專利名稱：一種經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑。
背景技術(shù)：
內(nèi)耳是人類感知世界的重要部位，同時(shí)又是敏感的器官。內(nèi)耳疾病包括梅尼埃病、眩暈、病毒感染、聾病等，尤其是聾病給患者帶來(lái)了極大的痛苦。聾病是一個(gè)古老的課題，也是耳科學(xué)研究的中心，在國(guó)內(nèi)外都是常見(jiàn)病。世界范圍內(nèi)約有1.2億聽(tīng)力殘疾人；美國(guó)大約有10%的人患有感音神經(jīng)性聽(tīng)力障礙；我國(guó)聽(tīng)力言語(yǔ)殘疾人口達(dá)2057萬(wàn)，居五類殘疾人之首。而且，隨著工業(yè)的發(fā)展，工業(yè)噪聲引起的耳聾有增無(wú)減；隨著我國(guó)人口的老齡化，老年性耳聾的發(fā)病率也會(huì)增加；兒童耳聾發(fā)病率占總?cè)丝诘?-2/1000，并有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。耳聾分為傳導(dǎo)性聾和感音神經(jīng)性聾。中耳手術(shù)可以使絕大多數(shù)傳導(dǎo)性耳聾病人恢復(fù)聽(tīng)力，而感音神經(jīng)性聾迄今為止仍是臨床上的一大難題。臨床上用免疫抑制劑和激素治療，部分病人獲得了較好效果；隨著現(xiàn)代基因工程的發(fā)展，利用基因治療內(nèi)耳疾病已成為可能；生長(zhǎng)因子、干擾素及熱休克蛋白等多肽蛋白質(zhì)類藥物的應(yīng)用為耳聾的治療開(kāi)辟了新的選擇。在內(nèi)耳疾病的藥物治療上，使用適宜的藥物能夠有效控制病情、緩解或根除癥狀，而選擇合理的給藥方式和劑型，保證用藥的安全有效則是藥物治療面臨的重要課題。 全身給藥是臨床上最常見(jiàn)的治療內(nèi)耳疾病的給藥方法，但感音神經(jīng)性耳聾的治療時(shí)間往往較長(zhǎng)，這就極大地增加藥物的全身毒副作用。大分子藥物(蛋白類藥物和核酸類藥物)使用全身給藥的方式，生物利用度低，因此其廣泛應(yīng)用受到了制約。并且，由于血-內(nèi)耳屏障(blood-inner ear barrier, BIB)的存在，內(nèi)耳與身體其他部分是相對(duì)獨(dú)立的，這也限制了藥物到達(dá)內(nèi)耳組織。血-內(nèi)耳屏障也叫血-迷路屏障、血-外淋巴屏障或血-耳蝸屏障，最先是由Hawkins提出的。從解剖學(xué)上看，血-內(nèi)耳屏障是由內(nèi)耳毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密交聯(lián)而成。研究表明，血-內(nèi)耳屏障在功能上和血腦屏障相似，可以限制多種物質(zhì)從血到內(nèi)耳組織的轉(zhuǎn)運(yùn)以保持內(nèi)耳的微穩(wěn)態(tài)和功能的完整性。以上不利因素嚴(yán)重制約著大批藥物尤其是大分子藥物在內(nèi)耳疾病治療中的應(yīng)用，因此促進(jìn)藥物的內(nèi)耳轉(zhuǎn)運(yùn)成為一個(gè)亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。 近年，人們一直致力尋求新的給藥方法以使藥物能到達(dá)內(nèi)耳組織，其中圓窗給藥最令人矚目。圓窗給藥就是將藥物直接穿過(guò)圓窗膜進(jìn)入內(nèi)耳。由于膜性迷路懸浮于內(nèi)、外淋巴的液性環(huán)境中，淋巴液的不斷循環(huán)、流動(dòng)有利于藥物在膜迷路系統(tǒng)擴(kuò)散，使導(dǎo)入的外源藥物能在整個(gè)耳蝸內(nèi)廣泛分布。而耳蝸的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)既可為局部給藥和固定提供條件，又可防止藥物向周圍組織器官擴(kuò)散。從某種意義上說(shuō)，圓窗給藥的實(shí)質(zhì)是一種跨血-內(nèi)耳屏障的治療模式，對(duì)某些不能通過(guò)血-內(nèi)耳屏障、半衰期短、生物利用度低的藥物，圓窗給藥具有顯著的優(yōu)越性，不僅能使治療藥物直接到達(dá)內(nèi)耳，在一定時(shí)間內(nèi)保持有效濃度，而且克服了全身用藥的毒副作用。圓窗給藥主要有四類(l)經(jīng)鼓膜途徑鼓室腔內(nèi)給藥；(2)非鼓膜途徑的鼓室腔內(nèi)結(jié)藥；(3)圓窗膜穿剌給藥；(4)耳蝸骨壁造孔并連接微泵進(jìn)行內(nèi)耳給藥。 干擾素(interferon, IFN)是動(dòng)物細(xì)胞在誘生劑的剌激作用下產(chǎn)生的一種多功能高活性蛋白類細(xì)胞因子，具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，已廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，干擾素用于耳蝸病毒感染、耳聾等內(nèi)耳疾病取得了較好的療效。