專利名稱：一種基于“NiMS”系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口 腔速崩微囊片及其制備方法。
背景技術(shù)：
暈動(dòng)病是由于異常的運(yùn)動(dòng)刺激而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥候群， 其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為與前庭系統(tǒng)膽堿能功能亢進(jìn)密切相關(guān)。氫溴 酸東莨菪堿可阻斷M膽堿受體,抑制中樞作用，主要用于防治暈動(dòng)病。氫溴酸東莨 菪堿無嗅無味，易溶于水，目前臨床上所用劑型主要為口服的片劑和注射用的 針劑,這在無飲用水或無注射條件的情況下，特別是外出旅游時(shí)帶來諸多不便， 而且口服片劑或注射用針劑往往會(huì)引起藥物吸收的異常高血藥濃度，藥物副作 用大。
MMS系統(tǒng)是近年來用于藥物包載的新技術(shù)，其將藥物制成納米粒后，經(jīng)噴 霧干燥微囊化構(gòu)成含藥NiMS系統(tǒng),具有緩控釋作用，提高其對(duì)環(huán)境穩(wěn)定性，使藥 物的釋放更加安全可控，可作為口服給藥后在胃腸道特定部位高效吸收的優(yōu)良 載體，但至今未見有關(guān)基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片及 其制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片及其 制備方法。
本發(fā)明基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片由含氫溴酸東 莨菪堿的"NiMS"系統(tǒng)和輔料制成，是以殼聚糖為載體，包載氫溴酸東莨菪堿 的納米粒，該納米粒與游離于膠液中的藥物以羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料，經(jīng)纖維素的濃度均為0. 1% 1%(g / ml)，溶脹過夜即可；
II.制備交聯(lián)劑三聚磷酸鹽溶液
將三聚磷酸鈉溶于蒸餾水，濃度為O. 1% 1% (g/ml)，此為交聯(lián)劑； III.制備載藥殼聚糖納米粒
(1) 將氫溴酸東莨菪堿分散于上述II制得的交聯(lián)劑，得含氫溴酸東莨菪堿
的交聯(lián)劑；或?qū)滗逅釚|莨菪堿上述I制得的殼聚糖溶液中，得含氫溴 酸東莨菪堿的殼聚糖溶液；
(2) 在20。C 6(TC下，以300 1000轉(zhuǎn)/分鐘持續(xù)攪拌，將II制得交聯(lián)劑緩 慢滴加于含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖溶液中，或?qū)⒑瑲滗逅釚|莨菪堿的交 聯(lián)劑滴加入I制得的殼聚糖溶液中，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 20分鐘，，即得 含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖納米粒懸液，其中，氫溴酸東莨菪堿濃度為 0. 1% 0. 5% (g / ml);
IV.制備載藥"MMS"系統(tǒng)
將III中制備的氫溴酸東莨菪堿殼聚糖納米粒懸浮液噴霧干燥制成微球，即 得到氫溴酸東莨菪堿"NiMS"系統(tǒng)；
2)制備氫溴酸東莨菪堿口腔微囊片
按配比，將上述載藥"NiMS"系統(tǒng)與微晶纖維素、甘露醇、乳糖按等量遞加 法過篩混勻后，加入適量乙烯吡咯烷酮水溶液，進(jìn)行濕法制粒，50 7(TC烘干l 2小時(shí)，整粒后加羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基于"NiMS" 系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔微囊片。
2.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(w/w)如下 載藥"NiMS"系統(tǒng) 30/0 微晶纖維素 40%羧甲基淀粉鈉
5%
甘露醇 木糖醇 硬脂酸鎂 微粉硅膠
50%
1%
0. 5%
0. 2%
乙烯吡咯垸酮 1% 。
3.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(w/w)如下:
載藥"NiMS"系統(tǒng)
微晶纖維素
羧甲基淀粉鈉
甘露醇
乳糖
木糖醇
2. 5%
微粉硅膠 乙烯吡咯烷酮
40%
10%
40%
5%
1%
0, 5%
0. 2%
1. 5%
4.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(w/w)如下:
載藥"NiMS"系統(tǒng) 2%
微晶纖維素
羧甲基淀粉鈉
甘露醇
乳糖
木糖醇
40%
10%
40%
3%
1%即得基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔微囊片。
經(jīng)崩解時(shí)限檢查實(shí)驗(yàn)，得到崩解時(shí)間為30 60s，經(jīng)釋放度實(shí)驗(yàn)，得到在 37'C水中30min的累積釋放度為5% 25%。
本發(fā)明提供的上述方法還可用于制備其他載藥"NiMS"系統(tǒng)及其口腔速崩微
