專利名稱：：艾塞那肽的新用途以及針對(duì)新用途的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及艾塞那肽的新用途以及針對(duì)新用途的藥物，即艾塞那肽用于制備治療預(yù)防糖尿病合并冠心病及其藥物。
背景技術(shù)：
：艾塞那肽(又稱依西納肽或依克那肽，Exenatide)即人工合成的exendin-4，是一種人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物，其氨基酸序列與GLP-1的氨基酸序列部分重合，故其與GLP-1具有相同的生理功能。當(dāng)艾塞那肽與胰臟GLP-1受體結(jié)合后，可刺激胰島P細(xì)胞分泌胰島素，從而降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，減緩胰島P細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退。由于艾塞那肽模擬GLP-1的葡萄糖調(diào)節(jié)作用，故又被稱為腸促胰島素激動(dòng)劑。糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見慢性病。目前，全球有近2億糖尿病患者，近一半生活在亞太地區(qū)。其中，中國約有5000萬糖尿病患者。由糖尿病引起的并發(fā)癥，如視力損害、低位截肢、心臟病等，給患者及其家屬帶來巨大痛苦，但大部分患者卻因治療手段落后等原因未能有效控制血糖。糖尿病是一組以血糖增高為特征的全身性代謝性疾病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)査報(bào)告，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是糖尿病最主要的大血管并發(fā)癥，而冠心病居糖尿病合并癥的首位，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。II型糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性比普通人群高24倍，其病死率在11型糖尿病患者中高達(dá)50%，近年來糖尿病合并冠心病的發(fā)病年齡提前，患者存在明顯的高血糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。糖尿病患者由于血糖控制不理想，導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常，引起動(dòng)脈狹窄，易于形成粥樣斑塊的沉積。冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)雙支及三支血管病變發(fā)生率很高，管腔狹窄程度較嚴(yán)重，病變廣泛且呈彌漫性分布。心電圖表現(xiàn)為ST段壓低明顯，T波低平或倒置，Q-T間期延長，持續(xù)固定性存在。糖尿病合并冠心病的患者臨床表現(xiàn)比非糖尿病冠心病患者嚴(yán)重而且隱蔽，又因其病理改變較非糖尿病冠心病廣泛而嚴(yán)重，故常規(guī)藥物治療療效較差。本發(fā)明人經(jīng)過臨床研究試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽對(duì)糖尿病合并冠心病有明顯的治療和/或預(yù)防作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種艾塞那肽的新用途。本發(fā)明另一目的在于提供一種針對(duì)上述新用途的藥物。一種艾塞那肽的新用途，用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物。本發(fā)明提供一種上述新用途的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，一般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的艾塞那肽和可藥用輔料，通常以皮下注射途徑給藥，主要?jiǎng)┬蜑樽⑸湟簞?。所述的藥物中含有O.0050.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和適量等滲劑。具體的艾塞那肽含量O.005,0.01,0.015，0.02,0.025，0.03，0.035，0.04，0.045，0.05，0.055，0.06，0.065，0.07，0.075，0.08，0.085,0.09，0.095，0.1，0.15,0.2，0.25，0.3，0.35或0.4g/100ml。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的藥物為艾塞那肽注射液，注射用水的含量不少于總體積的75%。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的艾塞那肽的的含量優(yōu)選為O.005%0.lg/100ml。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的等滲劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多元醇中的一種或其組合，所述等滲劑的含量為1%10g/100ml。具體的，等滲劑的質(zhì)量體積濃度可以為l，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，7，8，9或10g/100ml，優(yōu)選為26g/100ml。等滲劑優(yōu)選甘露醇。艾塞那肽藥物的給藥量是每天給藥2次，每次510ixg。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述艾塞那肽藥物中還包括O.10.75g/100ml的防腐劑，所述的防腐劑為三氯叔丁醇、苯乙醇中的一種或兩種。本發(fā)明優(yōu)選三氯叔丁醇做防腐劑，三氯叔丁醇安全可靠，而且具有抑菌和局部止痛雙重作用。具體的防腐劑含量為O.1，0.15，0.2，0.25,0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65,0.7或0.75g/100ml，優(yōu)選為O.10.5g/100ml。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述艾塞那肽藥物中還包括0.020.5g/100ml的緩沖劑，為醋酸鹽緩沖液。具體的緩沖劑含量可以為0.02，0.05,0.1，0.15，0.2，0.23、0.25，0.27，0.28，0.3，0.35，0.4，0.45或0.5g/100ml，醋酸鹽緩5沖液具體為冰醋酸—三水合醋酸鈉緩沖溶液。