專利名稱：：1,5-雙芳基取代2,4-二烯酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新藥化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一?？拱┧幬锏难芯颗c開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成抗癌藥物，特別是針對(duì)具有重要生理意義的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高級(jí)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方法。與端粒DNA，以及原癌基因如c-myc、c-kitDNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征具有三個(gè)或者更多的近似平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)；一條或者幾條在生理?xiàng)l件下帶正點(diǎn)荷的側(cè)鏈。它們的抗癌作用機(jī)制主要是通過與端粒DNA或原癌基因c-myc、c-kitDNA相互作用，抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性，或c-myc、c-kit基因的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc，c-kitl，c-kit2DNA具有很強(qiáng)相互作用的，具有抗癌活性的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明根據(jù)一些與端粒DNA或c-myc，c-kitl，c-kit2DNA具有相互作用的小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征(如具有抗癌活性的姜黃素)，設(shè)計(jì)合成得到本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物，該衍生物也具備與端粒DNA及原癌基因c-myc，c-kitl，c-kit2DNA具有很強(qiáng)相互作用的特點(diǎn)，本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物，其化學(xué)式如式(I)所示上述式(I)中，X為-(CH2)n-，其中，n取自04;或者X為-CH2NHCH2-、-CH2NH(CH3)CH2-、-CH2NH+(CH3)2CH2-、-CH2NH(CH2CH3)CH2、-CH2NH+(CH2CH3)2CH2;Y為式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物或式(V)所示化合物〗(ii)z、、z\N畫H(III)》'、『D(IV)(V)其中，&取自C卜6的烷基，優(yōu)選甲基或乙基；12取自H、C卜6的烷基、(V6的烷氧基、鹵素、芐基、硝基或酯基，優(yōu)選吸電子基，如鹵素、硝基或酯基；^取自鹵素、c卜3的含鹵素烷基鏈或(:2—8的含氮烷基側(cè)鏈，優(yōu)選'NNNH14取自H、C卜6的烷基、(V6的烷氧基、鹵素、節(jié)基、硝基或C卜3的酯基，優(yōu)選吸電子基，如鹵素、硝基或C卜3的酯基；R5取自C卜6的烷基，優(yōu)選甲基或乙基；&取自H、C卜6的烷基、(V6的烷氧基、鹵素、節(jié)基、硝基或C卜3的酯基，優(yōu)選吸電子基，如鹵素、硝基或C卜3的酯基；Z為0、NH或NR7;其中，R7可以為C卜6的烷基或C2—8的含氮烷基側(cè)鏈，優(yōu)選^"^z或N'-NH本發(fā)明1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物的制備方法，按照式(I)中Z和Y的5不同，可分為三種制備方法，具體如下所示1.當(dāng)式(I)中Z為0，Y為式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物時(shí)，該方法包括如下步驟將芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到式(I)所示1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。上述步驟(1)中，芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)的摩爾比例為(25):l，優(yōu)選2!1。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中反應(yīng)溶劑采用醇類，優(yōu)選體積百分比為95%的乙醇。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中催化劑采用氫氧化鈉溶液，優(yōu)選質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度選擇室溫，或者室溫與后續(xù)回流溫度之間均可，回流溫度根據(jù)溶劑不同而不同。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可具體根據(jù)芳香醛的活性高低略有差異，一般選擇530分鐘均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的催化劑氫氧化鈉溶液的用量，以及反應(yīng)時(shí)間，是較為關(guān)鍵的因素，必須嚴(yán)格控制NaOH的用量和反應(yīng)時(shí)間，堿的量不足或過量和反應(yīng)時(shí)間的過長都會(huì)影響反應(yīng)的收率和后處理。2.當(dāng)式(I)中Z為0，Y為式(II)所示化合物或式(V)所示化合物時(shí)，該方法包括如下步驟(1)將芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到如式(VI)所示化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)將式(VI)所示化合物在環(huán)丁砜中加熱溶解后，加入過量碘甲烷，回流狀態(tài)下發(fā)生甲基化反應(yīng)，制備得到式(I)所示1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。上述步驟(1)中，芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)的摩爾比例為(25):l，優(yōu)選2!1。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中反應(yīng)溶劑采用醇類，優(yōu)選體積百分比為95%的乙醇。