專利名稱：具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于西藥制劑領域，涉及一種具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物。
背景技術：
非致死性心梗、非致死性卒中或血管性死亡等稱為“嚴重血管事件”。根據歐洲 心臟病學會(ESC)關于動脈粥樣硬化性心血管疾病患者應用抗血小板制劑專題工作組于 2008年發(fā)布的《抗血小板制劑應用專家共識報告》，抗血小板長期治療能夠使“嚴重血管事 件”聯合終點發(fā)生率降低約25% ；抗血小板治療能夠使嚴重血管事件的絕對危險度降低。經過大量安慰劑對照、隨機臨床試驗充分驗證的抗血小板藥物包括長期口服制 劑阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷和短期靜脈內制劑阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽。阿司匹 林被推薦用于預防性抗血小板治療獲益/風險比良好的所有臨床情況?，F有證據支持阿司 匹林75-100mg/日長期治療以預防高?；颊?如危險性彡每年3%)發(fā)生嚴重血管事件。 氯吡格雷的作用可能略微優(yōu)于阿司匹林，但統計學上并不具有確定性?；加行?、腦血管或外 周動脈疾病的高危病人，如果對低劑量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷75mg/日是比較合適的 替代治療藥物?！犊寡“逯苿脤＜夜沧R報告》作出了以下結論(1)許多抗血小板治療方案 能夠有效預防心梗、卒中和血管性死亡。重要的是確保阿司匹林在那些已知會獲益的人群 中得到廣泛、適宜的應用。(2)對于已經開始應用阿司匹林治療的高?；颊?，根據情況加用 其他抗栓藥物(抗血小板藥物或抗凝藥)可能會產生更好的療效。雖然一些隨機研究的證 據支持這種應用，但仍需要更多研究證實。( 選用一種抗栓藥物替代另外一種同類(或相 似)的抗栓藥物并不能顯著提高對心血管事件的預防作用。目前已經有大量將氯吡格雷和阿司匹林制成藥物組合物聯合用藥的研究報道，試 圖結合兩者在抗血栓形成活性的藥效。例如，法國薩諾費公司在名稱為“含有氯吡格雷和一 種抗血栓形成藥活性成分的新的組合物”的中國發(fā)明專利申請(申請?zhí)?7192393. 0，申請 日1997年2月17日，公開號CN1211922，
公開日1999年3月M日)中，揭示了一種包含 活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態(tài) 或藥學可接受鹽的形式存在。法國圣諾菲-合成實驗室公司在名稱為“含有乙酰水楊酸和 氯吡格雷硫酸氫鹽的單位劑型形藥物組合物”的中國發(fā)明專利申請(申請?zhí)?0807001. 6， 申請日2000年4月25日，公開號CN135^94，
公開日2002年7月17日)中，也揭示了一 種具有蓋倫單位劑型并且同時含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小 板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。武漢遠大制藥集團有限公司在名稱為“一種抗血小 板聚集的藥物組合物及其制備方法”的發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00710053404. 7，申請日 2007年9月28日，公開號CN101138565，
公開日2008年3月12日)中，揭示了一種同時 含有右旋糖苷-阿司匹林和氯吡格雷硫酸氫鹽的抗血小板聚集的藥物組合物。愛爾蘭伊蘭 制藥國際有限公司的名稱為“納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合制劑”的中國發(fā)明專利申請 (申請?zhí)?200680028751. 8，申請日:2006年6月12日，公開號:CN101237868,
公開日:2008年8月6日)中，揭示了一種包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合 物。但是，阿司匹林在臨床上使用也受到較大的限制，例如患者對阿司匹林過敏；阿 司匹林在75-100mg/d的抗血栓劑量范圍內上消化道出血的危險性增加兩倍，這是采用腸 溶和進食時服用等手段所無法解決的。因此，人們開始尋求其他藥物組合物，試圖克服阿司 匹林的臨床應用限制。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物，替代阿司匹 林、氯吡格雷或者兩者的藥物組合物。本發(fā)明所述的具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯 吡格雷與三氟柳的比例為1 4、1 6或者1 12。本發(fā)明所述的藥物組合物，單位劑量所含的三氟柳為300mg，所含的氯吡格雷為 75mg 或 50mg 或 25mg。本發(fā)明所述的藥物組合物，還包括藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明所述的藥物組合物，以口服劑型形式存在。所述的口服劑型為片劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑或顆粒劑。經充分實驗證實，氯吡格雷與三氟柳的藥物組合物中二者的比例是影響抗血栓活 性的關鍵因素，并非所有的比例都是有顯著效果的。本發(fā)明所述的藥物組合物，即特定比例 的氯吡格雷與三氟柳的組合物，在體內具有抗血栓的作用，能抑制血小板的釋放反應，抑制 血小板的聚集，阻止血栓形成。實驗結果表明，當氯吡格雷與三氟柳的比例為1 4、1 6 或者1 12時，具有優(yōu)于氯吡格雷與阿司匹林組合的抗血小板凝聚活性，也優(yōu)于其他比例 的氯吡格雷與三氟柳的混合物的抗血小板凝聚活性。因此，本發(fā)明所述的藥物組合物是非 顯而易見的，有望在臨床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者兩者的藥物組合物，用于預防心腦 血管疾病的發(fā)作，包括預防暫時性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈 瘺或其他手術后的血栓形成，也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。