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述艾塞那肽藥物的PH值為3.07.0。具體的艾塞那肽藥物的pH值可以為3.0，6.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5或7.0，優(yōu)選pH值為4.05.0，最優(yōu)選pH值為4.5。本發(fā)明的有益效果是對(duì)本發(fā)明所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究表明，艾塞那肽對(duì)糖尿病合并冠心病患者的療效要優(yōu)于非糖尿病合并冠心病患者，艾塞那肽不僅能有效緩解患者的糖尿病表現(xiàn)，還可以改善血管神經(jīng)功能，從而有利于患者整體病情的恢復(fù)。具體實(shí)施例方式下面用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例100ml艾塞那肽注射液中，包括下列組分-艾塞那肽25mg甘露醇2.7g三氯叔丁醇0.5g冰醋酸0.105g三水和醋酸鈉0,171g注射用水加注至100ml。艾塞那肽注射液按下述步驟制備第一步按處方量將輔料三氯叔丁醇(防腐劑)、甘露醇(等滲劑)、冰醋酸和三水合醋酸鈉(緩沖劑)，依次用注射用水溶解并移入配料罐，注射用水用量應(yīng)在藥液總體積的75%以上；第二步待輔料溶解完全后，取輔料溶液和注射用水適量，將艾塞那肽溶解并移入配料罐，攪拌均勻；第三步補(bǔ)加注射用水至總體積，混勻，測藥液pH值在4.5左右；第四步將藥液用0.22ym的濾膜過濾除菌，制成艾塞那肽注射液，產(chǎn)品檢測分裝。應(yīng)用例1艾塞那肽注射液對(duì)糖尿病合并冠心病患者的治療作用1、實(shí)驗(yàn)對(duì)象和分組-將60例n型糖病合并冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組30例，男14例，女16例；年齡5070歲，平均(55±4.2)歲；糖尿病病程213年，冠心病心絞痛病程3個(gè)月6年。治照組30例，男13例，女17例；年齡5068歲，平均(54±5.0)歲；糖尿病病程314年，冠心病心絞痛病程3個(gè)月6年。2組患者均有不同程度陣發(fā)性胸骨后壓迫窒息感、心前區(qū)疼痛、心悸等癥狀。2組性別、年齡及病情經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著性差異(P〉0.05)，具有可比性。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病符合1999年WH0糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠心病心絞痛符合1993年中華人民共和國衛(wèi)生部制定的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中的"冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)"。3、治療方法兩組患者均予嚴(yán)格飲食控制加降糖藥(二甲雙胍和/或磺脲類)治療。空腹血糖控制在4.57.8咖ol/L，餐后2h血糖控制在5.011.3mmol/L。全部病例均根據(jù)病情服用硝酸酯類藥物或鈣拮抗劑、P-受體阻滯劑。治療組皮下注射艾塞那肽注射液5ug，每日兩次，28天為一個(gè)療程；7對(duì)照組皮下注射等量生理鹽水，每日兩次，28天為一個(gè)療程。病情較重者行2個(gè)療程。每天記錄兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù).含服硝酸甘油片的用量，治療前后心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血液流變指標(biāo)和纖維蛋白原含量等變化。4、分析項(xiàng)目和指標(biāo)2組心絞痛療效比較、心電圖及血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原含量)。5、療效標(biāo)準(zhǔn)參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛座談會(huì)冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效疼痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，癥狀消失或基本消失；有效疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間明顯減輕；無效癥狀與治療前基本相同。心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯效心電圖恢復(fù)至"大致正常"(即"正常范圍")或達(dá)到"正常心電圖"；有效T段的降低，以治療后回升O.05mv以上，但末達(dá)到正常水平。在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺(達(dá)25%以上者)或T波平坦變?yōu)橹绷ⅲ渴一蚴覂?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；無效心電圖與治療前基本相同。6、結(jié)果兩組患者治療前后各指標(biāo)的比較請(qǐng)見表1至表3表l兩組患者心絞痛療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與對(duì)照組比較，*P<0.05。表2兩組患者心電圖療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>治療組301115486.67*與對(duì)照組比較，*P〈0.05。表3兩組患者血液流變學(xué)變化比較全血高切黏全血低切黏紅細(xì)胞壓積血漿黏度纖維蛋白原組別時(shí)間度(mPas)度(mPas)(LL')(mPas)(mgdl—')治療前6.67±1.5315.02±2.010.56±0.012.1±0.264.73±0.65治療組治療后5.89±0.1511.23±1.150.47±0.071.6±0.094.27±0.52治療前6.80±1.2113.95±1.270.57±0.032.3±0.254.58±0.51對(duì)照組'、治療后4.27±0.32*9.34±1.20*0.52±0.01*1.4±0.07*3.ll土O.24*注與本組治療前比較，*代0.05;與對(duì)照組治療后比較**代0.01。