本發(fā)明氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片服用方便，可在口腔內(nèi)通過唾液溶 解迅速崩解，不需飲用水就可吞服，且"NiMS"系統(tǒng)具有緩釋作用，不會(huì)引起藥 物吸收的異常高血藥濃度，從而降低了藥物副作用，并可減少局部剌激，能夠 滿足特殊條件和特殊人群需要，特別是老年人、兒童和吞咽困難的患者。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實(shí) 施例。
實(shí)施例l:制備基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片 1.制備氫溴酸東莨菪堿"NiMS"系統(tǒng)(簡稱載藥"MMS"系統(tǒng))
1)制備含氫溴酸東茛菪堿的殼聚糖溶液
取殼聚糖150mg，羥丙甲纖維素90 mg，溶解于300ml 0. 3%的稀醋酸中， 得0.5%殼聚糖溶液,溶脹過夜后，向其中加入氫溴酸東莨菪堿粉末80mg，制 成含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖溶液；
2) 制備三聚磷酸鹽溶液
用蒸餾水配制濃度為0. 5%的三聚磷酸鹽溶液；
3) 制備氫溴酸東莨菪堿"NiMS"系統(tǒng)
在4(TC下，以600轉(zhuǎn)/分鐘持續(xù)攪拌，將上述0. 5%三聚磷酸鹽溶液緩慢 滴加于含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖溶液，再繼續(xù)攪拌10分鐘，即得氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖納米粒混懸液，將該混懸液經(jīng)噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制成微
球，即為氫溴酸東莨菪堿"NiMS"系統(tǒng)。
經(jīng)高效液相和激光粒度分析儀檢測(cè)，得到的"NiMS"系統(tǒng)包封率為93%， 平均粒徑為1.2um。
2.制備氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片，組分和配比(w/w)如下
載藥"NiMS"系統(tǒng) 3%
微晶纖維素 40%
羧甲基淀粉鈉 5%
甘露醇 50%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉硅膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1%
按配比，稱取載藥"MMS"系統(tǒng)和輔料總量為100g，將氫溴酸東莨菪堿"NiMS" 系統(tǒng)與微晶纖維素、甘露醇按等量遞加法過篩混勻，加入濃度為5%乙烯吡咯烷 酮水溶液20ml，進(jìn)行濕法制粒，6(TC烘干1小時(shí)，整粒后加羧甲基淀粉鈉、微 粉硅膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔微
經(jīng)崩解時(shí)限檢查實(shí)驗(yàn)，得到崩解時(shí)限為34s，經(jīng)釋放度實(shí)驗(yàn)，得到在37"C
水中30min累積釋放度為7. 90%。
實(shí)施例2.制備基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片 取殼聚糖150mg，羥丙甲纖維素150 mg，溶解于300ml 0. 3%的稀醋酸中，溶
脹過夜，其余同實(shí)施例l。得到得到的"NiMS"系統(tǒng)包封率為9偶，平均粒徑為1. 5 ti m。
實(shí)施例3.
按照以下配比(W/W)制備氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片:
載藥"NiMS"系統(tǒng)(同實(shí)施例1) 2. 5%
微晶纖維素 40%
羧甲基淀粉鈉 10%
甘露醇 40%
乳糖 5%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉硅膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1.5%
其余同實(shí)施例1，得到的氫溴酸東莨菪堿口腔速溶崩微囊片的崩解時(shí)間為 48s，在37。C水中30min的累積釋放度為17%。 實(shí)施例4.
按照以下配比(W/W)制備氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(tǒng)(同實(shí)施例1) 2%
微晶纖維素 40%
羧甲基淀粉鈉 10%
甘露醇 40%
乳糖 3%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%微粉硅膠 0. 2%
乙烯吡咯烷酮 1%
其余同實(shí)施例1，得到的氫溴酸東莨菪堿口腔速溶崩微囊片的崩解時(shí)間為
45s，在37"C水中30min的累積釋放度為21。/0。 實(shí)施例5.
按照以下配比"AO制備氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(tǒng)(同實(shí)施例1) 2. 5%
微晶纖維素 40%
羧甲基淀粉鈉 10%
可壓性淀粉和R露醇 40%
乳糖 5%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉硅膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1.5%
其余同實(shí)施例1，得到的氫溴酸東莨菪堿口腔速溶崩微囊片的崩解時(shí)間為 50s，在37"C水中30min的累積釋放度為20%。 實(shí)施例6.