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中催化劑采用氫氧化鈉溶液，優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度選擇室溫，或者室溫與后續(xù)回流溫度之間均可，回流溫度根據(jù)溶劑不同而不同。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可具體根據(jù)芳香醛的活性高低略有(VI)差異，一般選擇530分鐘均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的催化劑氫氧化鈉溶液的用量，以及反應(yīng)時(shí)間，是較為關(guān)鍵的因素，必須嚴(yán)格控制NaOH的用量和反應(yīng)時(shí)間，堿的量不足或過量和反應(yīng)時(shí)間的過長都會(huì)影響反應(yīng)的收率和后處理。上述步驟(2)中，將式(VI)所示化合物先在反應(yīng)溶劑中加熱溶解，然后式(VI)所示化合物與碘甲烷在回流狀態(tài)下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，式(VI)所示化合物與碘甲烷反應(yīng)的摩爾比例為i:(210)，優(yōu)選i:io。上述步驟(2)中，甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑可選擇環(huán)丁砜或碘甲烷，優(yōu)選環(huán)丁砜，環(huán)丁砜的用量為式(VI)所示化合物的15倍摩爾當(dāng)量。上述步驟(2)中，甲基化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。在這種制備方法中，還可以僅僅通過將芳香醛與脂環(huán)酮進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，就能制備得到所需1，5_雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。3.當(dāng)式(I)中Z為NH或NR7時(shí)，該方法包括如下步驟(1)將芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到如式(VI)所示化合物；(2)將式(VI)所示化合物與胺反應(yīng)生成希弗堿，得到式(I)所示1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。上述步驟(1)中，芳香醛與脂環(huán)酮(或丙酮)的摩爾比例為(25):l，優(yōu)選2!1。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中反應(yīng)溶劑采用醇類，優(yōu)選體積百分比為95%的乙醇。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)中催化劑采用氫氧化鈉溶液，優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度選擇室溫，或者室溫與后續(xù)回流溫度之間均可，回流溫度根據(jù)溶劑不同而不同。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可具體根據(jù)芳香醛的活性高低略有差異，一般選擇530分鐘均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述步驟(1)中，雙羥醛縮合反應(yīng)的催化劑氫氧化鈉溶液的用量，以及反應(yīng)時(shí)間，是較為關(guān)鍵的因素，必須嚴(yán)格控制NaOH的用量和反應(yīng)時(shí)間，堿的量不足或過量和反應(yīng)時(shí)間的過長都會(huì)影響反應(yīng)的收率和后處理。上述步驟(2)中，式(VI)所示化合物與胺反應(yīng)的摩爾比例為l:d.23)，優(yōu)選i:1.2。上述步驟(2)中，式(VI)所示化合物與胺反應(yīng)生成希弗堿，反應(yīng)過程中需要強(qiáng)脫水劑，可選擇四氯化鈦溶液作為脫水劑，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。上述步驟(2)中，式(VI)所示化合物與胺，均需要干燥處理，盡可能避免將水帶入反應(yīng)體系，干燥劑可以選用分子篩，氧化鈣或氯化鈣。上述步驟(2)中，式(VI)所示化合物與胺生成希弗堿，反應(yīng)溫度為O度，反應(yīng)時(shí)間為30min3小時(shí)。本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，其與富含鳥嘌呤的端7粒DNA以及原癌基因c-myc、c-kitl和c_kit2DNA都具有很強(qiáng)的相互作用，對(duì)癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，因此可用于制備抗癌藥物。本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物與藥學(xué)上可以接受的助劑組合制備抗癌藥物，抗癌藥物為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果1.本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc、c-kitl和c-kit2DNA都具有很強(qiáng)的相互作用，對(duì)癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對(duì)原癌基因c-myc的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用；2.本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物具有很好的抗腫瘤活性和較低的毒副作用，具有發(fā)展成為新型抗癌藥物的前景；3.本發(fā)明的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物，其制備方法簡單，原料價(jià)廉，對(duì)多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，制備為抗癌藥物，具有很大的市場空間。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地描述，但具體實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何限定。