但干擾素主要采用注射全身給藥方法，而干擾素屬于多肽蛋白質(zhì)類，在體內(nèi)穩(wěn)定性差，全身給藥后易被酶系統(tǒng)降解，注射后很快就被清除或降解，生物半衰期短，再加上其分子量(19kD左右)較大，就更難穿過(guò)血-內(nèi)耳屏障，真正達(dá)到靶組織(耳蝸)中產(chǎn)生療效的干擾素較少，為了達(dá)到療效，需要頻繁、大劑量及長(zhǎng)時(shí)間給藥。因此，為了更加有效地治療內(nèi)耳疾病，迫切需要開(kāi)發(fā)新的給藥制劑及途徑，以便能輸送足夠多的干擾素入耳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種快速有效，局部生物利用度
高的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑。 本發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑的主要成分為干擾素或干擾素衍生物。 本發(fā)明經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑中，還可添加蛋白穩(wěn)定劑和促透劑。 其中，所述干擾素包括ci-干擾素、P-干擾素、Y-干擾素、"-干擾素、t-干擾素；所述干擾素衍生物為干擾素鹽或經(jīng)基團(tuán)修飾的干擾素，如PEG化干擾素和甲基化
干擾素。 所述經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑中，每1毫升或每1克制劑中含有干擾素1.0X104IU 1.0X108IU;蛋白穩(wěn)定劑的含量為0 5wt%，促透劑的含量為0 20wt%。 所述蛋白穩(wěn)定劑為人血白蛋白、非離子表面活性劑、明膠、甘露醇、海藻糖、EDTA、 Zn鹽、Mg(OH)2、 CaC03、 ZnC03或其他藥物可接受的穩(wěn)定劑。
所述促透劑可以促進(jìn)藥物透過(guò)圓窗膜進(jìn)入耳蝸，可以是透明質(zhì)酸類、環(huán)糊精類、天然表面活性劑、合成表面活性劑、薄荷、冰片或麝香。 本發(fā)明經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑可以根據(jù)需要制備成液體劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、微粒劑或微粒與其他劑型結(jié)合的復(fù)合制劑。 其中，所述微粒制劑是微球、微囊、納米球、納米囊、微乳、泡囊、膠束或脂質(zhì)體制劑。 所述微粒與其他劑型結(jié)合的復(fù)合制劑為微粒噴霧劑、微粒凝膠劑或微粒軟膏劑。 所述的微粒制劑以天然或合成的高分子化合物為材料制成，其中所述的高分子材料為明膠、白蛋白、淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、殼聚糖、海藻酸鹽、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸烷酯、聚-3-羥基丁酸酯、聚鄰酯、聚酐、聚內(nèi)酯、聚乙烯醇(PVA)、聚維酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羥基乙酸、聚丙烯葡聚糖、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、
4聚羥乙酸-聚乙二醇及其他合成的兩親性嵌段共聚物、膽固醇、表面活性劑中的一種或幾種混合物。其中，所述表面活性劑為脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯類、蔗糖脂肪酸酯類、硬脂酸甘油酯類、磷脂類及其衍生物中的一種或幾種的混合物。 所述凝膠劑是常規(guī)凝膠劑或原位凝膠劑，其中原位凝膠劑包括溫度敏感凝膠劑、pH敏感凝膠劑和離子敏感凝膠劑，凝膠劑可延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間，提高藥物制劑的生物利用度。 所述凝膠劑以天然或合成的高分子化合物為材料制成，其中，所述高分子材料為卡波姆、殼聚糖、聚乙烯醇、結(jié)冷膠、海藻酸鹽、黃原膠、卡拉膠、文萊膠、醋酸纖維素肽酸酯、聚乙烯縮醛二乙氨醋酸鹽、纖維素類衍生物、木聚糖、殼聚糖/甘油磷酸、PEO/PPO共聚物和相關(guān)衍生物、N-異丙基丙烯酰胺共聚物(PNIPAM)及衍生物、聚乙二醇(PEG)/聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)嵌段共聚物、聚有機(jī)磷氮烯衍生物、聚(l， 2-丙烯磷酸)、聚乙二醇-聚"己內(nèi)酯多嵌段共聚物中的任意一種或幾種的混合物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果 本發(fā)明經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑快速有效，可以提高內(nèi)耳疾病的治療效果，降低血液的藥物濃度，減少了全身性副作用，還可避開(kāi)血-內(nèi)耳屏障的阻礙，提高了藥物在耙部位的局部生物利用度。