆分外消旋體得到的一種 手性藥物。
目前，業(yè)界對于左旋氨氯地平的藥物研究集中在馬來酸左旋氨氯地平及其片劑的 研究，例如名稱為“馬來酸左旋氨氯地平的制備方法和應用及含其藥物組合物”的發(fā)明專利 申請(申請?zhí)?0041010似97.幻、名稱為“馬來酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制備方法” 的發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00510070518. 以及名稱為“馬來酸左旋氨氯地平分散片及 其制備方法”的發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00610111767. 7)。也有一些對于苯磺酸左旋氨氯 地平的研究，但集中在其滴丸的研制上，例如名稱為“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制備方 法”(申請?zhí)?00510061986.4)以及名稱為“苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制備方法”的發(fā) 明專利申請(申請?zhí)?00610098688. 7)。上述研究均未涉及對苯磺酸左旋氨氯地平的片劑 的研制，而且在諸如穩(wěn)定性、有關物質(zhì)的控制等方面均尚未達到理想的程度，因此有必要對 苯磺酸左旋氨氯地平的劑型做出更多摸索和試驗，找到更佳的組方和制備方法，在保證藥 效的同時，力求將有關物質(zhì)控制在極低的水平。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是在苯磺酸左旋氨氯地平的現(xiàn)有劑型的基礎上的改進，提供了一種苯磺酸 左旋氨氯地平的新的片劑制劑。
本發(fā)明所述的一種苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下組分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平計；
乳糖30_50g，作為填充劑；
β -環(huán)糊精20_40g，作為包合劑；
微晶纖維素
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮
硬脂酸鎂W_45g，作為崩解劑； 5_15g，作為崩解劑； l_2g，作為潤滑劑；
2. 5%羥丙甲纖維素-50%乙醇 50_80g，作為粘合劑。
本發(fā)明對輔料進行了反復篩選(見實施例)，最終確定了上述組方即以微晶纖 維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，以乳糖作為填充劑，以硬脂酸鎂作為潤滑劑，以羥 丙甲纖維素作為粘合劑，具體是將羥丙甲纖維素溶于50%乙醇制成2. 5%羥丙甲纖維素溶 液；此外，特別增加了 β-環(huán)糊精作為包合劑，苯磺酸左旋氨氯地平經(jīng)β —環(huán)糊精包合后， 能增加藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性，改善不良氣味及 拓寬藥物劑型等。
根據(jù)本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的進一步特征，所含的苯磺酸左旋氨氯 地平中左旋氨氯地平的光學純度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平計為 標示量的96% -104%。
本發(fā)明還提供了所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法。
本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，包括以下步驟
Α)按1000片的組分含量稱取苯磺酸左旋氨氯地平與β -環(huán)糊精，將β -環(huán)糊精加 2 5倍量純化水研磨均勻，將苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，將溶解后的β -環(huán)糊精 溶液與苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置膠體磨中，充分研磨至糊狀，抽濾，純化 水洗滌，40°C真空干燥，作為母粉；
B)按1000片的組分含量稱取乳糖、微晶纖維素，加入到上述母粉中，充分混合均 勻，磨粉，過100目篩；
C)加入適量2. 5%羥丙甲纖維素-50%乙醇溶液，用18目篩網(wǎng)制粒；
D)采用沸騰干燥法進行干燥，使顆粒水份控制在4%以內(nèi)；
E)干燥后的顆粒經(jīng)16目篩網(wǎng)整粒后，加入按1000片的組分含量的交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮與硬脂酸鎂，充分混合；
F) 6. 5mm淺圓沖頭壓片，壓制為均勻的1000片；
G)采用遮光PVC硬片和PTP鋁塑泡罩，選出合格的鋁塑板，檢查含量、有關物質(zhì)、含 量均勻度、溶出度等項目，防偽包裝。
優(yōu)選地，所述步驟D中，干燥時的溫度控制在50°C -60°C。