按照以下配比(W/W)制備氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(tǒng)(同實(shí)施例1) 2%
微晶纖維素 40%
低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉 10%
甘露醇 ' 40%乳糖 3%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0. 5%
微粉硅膠 0. 2%
乙烯吡咯垸酮溶液 2%
制備方法同實(shí)施例1，得到的氫溴酸東莨菪堿口腔速溶崩微囊片的崩解時(shí)間
為52s，在37"C水中30min的累積釋放度為23%。
權(quán)利要求
1.一種基于“NiMS”系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片的制備方法，組分和配比(w/w)如下載藥“NiMS”系統(tǒng)0.5％～5％引濕劑 10％～50％崩解劑 5％～30％填充劑 30％～50％矯味劑 0.5％～2％潤滑劑 0.1％～1％助流劑 0.1％～1％粘合劑 0.1％～5％其中，載藥“NiMS”系統(tǒng)為含0.1％～1.0％(w/w)氫溴酸東莨菪堿的“NiMS”系統(tǒng)；引濕劑為微晶纖維素；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素的一種或多種；填充劑為甘露醇和/或可壓性淀粉；矯味劑為木糖醇；潤滑劑為硬脂酸鎂；助流劑為微粉硅膠；粘合劑為乙烯吡咯烷酮，配成水溶液，濃度為1％～10％；制備步驟如下1)制備氫溴酸東莨菪堿“NiMS”系統(tǒng)I.制備殼聚糖溶液將一定量的殼聚糖和羥丙甲纖維素溶解于稀醋酸中，殼聚糖濃度和羥丙甲纖維素的濃度均為0.1％～1％(g/ml)，溶脹過夜即可；II.制備交聯(lián)劑三聚磷酸鹽溶液將三聚磷酸鈉溶于蒸餾水，濃度為0.1％～1％(g/ml)，此為交聯(lián)劑；III.制備載藥殼聚糖納米粒(1)將氫溴酸東莨菪堿分散于上述II制得的交聯(lián)劑，得含氫溴酸東莨菪堿的交聯(lián)劑；或?qū)滗逅釚|莨菪堿上述I制得的殼聚糖溶液中，得含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖溶液；(2)在20℃～60℃下，以300～1000轉(zhuǎn)/分鐘持續(xù)攪拌，將II制得交聯(lián)劑緩慢滴加于含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖溶液中，或?qū)⒑瑲滗逅釚|莨菪堿的交聯(lián)劑滴加入I制得的殼聚糖溶液中，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)10～20分鐘，，即得含氫溴酸東莨菪堿的殼聚糖納米粒懸液，其中，氫溴酸東莨菪堿濃度為0.1％～0.5％(g/ml)；IV.制備載藥“NiMS”系統(tǒng)將III中制備的氫溴酸東莨菪堿殼聚糖納米粒懸浮液噴霧干燥制成微球，即得到氫溴酸東莨菪堿“NiMS”系統(tǒng)；2)制備氫溴酸東莨菪堿口腔微囊片按配比，將上述載藥“NiMS”系統(tǒng)與微晶纖維素、甘露醇、乳糖按等量遞加法過篩混勻后，加入適量乙烯吡咯烷酮水溶液，進(jìn)行濕法制粒，50～70℃烘干1～2小時(shí)，整粒后加羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基于“NiMS”系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔微囊片。
2.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(w/w)如F: 載藥"NiMS，，系統(tǒng) 3% 微晶纖維素 40%羧甲基淀粉鈉甘露醇木糖醇硬脂酸鎂微粉硅膠5%50%1%0. 5% 0. 2%乙烯吡咯垸酮 1% 。
3.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(w/w)如下:2. 5%載藥"NiMS"系統(tǒng)2微晶纖維素鄉(xiāng)羧甲基淀粉鈉10%甘露醇40%乳糖5%木糖醇1%硬脂酸鎂0. 5%微粉硅膠0. 2%乙烯吡咯烷酮1. 5%
4.按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于組分和配比(W/W)如下:載藥"NiMS"系統(tǒng) 2%40%微晶纖維素 羧甲基淀粉鈉 甘露醇 乳糖 木糖醇鹿 鄉(xiāng) 3% 1%硬脂酸鎂 0. 5%微粉硅膠 0.2%乙烯吡咯烷酮 1% 。
5.權(quán)利要求1、 2、 3或4所述方法制備的基于"NiMS"系統(tǒng)的氫溴酸東茛菪堿口腔速崩微囊片。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種基于“NiMS”系統(tǒng)的氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片及其制備方法。本發(fā)明口腔速崩微囊片由含氫溴酸東莨菪堿“NiMS”系統(tǒng)和輔料制成。輔料包括微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、乳糖、木糖醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。本發(fā)明氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片服用方便，可在口腔內(nèi)通過唾液溶解迅速崩解，不需飲用水就可吞服，且“NiMS”系統(tǒng)具有緩釋作用，不會(huì)引起藥物吸收的異常高血藥濃度，降低了藥物副作用，并可減少局部刺激，能夠滿足特殊條件和特殊人群需要，特別是老年人、兒童和吞咽困難的患者。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101669917SQ20091019614
公開日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日
發(fā)明者呂維玲, 朱全剛, 李鳳前, 胡晉紅 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)