經(jīng)f檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量分析顯示:糖尿病合并冠心病的治療組患者與對(duì)照組患者相比，艾塞那肽更能很好地改善患者心絞痛、心電圖的不良狀況，并能有效降低血液粘滯度，有利于患者病情恢復(fù)。應(yīng)用例2艾塞那肽注射液對(duì)糖尿病合并冠心病患者的治療作用1.一般資料糖尿病診斷符合1997年7月ADA糖尿病專家委員會(huì)修改后的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。冠心病診斷符合WHO所通過的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組患者60例，其中男46例，女14例；年齡最大80歲，最小56歲。治療前空腹血糖最高29.3mmo1/1，最低13.lmmo1/1，平均18.2mmo1。運(yùn)動(dòng)后心絞痛12例，ST-T改變48例。伴高血壓病17例；血脂紊亂41例，以高三酰甘油為主。2.治療方法對(duì)全部患者進(jìn)行糖尿病教育，控制飲食，鼓勵(lì)運(yùn)動(dòng)。使用磺脲類控制血糖，肥胖者用二甲雙胍。伴高血壓病者加用血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，伴高脂血癥加服貝特類或他汀類降脂?？杉臃⑺蛊チ帧⑾跛狨ヮ惢虻⒌瓮璧人幬镆钥寡“?、抗凝，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立及增加冠狀動(dòng)脈循環(huán)。治療組(30例II型糖尿病受試者，其中包含合并心絞痛6例，ST-T改變24例)皮下注射艾塞那肽注射液10iig，每日兩次，28天為一個(gè)療程；對(duì)照組(30例II型糖尿病受試者，其中包含合并心絞痛6例，ST-T改變24例)皮下注射等量生理鹽水，每日兩次，28天為一個(gè)療程。3.結(jié)果3.1糖尿病血糖控制指標(biāo)參照DiabeticMedicine1994;11;899所訂標(biāo)準(zhǔn)。血糖控制達(dá)理想指標(biāo)(空腹血糖4.4-6.6mmol/L，餐后2h4.48.0mmol/L)實(shí)驗(yàn)組為13例，占43.3%;對(duì)照組為9例，占30.0%(與實(shí)驗(yàn)組比較，P<0.05)。血糖控制達(dá)一般水平(空腹血糖《7.8mmol/L，餐后2h血糖《10.0咖ol/L)實(shí)驗(yàn)組16例，占51.7%;對(duì)照組為12例，占40.0%(與實(shí)驗(yàn)組比較，P<0.05)。血糖控制較差(空腹血糖>7.8mmol/L或餐后2h血糖〉10.0mmol/L)實(shí)驗(yàn)組1例，對(duì)照組9例(與實(shí)驗(yàn)組比較，P<0.01)。3.2冠心病治療實(shí)驗(yàn)組6例典型心絞痛治療后均顯效；對(duì)照組顯效4例，改善1例，無變化1例。實(shí)驗(yàn)組24里ST-T改變中，治療后顯效17例，改善5例，無效2例；對(duì)照組治療后顯效ll例，改善7例，無變化6例。實(shí)驗(yàn)組總有效率93.3%;對(duì)照組總有效率為76.6%(兩組比較P<0.05)。全部患者治療前后均作血液流變學(xué)檢查，其全血粘度與血漿粘度，兩組間比較有顯著性差異(P〈0.05)。權(quán)利要求1、一種艾塞那肽的新用途，用于制備治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物。2、針對(duì)權(quán)利要求l所述的艾塞那肽的新用途中用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述的藥物中含有O.0050.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和適量等滲劑。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述的藥物為艾塞那肽注射液，注射用水的含量不少于總體積的75%。4、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述的艾塞那肽的含量為O.005%0.lg/100ml。5、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于等滲劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多元醇中的一種或其組合，所述等滲劑的含量為1%10g/100ml。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述的等滲劑為甘露醇。7、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述的藥物中還包括O.10.75g/100ml的防腐劑，所述的防腐劑為三氯叔丁醇、苯乙醇中的一種或兩種。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的艾塞那肽用于制備治療預(yù)防糖尿病合并冠心病藥物的新用途，其特征在于所述艾塞那肽藥物中還包含有0.020.5g/100ml的緩沖劑，為醋酸鹽緩沖液。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物，其特征在于所述艾塞那肽藥物的pH值為3.07.0。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及艾塞那肽的新用途以及針對(duì)新用途的藥物，一種艾塞那肽的新用途，即艾塞那肽用于治療預(yù)防糖尿病合并冠心病的藥物。本發(fā)明還提供針對(duì)上述述用途的藥物，所述的藥物中含有0.005～0.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和適量等滲劑。優(yōu)點(diǎn)是艾塞那肽對(duì)糖尿病合并冠心病患者的療效要優(yōu)于非糖尿病合并冠心病患者，不僅能有效緩解患者的糖尿病表現(xiàn)，還可以改善血管神經(jīng)功能，從而有利于患者整體病情的恢復(fù)。文檔編號(hào)A61K38/17GK101642561SQ20091019474公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2009年8月28日優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日發(fā)明者喬德水,穎周,娟徐,杰楊,蔡愛軍,高雪芹申請(qǐng)人:江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司