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何限定。 實(shí)施例1制備溶液劑 人干擾素a2b 10ml(4.6X108IU); 人血白蛋白 l.Og; 生理鹽水 加至100ml。 取生理鹽水70ml至100ml量筒中，加入人血白蛋白，攪拌使其充分溶解，再加入人干擾素a2b混勻，用生理鹽水稀釋至100ml，混勻后用0.45 y m濾膜過(guò)濾即得。
采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)得上述制備的制劑中人干擾素a的濃度為41.5iig/ml。以健康、鼓膜正常、體重250 300g的白色紅目豚鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用圓窗給藥中臨床上最常用的鼓室注射方法，將動(dòng)物隨機(jī)分為人干擾素a2b鼓室注射劑組和人干擾素a2b靜脈注射劑組；每組都設(shè)2只豚鼠為對(duì)照組，注射生理鹽水。人干擾素a 2b鼓室注射劑經(jīng)鼓室給藥0.1ml，于l、 2、 4、 6、 12、 18、 24、 36、 48、 72h分別取內(nèi)耳外淋巴液和血清；人干擾素a 2b靜脈注射劑經(jīng)靜脈給藥0.2ml，于1、 2、 3、 4、6、 12、 24、 36、 48h分別取內(nèi)耳外淋巴液和血清。從心臟取血離心分離得到血清；用微量注射器剌破圓窗膜抽取內(nèi)耳外淋巴液。所得樣品均采用ELISA法測(cè)定人干擾素a的濃度。將每個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)藥物濃度的平均值作為此點(diǎn)的藥濃數(shù)據(jù)，結(jié)果見(jiàn)表l。
表1人干擾素a 2b鼓室注射和靜脈注射在外淋巴液和血清中的藥物濃度(ng/ml)3 / / i":，
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■。 :.i.」: ，/ 采用DAS 2丄1版藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件分析得到人干擾素a 2b鼓室注射劑在內(nèi)耳外淋巴液和血清的藥-時(shí)曲線下面積(area under curve, AUC)分別為6532.011、 55.493 y g/L*h ;人干擾素a 2b靜脈注射劑在血清的AUC為357.119 y g/L*h，靜脈注射后大多數(shù)豚鼠的外淋巴液測(cè)不到藥物，不能得到完整的藥-時(shí)曲線，在l、 2、 3、 4、 12、 24h時(shí)間點(diǎn)只有少數(shù)幾只豚鼠外淋巴液可測(cè)到，濃度分別為1.877、 1.078、 1.289、 1.457、 0.997、1.705ng/ml。 上述結(jié)果表明，人干擾素鼓室注射劑的內(nèi)耳外淋巴液的藥物濃度及其生物利用
度遠(yuǎn)高于人干擾素靜脈注射劑，而在全身循環(huán)系統(tǒng)(血清)的藥物濃度及其生物利用度
又遠(yuǎn)低于靜脈注射劑。說(shuō)明本發(fā)明人干擾素鼓室注射劑不僅具有良好的內(nèi)耳靶向分布特
性，還可使藥物在全身其他組織分布減少，有利于降低其全身毒副作用。 實(shí)施例2制備溶液劑 人干擾素a2b 10ml(4.6X108IU); 吐溫80(Tween 80) O.Olg ; 生理鹽水 加至100ml 。 取生理鹽水70ml至100ml量筒中，加入人血白蛋白，攪拌使其充分溶解，再加
6入人干擾素a2b混勻，用生理鹽水稀釋至lOOml，混勻后用0.45 y m濾膜過(guò)濾即得。
以健康、鼓膜正常、體重250 300g的白色紅目豚鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，將動(dòng)物隨機(jī)分為兩組①正常對(duì)照組豚鼠10只，各取5只動(dòng)物取耳蝸組織，勻漿，測(cè)定其中SOD活力和NO含量；②人干擾素組豚鼠10只，每天鼓室注射人干擾素ci2b0.1ml，連續(xù)5d， 5d后各取5只動(dòng)物取耳蝸組織，勻漿，測(cè)定其中SOD活力和NO含量。含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。表2耳蝸組織SOD活力及NO含量測(cè)定結(jié)果(n = 10)
組別SOD(NU/mg'pr。t)NO (萍o(jì)l/g，rot)
正常對(duì)照組26J6±4.752,69±0,38