實(shí)施例1化合物1的合成將0.Olmol的6_喹啉醛與0.005mol丙酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加5ml的10%NaOH，攪拌5分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)10min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末，即化合物l，其化學(xué)式如式(VII)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為80%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>力NMR(400MHz，DMS0)S8.96(s，2H)，8.52—8.20(m，6H)，8.06(dd，J=24.6，12.3，4H)，7.58(d，J=15.9，4H).ESI—MSm/z:337.13[M+H]+.實(shí)施例2化合物2的合成將0.015mol的8_硝基6_喹啉醛與0.005mol丙酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加5ml的15%NaOH，攪拌8分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)20min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末，即化合物2，其化學(xué)式如式(VIII)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為78%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>力NMR(400MHz，DMS0)S9.15(d，J=8.2，2H)，8.46(s，2H)，8.25(s，2H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，2H)，7.30(m，2H)ESI-MSm/z:427.10[M+H]+.實(shí)施例3化合物3的合成將O.02mol的6-喹啉醛與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL95%丙醇中，室溫下滴加6ml20%NaOH，攪拌15分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)30min后反應(yīng)完全。抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末，即化合物3，其化學(xué)式如式(IX)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為72%。o(IX)丄HNMR(400MHz，CDC13)S8.86(dd，J=4.1，1.3，2H)，8.11(d，J=7.8，2H)，8.05(d，J=8.8，2H)，7.90(s，2H)，7.83(s，2H)，7.75(dd，J=8.8，1.7，2H)，7.36(dd，J=8.3，4.2，2H)，3.03—2.93(m，4H)，1.85—1.74(m，2H)ESI-MSm/z:377.16[M+H]+.實(shí)施例4化合物4的合成本實(shí)施例的制備過程，包括如下步驟(1)將0.Olmol的3_吡啶醛與0.005mol環(huán)戊酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加8ml的30%NaOH，攪拌10分鐘左右有黃色沉淀析出，羥醛加成_縮合串聯(lián)反應(yīng)40min后，反應(yīng)完全，抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，干燥得淺黃色固體粉末；(2)將上述淺黃色固體粉末與0.05mol碘甲烷在2mL環(huán)丁砜中回流2小時(shí)，冷卻，抽濾，乙醚洗滌，干燥得橙色粉末，即化合物4，其化學(xué)式如式(X)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為87%。9(X)力NMR(400MHz，D20)S8.94(s，2H)，8.68(dd，J=18.2，7.0，4H)，8.13-7.97(m，2H)，7.51(s，2H)，4.38(s，6H)，3.18(s，4H)ESI-MSm/z:146.08[M+H]2+.實(shí)施例5化合物5的合成本實(shí)施例的制備過程，包括如下步驟(1)將0.Olmol的3_吡啶醛與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL60%丙醇中，室溫下滴加8ml的10%NaOH，攪拌25分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)45min后反應(yīng)完全，抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，干燥得淺黃色固體粉末；(2)將上述淺黃色固體粉末與O.025mol碘甲烷在2mL環(huán)丁砜中回流2小時(shí)，冷卻，抽濾，乙醚洗滌，干燥得橙色粉末，即化合物5，其化學(xué)式如式(XI)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為87%。O(XI)NMR(400MHz，D20)S8.83(s，2H)，8.67(s，2H)，8.51(d，J=8.0，2H)，8.02(s，2H)，7.60(s，2H)，4.36(s，6H)，2.87(s，4H)，1.77(s，2H)ESI-MSm/z:153.04[M+H]2+.實(shí)施例6化合物6的合成本實(shí)施例的制備過程，包括如下步驟(1)將O.Olmol的6-氯-3-吡啶醛與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加8ml的10%NaOH，攪拌5分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)25min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，干燥得淺黃色固體粉末；(2)將上述淺黃色固體粉末與0.05mol碘甲烷在2mL碘甲烷中回流2小時(shí)，冷卻，抽濾，乙醚洗滌，干燥得橙色粉末，即化合物6，其化學(xué)式如式(XII)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為87%。10o(XD^NMR(400MHz，D20)S8.98(s，2H)，8.80(dd，J=18.0，6.8，2H)，8.43(d，J=8.0，2H)，7.41(s，2H)，4.39(s，6H)，3.10(s，4H)ESI-MSm/z:180.04[M+H]2+.實(shí)施例7化合物7的合成將0.Olmol的實(shí)施例2制備的化合物2，在3mL環(huán)丁砜中加熱溶解，加入0.lmol碘甲烷后開始回流1.5小時(shí)，逐漸有橙色沉淀析出，反應(yīng)3小時(shí)后反應(yīng)完全。