具體實施例方式實施例一氯吡格雷與三氟柳藥物組合物抑制血栓形成的實驗動物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。分組隨機分成17組，每組10只，雌雄各半。方法對各組藥物腹腔注射給藥，對各組分別給予生理鹽水(空白對照)、氯吡格 雷與阿司匹林藥物組合物(陽性對照)、氯吡格雷與三氟柳藥物組合物(實驗組)，如表一。 給藥劑量均為10mg/kg，每天給藥1次，共5天。最后一次給藥后一小時，稱重。麻醉，仰臥 位固定，分離雙側頸動、靜脈，取穿有絲線的聚乙烯管，注滿肝素生理鹽水，將聚乙烯管的一 端插入左側頸靜脈，再將管的另一端插入右側頸動脈，造成動靜脈旁路，開放血流15分鐘， 取出聚乙烯管，抽出含血栓的絲線，按編號置于培養(yǎng)皿中，稱量血栓濕重，減去絲線重量即 得血栓重量。實驗結果如表一所示。
表一各組的血栓重量比較(X士S)組號給藥成分血栓濕重(mg)空白對照組生理鹽水50. 50±0. 50陽性對照組1氯吡格雷阿司匹林(1 12)33. 40±0. 40實驗組1氯吡格雷三氟柳(1 12)11. 30±0. 30陽性對照組2氯吡格雷阿司匹林(1 7)24. 80±0. 33實驗組2氯吡格雷三氟柳(1 7)22. 20±0. 37陽性對照組3氯吡格雷阿司匹林(1 6)25. 30±0. 35實驗組3氯吡格雷三氟柳(1 6)10. 10±0. 32陽性對照組4氯吡格雷阿司匹林(1 5)21. 80±0. 40實驗組4氯吡格雷三氟柳(1 5)20. 20±0. 30陽性對照組5氯吡格雷阿司匹林(1 4)22. 10±0. 32實驗組5氯吡格雷三氟柳(1 4)9. 20±0. 25陽性對照組6氯吡格雷阿司匹林(1 3)21. 50±0. 40實驗組6氯吡格雷三氟柳(1 3)22. 20±0. 30陽性對照組7氯吡格雷阿司匹林(1 1)22. 50±0. 40實驗組7氯吡格雷三氟柳(1 1)21. 80±0. 40陽性對照組8氯吡格雷阿司匹林(3 1)20. 30±0. 30實驗組8氯吡格雷三氟柳(3 1)20. 10±0. 40上述陽性對照組與空白組比較，P < 0. 01 ；上述實驗組與空白組比較，P < 0. 01 ； 結果表明，第1、3、5實驗組在抗血栓形成方面顯著優(yōu)于陽性對照組，且P <0.01。并且發(fā)現， 氯吡格雷與三氟柳的藥物組合物中二者的比例是影響抗血栓活性的關鍵因素，并非所有的 比例都是有顯著效果的。實驗結果表明，當氯吡格雷與三氟柳的比例為1 4、1 6或者 1 12時，具有優(yōu)于氯吡格雷與阿司匹林組合的抗血栓形成活性，也優(yōu)于其它比例的組合。實施例二 氯吡格雷與三氟柳藥物組合物抑制血小板聚集的實驗動物SD大白鼠，170 只，250_350g/ 只。
分組隨機分成17組，每組10只，雌雄各半。方法對各組藥物腹腔注射給藥，對各組分別給予生理鹽水(空白對照)、氯吡 格雷與阿司匹林藥物組合物(陽性對照)、氯吡格雷與三氟柳藥物組合物(實驗組)，如 表一。給藥劑量均為10mg/kg，每天給藥1次，共3天。最后一次給藥后半小時，大鼠眼后 動脈取血，通過血小板聚集儀測定大鼠血小板聚集率，通過聚集曲線計算血小板最大聚集 率Amax(%)。然后計算出血小板聚集抑制率=(生理鹽水Amax-用藥Amax)/生理鹽水 Amax*100%。實驗結果如表二所示。表二各組的血小板聚集抑制率比較(X士S)
權利要求
1.一種具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物，其特征在于包括氯吡格雷和三氟柳， 氯吡格雷與三氟柳的比例為1 4、1 6或者1 12。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于單位劑量所含的三氟柳為300mg， 所含的氯吡格雷為75mg或50mg或25mg。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還包括藥學上可接受的賦形劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于以口服劑型形式存在。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的口服劑型為片劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物。本發(fā)明所述的具有抗血小板凝聚活性的藥物組合物，包括氯吡格雷和三氟柳，氯吡格雷與三氟柳的比例為1∶4、1∶6或者1∶12。本發(fā)明所述的藥物組合物，即特定比例的氯吡格雷與三氟柳的組合物，在體內具有抗血栓的作用，能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，有望在臨床上替代阿司匹林、氯吡格雷或者兩者的藥物組合物，用于預防心腦血管疾病的發(fā)作。
文檔編號A61K31/4365GK102038692SQ20091019327
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權日2009年10月23日
發(fā)明者江鴻 申請人:江西施美制藥有限公司