專利名稱：質子泵抑制劑的固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑形式，特別涉及苯并咪唑類質子泵抑 制劑的膠囊形式。
背景技術：
HVK+-三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)抑制劑也稱為質子泵抑制劑(PPIs)，特別是 吡啶-2-基甲基亞硫?；?IH-苯并咪唑類質子泵抑制劑，這類化合物通過特異性抑制位于 胃壁細胞表面的H+，K+-ATPase體系(質子泵)而抑制胃酸分泌。這類物質可用于預防和 治療與胃酸有關的哺乳動物和人的疾病，例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、回流性食管炎、胃炎、 十二指腸炎。此外，它們可用于治療其它需要產生胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如治療 那些接受NSAIDs治療的患者、患有非潰瘍性消化不良的患者、患有癥狀性胃-食管回流疾 病的患者以及患有促胃液素瘤的患者，它們還可用于治療螺旋桿菌感染以及與此相關的疾 病?，F有的質子泵抑制劑(PPIs)包含以下化合物奧美拉唑(om印razole)、蘭索 拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑 (tenatoprazole)、中白利拉唑(pariprazole)、蘭米諾拉唑(Ieminoprazole)及其他。這些活 性化合物可以以中性形式或者以堿鹽的形式使用，例如鎂鹽、鈣鹽、鈉鹽或鉀鹽的形式，還 可以使用該化合物的一種單一的對映體或者其堿鹽，也可以溶劑化物的形式使用。PPIs在酸性和中性介質中對降解/轉化敏感，用于口服時，應避免胃酸對其穩(wěn)定 性的影響。因此，這類藥物的口服劑型通常采用腸溶技術，即以腸溶材料包衣，制備為腸溶 微丸或片劑。在中國專禾IJ ZL96193594. 4、ZL96190090. 3、美國專利US4786505、歐洲專利 EP0519365等文獻中，描述了這類腸溶包衣制劑的技術方案。在這種技術方案中，制劑包含 有丸芯或片芯、緩沖衣層以及外層的腸溶衣層。在丸芯或片芯中，通常需要使藥物與堿化劑 (或稱緩沖劑)共存，以保持小環(huán)境的高PH值，增加PPIs的穩(wěn)定性。而為避免腸溶材料中 游離羧基對該類藥物的穩(wěn)定性的影響，在腸溶衣層內還需要具有一定厚度的緩沖衣層，這 導致多重包衣，增加了制劑的工序，也增加了制劑的重量而不利于患者服用。而制劑過程中 的一些操作，如長時間地高溫操作，影響PPIs的穩(wěn)定性，而包衣微粒在壓制過程中產生的 變形，或包衣厚度不均勻，也易導致藥物預期之外的不穩(wěn)定。本發(fā)明提供一種能夠避免上述不足，從而更好保護質子泵抑制劑不受胃酸降解、 服用方便的新型的質子泵抑制劑的固體制劑藥物形式。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種制備簡單、成本低廉的質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑，能夠達 到顯著的保護質子泵抑制劑不受胃酸降解的效果，從而保證了藥物的治療效果，并提高了 患者的服藥順應性。本發(fā)明通過以下技術方案實現
(一 )本發(fā)明質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑的組成本發(fā)明質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑包含質子泵抑制劑作為活性成分，以及包 含有堿化劑、崩解劑，緩釋劑，其中質子泵抑制劑分散于緩釋劑中。本發(fā)明所述質子泵抑制劑選自奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑。本發(fā)明進一步還包含填充劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。所述 填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、磷酸鈣中之 一種或幾種，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖 維素中之一種或幾種，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基磺酸 鎂、聚乙二醇中之一種或幾種，所述表面活性劑選自吐溫類表面活劑或十二烷基磺酸鈉。(二)堿化劑本發(fā)明含有胃酸中和量的堿化劑，其選自氫氧化鎂、碳酸氫鈉、氧化鎂、碳酸氫鉀 之一種或幾種，優(yōu)選碳酸氫鈉。在單位制劑中，其總量能夠中和4 45mEq的鹽酸。(三)崩解劑本發(fā)明崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低 取代羥丙基纖維素，其用量為片層A總重量的4% 10%。(四)緩釋劑本發(fā)明緩釋劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、黃原膠，其用量為制劑重量的 5% 10%。特別地，選自粘度為20 400cP的海藻酸鈉，或粘度為5 130cP的羧甲基纖 維素鈉，或100 400目的黃原膠。本發(fā)明質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑可用于制備治療胃酸過多疾病的藥物。本發(fā)明質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑的制備方法包括以下基本步驟1.粉碎處方中各成分；2.將活性成分與緩釋劑均勻混合，加入部分填充劑，濕法制粒，干燥，整粒；3.加入處方中其他成分，充分混合；4.裝入膠囊即得。制得的膠囊具有良好的溶出度和優(yōu)良的耐酸力。本發(fā)明說明書中，相關術語解釋如下質子泵抑制劑指苯并咪唑類化合物或其鹽，如奧美拉唑，蘭索拉唑、雷貝拉唑，泮 托拉唑，更優(yōu)選奧美拉唑、蘭索拉唑，以及它們的純旋光異構體和它們任意混合比例的混合 物。此外，這些酸不穩(wěn)定苯并咪唑類化合物優(yōu)選以與堿形成的鹽形式存在，可以提到的與堿 形成的鹽為鈉鹽，鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。中和胃酸有效量成人禁食的胃中約有相當于12 30mEq的HC1，根據年齡和疾 病的差異，胃內的HCl量在8 60mEq范圍內。