抽濾，乙醚洗滌3次，得黃色粉末，即化合物7，其化學(xué)式如式(XIII)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為67%。o(XIII)力NMR(400MHz，DMSO)S9.10(d，J=15.2，2H)，8.90(d，J=10.9，2H)，8.16(dd，J=23.4，7.2，2H)，8.12(s，2H)，7.93(m，4H)，7.28(s，2H)，4.42(s，6H).ESI-MSm/z:228.07[M+H]2+.實(shí)施例8化合物8的合成將0.Olmol的實(shí)施例3制備的化合物3在3mL環(huán)丁砜中加熱溶解，加入0.05mol碘甲烷后開始回流2.5小時(shí)，逐漸有橙色沉淀析出，反應(yīng)6小時(shí)后反應(yīng)完全；抽濾，乙醚洗滌3次，得黃色粉末，即化合物8，其化學(xué)式如式(XIV)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為63%。O(XIV)力NMR(400MHz，DMSO)S9.52(d，J=5.6，2H)，9.34(d，J=8.4，2H)，8.68(s，2H)，8.57(d，J=9.2，2H)，8.44(d，J=9.0，2H)，8.22(dd，J=8.3，5.8，2H)，7.91(s，2H)，4.66(s，6H)，3.09(d，J=5.3，4H)，1.94—1.74(m，2H)ESI-MSm/z:203.10[M+H]2+.實(shí)施例9化合物9的合成本實(shí)施例的制備過程，包括如下步驟(1)將0.Olmol的6-喹啉醛與0.005mol1_甲基_4_哌啶酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加8ml的10%NaOH，攪拌20分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)45min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，干燥得淺黃色固體粉末；(2)將上述淺黃色固體粉末與0.05mol碘甲烷在2mL環(huán)丁砜中回流2小時(shí)，冷卻，抽濾，乙醚洗滌，干燥得橙色粉末，即化合物9，其化學(xué)式如式(XV)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為71%。,9.05(d，J=8.4，2H)，8.41-8.33(m，=8.4，5.8，2H)，4.90(s，4H)，4.55(s，(XV)力NMR(400MHz，D20)S9.15(d，J=5.6，2H)4H)，8.25(s，2H)，8.13(d，J=9.2，2H)，7.96(dd，J=6H)，3.11(s，6H).ESI-MSm/z:218.12[M+H]2+.實(shí)施例IO化合物10的合成將0.012mol的2-氯_N_(4-醛基苯基)乙酰胺與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL95%乙醇中，室溫滴加5ml10%NaOH，回流條件下攪拌10分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)30min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末，即化合物10，其化學(xué)式如式(XVI)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為65%。(XVI)'HNMR(400MHz，DMSO)S10.80(s，2H)，7.82(dd，J=28.9，15.6Hz，6H)，7.56(d，J=8.7Hz，4H)，4.65(s，4H)，4.33(d，J=8.0Hz，4H)，2.99(d，J=12.9Hz，4H)ESI-MSm/z:457.09[M+H]+.實(shí)施例ll化合物ll的合成將O.Olmol的3-氯-N-(4-醛基苯基)丙酰胺與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL95%乙醇中，室溫下滴加5ml10%NaOH，回流攪拌25分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)50min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末，即化合物ll，其化學(xué)式12(XVII)力NMR(400MHz，DMS0)S10.52(s，2H)，7.79(d，J=8.6，6H)，7.53(d，J=8.6，4H)，4.60(s，4H)，3.90(t，J=6.2，4H)，2.98(d，J=9.1，3H)，2.89(t，J=6.2，4H).ESI-MSm/z:500.32[M+H]+.實(shí)施例12化合物12的合成本實(shí)施例的制備過程，包括如下步驟(1)將O.018mol的3_吡啶醛與0.005mol環(huán)己酮溶于8mL95%丙醇中，室溫下滴加8ml的10%NaOH，攪拌20分鐘左右有黃色沉淀析出，反應(yīng)35min后反應(yīng)完全；抽濾，水洗，得黃色粉末，乙醇重結(jié)晶，干燥得淺黃色固體粉末；(2)將上述淺黃色固體粉末與0.012molN，N-二甲基_1，3_丙二胺中冰浴攪拌均勻，加入2mL三乙胺(利用三乙胺的堿性促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生)和催化量的TiCh，(TC反應(yīng)半小時(shí)，升至室溫，蒸干溶劑，氯仿/甲醇(90/10)柱層析純化，干燥得到淡黃色粉末，即化合物12，其化學(xué)式如式(XVIII)所示，本實(shí)施例的產(chǎn)率為42%。(XVIII)'HNMR(400MHz，CDC13)S8.89(s，2H)，8.38(d，J=15.6Hz，2H)，7.82(d，J=8.7Hz，2H)，7.54(d，J=8.0Hz，2H)，6.44(s，2H)，2.90(d，J=12.9Hz，4H)，2.56(d，J=8.0Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.65(m，4H)ESI-MSm/z:347.45[M+H]+.實(shí)施例131，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用本實(shí)施例選擇HL-60(人白血病細(xì)胞株)、K562(人白血病細(xì)胞株)和CA-46(人淋巴瘤細(xì)胞株)三種腫瘤細(xì)胞株作為試驗(yàn)對(duì)象，對(duì)實(shí)施例112制備得到的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物進(jìn)行抑制腫瘤細(xì)胞生長的試驗(yàn)。