優(yōu)選地，各步驟均遮光操作，整個操作時間盡量縮短，生產(chǎn)操作環(huán)境濕度控制在 40%以下。
本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備方法，與國家藥品標準 (WSl-(X-020)-2002Z)相比較，具有以下特點與優(yōu)點
(1)苯磺酸左旋氨氯地平是一種手性藥物，本發(fā)明所采用的苯磺酸左旋氨氯地平 中左旋氨氯地平的光學純度> 98. 5%，所含的右旋體比已有標準更低。含量測定采用高效 液相色譜法，本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地 平計為標示量的96%-104%，含量范圍比傳統(tǒng)標準(93^-107%)縮小3%。因此，本發(fā)明 所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的治療效果更好，在臨床上使患者降壓更平穩(wěn)。
(2)本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的溶出度達90%以上。本發(fā)明在制備苯磺酸左旋氨氯地平片中采用的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮又稱不 溶性聚乙烯吡咯烷酮(簡稱PVPP)，在水中不溶，是片劑中的超級崩解劑，用作藥片崩解和 改進藥片有效成份的釋放速度。在本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法中，加 入處方量的(外加)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，能加速藥片中苯磺酸左旋氨氯地平的釋放速度， 溶出度達90%以上比現(xiàn)有標準(80%)提高了 10%。
(3)本發(fā)明將苯磺酸左旋氨氯地平片的有關物質(zhì)的量控制在小于0.4%的范圍， 遠低于現(xiàn)有標準。這是通過以下技術改進實現(xiàn)的
首先，本發(fā)明采用β -環(huán)糊精包合技術。β -環(huán)糊精包合技術是利用淀粉在環(huán)狀糊 精糖基轉(zhuǎn)移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙鍵連接而成的一種環(huán)狀低聚糖化合物即β 環(huán)糊精(β-CD)將藥物分子全部或部分包裹于其中而形成的一類非鍵化合物的制備技術。 苯磺酸左旋氨氯地平經(jīng)β —環(huán)糊精包合后，能增加藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物的 穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性，改善不良氣味及拓寬藥物劑型等。
其次，根據(jù)苯磺酸左旋氨氯地平具有吸濕性的特點，本發(fā)明將本品生產(chǎn)操作環(huán)境 濕度控制在40%以下，有效地保證了苯磺酸左旋氨氯地平的穩(wěn)定性。
再次，根據(jù)苯磺酸左旋氨氯地平對光較敏感的特點，本發(fā)明所述的制備方法中采 取避光措施，生產(chǎn)操作間的日光燈貼膜，使光線減弱，避免強光照射。并且在包裝片劑時的 鋁塑泡罩采用遮光PVC硬片，該PVC硬片中加入了高科技的遮光材料，使藥片在鋁塑板中達 到避光的環(huán)境。
最后，根據(jù)苯磺酸左旋氨氯地平對熱較敏感的特點，本發(fā)明所述的制備方法中將 生產(chǎn)過程顆粒的烘干溫度控制在50°C _60°C，將物料的干燥溫度控制最佳范圍。
通過以上技術，減少生產(chǎn)過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生，苯磺酸左旋氨氯地平片有關物質(zhì)達 到0.4%以下，比現(xiàn)有標準(1%)的雜質(zhì)范圍降低了 0.6%，在臨床上使患者用藥更安全。
具體實施方式
實施例一苯磺酸左旋氨氯地平片
本實施例所述的一種苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下組分
苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，以左旋氨氯地平計；
乳糖45. 5g，作為填充劑；
β -環(huán)糊精20g，作為包合劑；
微晶纖維素45g，作為崩解劑；
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g，作為崩解劑；
硬脂酸鎂lg，作為潤滑劑；
2. 5%羥丙甲纖維素-50%乙醇50g，作為粘合劑。
本實施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，包括以下步驟
A)按1000片的組分含量稱取苯磺酸左旋氨氯地平與β -環(huán)糊精，將β -環(huán)糊精加 2 5倍量純化水研磨均勻，將苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，將溶解后的β -環(huán)糊精 溶液與苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置膠體磨中，充分研磨至糊狀，抽濾，純化 水洗滌，40°C真空干燥，作為母粉；