人干擾素組24.91 土 3,彌2.88 ±0.42 以上兩組數(shù)據(jù)(SOD活力和NO含量)分別進(jìn)行F檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P(SOD活力)
為0.3046， P(NO含量)為0.4014，均大于0.05，表明兩個(gè)樣本總體方差相等。故又做t
檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P(SOD活力)為0.5309， P(NO含量)為0.3057，均大于0.05，說(shuō)明正常
對(duì)照組和人干擾素組的SOD活力和NO含量的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 自由基是造成細(xì)胞損傷的基本因素。體內(nèi)自由基含量的增加或者抗氧化酶含量
的減少均提示細(xì)胞損傷的存在，這個(gè)變化要早于細(xì)胞形態(tài)的改變。因此，本實(shí)施例通過(guò)
測(cè)量自由基含量(NO)和抗氧化酶活力(SOD)來(lái)判斷耳蝸細(xì)胞有無(wú)損傷。結(jié)果表明，干擾
素經(jīng)圓窗給藥后豚鼠耳蝸組織的SOD活力和NO含量與正常組相比沒(méi)有顯著性差異，提
示本發(fā)明制劑干擾素經(jīng)圓窗給藥沒(méi)有損傷內(nèi)耳。 實(shí)施例3制備溶液劑 人干擾素Y 20ml(1.6X108IU); 吐溫20(Tween 20)O.Olg ; 甘露醇 4.0g ; 醋酸鈉 0.82g ; 注射用水 加至100ml。 取注射用水70ml至100ml量筒中，依次加入醋酸鈉、甘露醇和吐溫20，攪拌溶解，再加入人干擾素Y混勻，用注射用水稀釋至100ml，混勻后用0.45iim濾膜過(guò)濾即得。 實(shí)施例4制備凝膠劑 人干擾素a2b 10ml(4.6X108IU); 人血白蛋白 0.8g;
泊洛沙姆407(PluronicF127) 17.0g ;
磷酸鹽緩沖液(pH7.4) 加至100g。 將上述人干擾素a2b和人血白蛋白加入到磷酸鹽緩沖液中，攪拌混勻。然后加入泊洛沙姆407，攪拌使其分散均勻，置于4t:冰箱中保存直至完全溶解，即得。
實(shí)施例5制備脂質(zhì)體制劑 人干擾素a lb 5ml(2.1X107IU); 大豆磷脂 4.4g ; 膽固醇 l.lg ; 硬脂酰胺 0.055g ; 維生素E 0.055g。 取干擾素，用含1.0X人血白蛋白的磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)稀釋至100ml備用。
用二氯甲烷將稱量好的各膜材組分溶解后，補(bǔ)加二氯甲烷至100ml，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，
40°C 100rpm進(jìn)行減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。待有機(jī)溶劑完全蒸干后，加入干擾素稀釋液100ml繼續(xù)
旋轉(zhuǎn)，收集脂質(zhì)懸液，進(jìn)行超聲分散，經(jīng)0.8ym濾膜過(guò)濾即得。 實(shí)施例6制備脂質(zhì)體凝膠制劑 干擾素脂質(zhì)體 100ml(2.1X107IU); 泊洛沙姆407(PluronicF127) 16.5g。 按實(shí)施例5制備得到干擾素脂質(zhì)體lOOml，加入泊洛沙姆407，攪拌使其分散均
勻，置于4t:冰箱中保存直至完全溶解，即得。 實(shí)施例7制備微球制劑
人干擾素a2b 0.5ml(2.3X107IU); 丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) 0.3g;
泊洛沙姆188(Pluronic F68) O.Olg ;
聚乙烯醇(PVA) 2.0g。取PLGA溶于20ml 二氯甲烷中形成有機(jī)相。將含有2% Pluronic F68的干擾素 0.5ml，加入到有機(jī)相中，超聲乳化形成W/0初乳。把初乳在2000rpm攪拌的情況下注 入100ml含2 % (g/ml)PVA和1 % (g/ml)NaCl溶液(外水相)中，乳化形成W/O/W復(fù)乳。 將復(fù)乳溶液轉(zhuǎn)移到3倍量1 % (g/ml)NaCl水溶液中，lOOOrpm低速攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完 全，3000rpm離心15分鐘，用蒸餾水洗滌3次后收集得到微球。
實(shí)施例8制備微球制劑 人干擾素Plb 1.0ml(7.8X107IU); 丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) 0.2g ;