采用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞毒測定對(duì)數(shù)生長期細(xì)胞加入不同濃度的1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物，作用48小時(shí)后，測定其吸光度。分別計(jì)算抑制細(xì)胞生長達(dá)50%時(shí)的化合物濃度，以IC5。值表示，結(jié)果如表1所示表l1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞株生長的抑制作用(IC5。/iiM)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表1可以看出實(shí)施例112制備所得12種化合物均在體外對(duì)三種腫瘤細(xì)胞株均具有較強(qiáng)的抑制作用，說明本發(fā)明的1，5_雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物可用于制備抗癌的藥物。權(quán)利要求一種1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物，其化學(xué)式如式(I)所示其中，X為-(CH2)n-、-CH2NHCH2-、-CH2NH(CH3)CH2-、-CH2NH+(CH3)2CH2-、-CH2NH(CH2CH3)CH2或-CH2NH+(CH2CH3)2CH2；Y為式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物或式(V)所示化合物Z為O、NH或NR7；n為1～4；R1取自C1-6的烷基；R2取自H、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、鹵素、芐基、硝基或酯基；R3取自鹵素、C1-3的含鹵素烷基鏈或C2-8的含氮烷基側(cè)鏈；R4取自H、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、鹵素、芐基、硝基或C1-3的酯基；R5取自C1-6的烷基；R6取自H、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、鹵素、芐基、硝基或C1-3的酯基；R7取自C1-6的烷基或C2-8的含氮烷基側(cè)鏈。F2009101942288C0000011.tif,F2009101942288C0000012.tif2.—種權(quán)利要求1所述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)式(I)中Z為0，Y為式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物時(shí)，該方法包括如下步驟將芳香醛與脂環(huán)酮或丙酮進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到式(I)所示1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。3.—種權(quán)利要求1所述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)式(I)中Z為0，Y為式(II)所示化合物或式(V)所示化合物時(shí)，該方法包括如下步驟(1)將芳香醛與脂環(huán)酮或丙酮進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到如式(VI)所示化合物；o(2)將式(VI)所示化合物在環(huán)丁砜中加熱溶解后，加入過量碘甲烷，回流狀態(tài)下發(fā)生甲基化反應(yīng)，制備得到式(I)所示l，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。4.一種權(quán)利要求1所述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)式(I)中Z為NH或NR7時(shí)，該方法包括如下步驟(1)將芳香醛與脂環(huán)酮或丙酮進(jìn)行雙羥醛縮合反應(yīng)，得到如式(VI)所示化合物；(2)將式(VI)所示化合物與胺反應(yīng)生成希弗堿，得到式(I)所示1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物。5.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于所述芳香醛與脂環(huán)酮或丙酮的摩爾比例為25:1。6根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于所述雙羥醛縮合反應(yīng)中采用質(zhì)量百分比為10%的氫氧化鈉溶液作為催化劑。7.根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于所述雙羥醛縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為530分鐘。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述式(VI)所示化合物與碘甲烷反應(yīng)的摩爾比例為1:210。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于所述式(VI)所示化合物與胺反應(yīng)的摩爾比例為1:1.23。10.權(quán)利要求1所述1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。(VI)全文摘要本發(fā)明公開一種1，5-雙芳基取代2，4-二烯酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用，該衍生物的化學(xué)式如式(I)所示。本發(fā)明的衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc、c-kit1和c-kit2DNA都具有很強(qiáng)的相互作用，對(duì)癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對(duì)原癌基因c-myc的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，具有很好的抗腫瘤活性和較低的毒副作用，且制備方法簡單，原料低廉，具有發(fā)展成為新型抗癌藥物的前景。文檔編號(hào)A61P35/00GK101723935SQ200910194228公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2009年11月27日優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日發(fā)明者古煉權(quán),彭丹,歐田苗,譚嘉恒,黃世亮,黃志紓申請(qǐng)人:中山大學(xué)