B)按1000片的組分含量稱取乳糖、微晶纖維素，加入到上述母粉中，充分混合均5勻，磨粉，過100目篩；
1. 2處方設計評價
片劑處方的綜合評價，主要評價的項目為空白輔料對測定溶出度的干擾(空白 輔料在分光光度法238nm中有無吸收)；片子的可壓性(顆粒的完整性、流動性、有無裂片、粘沖現(xiàn)象、片重差異是否符合要求)；片子的溶出度(在國家藥品質(zhì)量標準中要求進行溶出 度限度檢查，30分鐘每片溶出限度不能低于80% )。
1. 3處方設計篩選
本研制的片劑活性成分是苯磺酸左旋氨氯地平，普通片劑輔料一般由填充劑、崩 解劑、潤滑劑、粘合劑等組成。設計方案如下表
權利要求
1.一種苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，每1000片含有以下組分苯磺酸左旋氨氯地平 乳糖2. 5g，以左旋氨氯地平計；30-50g，作為填充劑； 20-40g，作為包合劑； W_45g，作為崩解劑； 5_15g，作為崩解劑； l_2g，作為潤滑劑；β -環(huán)糊精 微晶纖維素交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸鎂2. 5%羥丙甲纖維素-50%乙醇 50-80g，作為粘合劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于所含的苯磺酸左旋氨 氯地平中左旋氨氯地平的光學純度> 98. 5%，所含苯磺酸左旋氨氯地平按左旋氨氯地平計 為標示量的96% -104%。
3.如權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟A)按1000片的組分含量稱取苯磺酸左旋氨氯地平與β-環(huán)糊精，將β -環(huán)糊精加2 5倍量純化水研磨均勻，將苯磺酸左旋氨氯地平溶于95%乙醇，將溶解后的β -環(huán)糊精溶液 與苯磺酸左旋氨氯地平溶液充分混合均勻，置膠體磨中，充分研磨至糊狀，抽濾，純化水洗 滌，40°C真空干燥，作為母粉；B)按1000片的組分含量稱取乳糖、微晶纖維素，加入到上述母粉中，充分混合均勻，磨 粉，過100目篩；C)加入適量2.5%羥丙甲纖維素-50%乙醇溶液，用18目篩網(wǎng)制粒；D)采用沸騰干燥法進行干燥，使顆粒水份控制在4%以內(nèi)；E)干燥后的顆粒經(jīng)16目篩網(wǎng)整粒后，加入按1000片的組分含量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮與硬脂酸鎂，充分混合；F)6. 5mm淺圓沖頭壓片，壓制為均勻的1000片；G)采用遮光PVC硬片和PTP鋁塑泡罩，選出合格的鋁塑板，檢查含量、有關物質(zhì)、含量均 勻度、溶出度等項目，包裝。
4.根據(jù)權利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，其特征在于所述步驟D 中，干燥時的溫度控制在50°C -60°C。
5.根據(jù)權利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，其特征在于各步驟均 遮光操作，整個操作時間盡量縮短，生產(chǎn)操作環(huán)境濕度控制在40%以下。
6.如權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的有關物質(zhì)的控制方法，其特征在于， 包括采用以下技術1)β-環(huán)糊精包合技術在組分中加入β-環(huán)糊精，采用β-環(huán)糊精包合苯磺酸左旋氨 氯地平；2)除濕技術將制備時的環(huán)境濕度控制在40%以下；3)遮光技術在制備時采取避光措施；4)溫控技術在制備方法中將生產(chǎn)過程顆粒的烘干溫度控制在50°C-60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備工藝及有關物質(zhì)的控制方法。本發(fā)明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下組分苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平計)；乳糖30-50g，作為填充劑；β-環(huán)糊精20-40g，作為包合劑；微晶纖維素25-45g，作為崩解劑；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5-15g，作為崩解劑；硬脂酸鎂1-2g，作為潤滑劑；2.5％羥丙甲纖維素-50％乙醇50-80g，作為粘合劑。本發(fā)明針對苯磺酸左旋氨氯地平的性質(zhì)作出多項改進，增加藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性，顯著降低了有關物質(zhì)的限度，在臨床上治療效果更好，使患者降壓更平穩(wěn)。
文檔編號A61K9/20GK102028662SQ20091019296
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權日2009年9月30日
發(fā)明者江鴻 申請人:江西施美制藥有限公司