明膠 O.Olg ; 聚乙烯醇(PVA) 26.0g。 將人干擾素P lb(3mg)加入0.01MNaHCO3緩沖液(pH7.2)中，加入0.001M醋酸 鋅(ZnAc)適量使干擾素和Zn"摩爾比為l : 2，再加入1X醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.1，立 即形成干擾素與Zn"的復(fù)合物。將該復(fù)合物溶解于0.5ml 20mg/ml明膠溶液(含2% CaC03 微粉)中，加入到PLGA的二氯甲烷溶液5.0ml中，在5000rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌2min，然 后加入到100ml含6% PVA的水溶液中，以200rpm速度磁力攪拌5min，然后再加入到含 2% PVA的1000ml水溶液中，攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，3000rpm離心15分鐘，用蒸餾 水洗滌3次后收集得到微球。
實(shí)施例9制備納米粒制劑
人干擾素a2a 0.8ml(2.4X107IU);
a-氰基丙烯酸丁酯 0.6g;
泊洛沙姆188(Pluronic F68) 0.6g。 取PluronicF68溶于適量蒸餾水中，稀鹽酸調(diào)至pH2.8，攪拌下加入干擾素，再 緩緩滴加a-氰基丙烯酸丁酯，1(TC下連續(xù)攪拌2h， NaOH溶液調(diào)pH至5.0后，再在l(TC 下攪拌2h， 0.8 u m微孔濾膜過(guò)濾，并補(bǔ)加蒸餾水至100ml即得。
權(quán)利要求
一種經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑的主要成分為干擾素或干擾素衍生物。
2. 如權(quán)利要求1所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥物制 劑的主要成分包括干擾素或干擾素衍生物、蛋白穩(wěn)定劑、促透劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述干擾素 為a-干擾素、P-干擾素、Y-干擾素、"-干擾素或T-干擾素。
4. 如權(quán)利要求2所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述干擾素 衍生物為干擾素鹽、PEG化的干擾素、甲基化的干擾素或其他基團(tuán)進(jìn)行修飾的干擾素。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥 物制劑是經(jīng)鼓膜途徑鼓室腔內(nèi)給藥、經(jīng)非鼓膜途徑的鼓室腔內(nèi)給藥、經(jīng)圓窗膜穿剌給藥 或經(jīng)耳蝸骨壁造孔并連接微泵進(jìn)行內(nèi)耳給藥。
6. 如權(quán)利要求1所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥物制 劑可以制備成液體劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、微粒劑或微粒與其他劑型結(jié)合的復(fù)合 制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述微粒制 劑是微球、微囊、納米球、納米囊、微乳、泡囊、膠束或脂質(zhì)體制劑。
8. 如權(quán)利要求6所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述微粒與 其他劑型結(jié)合的復(fù)合制劑為微粒噴霧劑、微粒凝膠劑或微粒軟膏劑。
9. 如權(quán)利要求6所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述凝膠劑 為常規(guī)凝膠劑或原位凝膠劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，其特征在于所述原位 凝膠劑為溫度敏感凝膠劑、pH敏感凝膠劑或離子敏感凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種經(jīng)圓窗給藥治療內(nèi)耳疾病的藥物制劑，該藥物制劑中的主要成分為干擾素或干擾素衍生物。本發(fā)明藥物制劑是由干擾素與藥物輔料組成的各種圓窗給藥的制劑如液體劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、微粒劑或微粒與其他劑型結(jié)合的復(fù)合制劑。本發(fā)明藥物制劑用于治療內(nèi)耳疾病快速有效，可以提高藥物在內(nèi)耳的濃度，局部生物利用度高，避免了頻繁、大量及長(zhǎng)時(shí)間用藥。
文檔編號(hào)A61K47/48GK101690803SQ20091019300
公開(kāi)日2010年4月7日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者溫露, 陳鋼 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院