本發(fā)明含有能夠中和胃酸的堿化劑，其有效 量優(yōu)選能中和8 45mEq HCl的量。實施例作為舉例的目的給出，并不構成對本發(fā)明活性成分的選擇、制劑處方組成、 制備方法、制劑形式和制劑性能參數的限制。對于其他的酸不穩(wěn)定的藥物，本領域內技術 人員可以類似方法計算得到堿化物的用量，以及根據活性成分和具有阻滯作用的載體的性 質，經過簡單的實驗，篩選得到合理的組合，因而亦適合于本發(fā)明固體制劑。具體實施例實施例1處方泮托拉唑鈉44. 7g碳酸氫鈉120g微晶纖維素200g硬脂酸鎂6g交聯羧甲基纖維素鈉70g黃原膠40g制成1000 片制備粉碎處方中各成分；將活性成分與黃原膠均勻混合，加入部分微晶纖維素， 濕法制粒，干燥，整粒；加入處方中其他成分，充分混合；裝入膠囊即得。實施例2處方奧美拉唑40g碳酸氫鈉120g微晶纖維素200g硬脂酸鎂6gPVPP 35g海藻酸鈉45g制成1000 片制備粉碎處方中各成分；將活性成分與海藻酸鈉均勻混合，加入部分微晶纖維 素，濕法制粒，干燥，整粒；加入處方中其他成分，充分混合；裝入膠囊即得。實施例3處方蘭索拉唑30g碳酸氫鈉120g微晶纖維素200g硬脂酸鎂6g低取代羥丙甲纖維素20g海藻酸鈉45g制成1000 片制備粉碎處方中各成分；將活性成分與海藻酸鈉均勻混合，加入部分微晶纖維 素，濕法制粒，干燥，整粒；加入處方中其他成分，充分混合；裝入膠囊即得。實施例4對實施例1至3制得的膠囊進行耐酸力和溶出度測定。測定方法如下(一)溶出實驗采用溶出度測定法(2005版藥典附錄X C第三法)裝置，以酸溶液(取氯化鈉 2. 0g，加鹽酸7. 0ml，加水溶解并稀釋至1000ml, pH值為1. 2) 150ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。在投入膠囊開始計時，在45分鐘時，取溶液適量，過濾，精密量取0. 5ml 用pHIO水溶液(1000ml水中加入0. 4mllmol/l的氫氧化鈉，再用lmol/1的氫氧化鈉或稀 醋酸液調節(jié)PH到10. 00士0. 10)稀釋至10ml，以高效液相色譜儀測定成分含量，計算藥物溶出度。( 二 )耐酸力測定取本品，采用溶出度測定法(2005版藥典附錄)(C第三法)裝置，以150ml酸溶液 (取氯化鈉2. 0g，加鹽酸7. 0ml，加水溶解并稀釋至1000ml，pH值為1.2)為溶出介質。轉 速為每分鐘100轉，在投入膠囊開始計時，經120分鐘時，將溶出杯中的混懸液全部轉移 到250ml棕色量瓶中，用約90ml的乙醇堿溶液(IgNaOH溶解在IOml水中，用乙醇稀釋到 1000ml)沖洗溶出杯，沖洗液一并轉移到250ml的棕色量瓶中，超聲IOmin使完全溶解。加 入水乙醇堿溶液(5 3)的溶液定容至刻度，搖勻，離心，過濾，精密量取續(xù)濾液細1置 IOml棕色量瓶中，加pHIO水溶液稀釋至刻度，搖勻，以高效液相色譜儀測定成分含量，評價 制劑的耐酸力。對本發(fā)明固體制劑進行溶出度和耐酸力測定，結果如下表
權利要求
1.一種質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑，其特征在于，包含質子泵抑制劑作為活性成 分，以及包含有堿化劑、崩解劑、緩釋劑、填充劑，其中質子泵抑制劑分散于緩釋劑中。
2.如權利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述質子泵抑制劑選自奧美拉唑、泮托 拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑。
3.如權利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述堿化劑選自氫氧化鎂、碳酸氫鈉、 氧化鎂、碳酸氫鉀之一種或幾種，在單位制劑中，其總量能夠中和4 45mEq的鹽酸。
4.如權利要求3所述的固體制劑，其特征在于，所述堿化劑選自選自碳酸氫鈉。
5.如權利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素 鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素，其用量為片層A總重量的 4% 10%。
6.如權利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述緩釋劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維 素鈉、黃原膠，其用量為制劑重量的5% 10%。
7.如權利要求6所述的固體制劑，其特征在于，所述緩釋劑選自粘度為20 400cP的海藻酸鈉。
8.如權利要求6所述的固體制劑，其特征在于，所述緩釋劑選自粘度為5 130cP的羧甲基纖維素鈉。
9.如權利要求6所述的固體制劑，其特征在于，所述緩釋劑選自100 400目的黃原膠。
10.如權利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑進一步包含粘合劑、潤 滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。
11.如權利要求10所述的雙單元片劑，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、甘 露醇、淀粉、預膠化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、磷酸鈣中之一種或幾種，所述粘合劑選 自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中之一種或幾種，所述 潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基磺酸鎂、聚乙二醇中之一種或幾 種，所述表面活性劑選自吐溫類表面活劑或十二烷基磺酸鈉。
12.如權利要求1至11任一所述的固體制劑用于制備治療胃酸過多疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種質子泵抑制劑的穩(wěn)定的固體制劑，其包含有堿化劑、崩解劑，緩釋劑，其中質子泵抑制劑分散于緩釋劑中，堿化劑選自氫氧化鎂、碳酸氫鈉、氧化鎂、碳酸氫鉀，崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素，緩釋劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、黃原膠。本發(fā)明固體制備工藝簡單，在儲存過程中穩(wěn)定性好，特別適合于酸不穩(wěn)定的質子泵抑制劑類藥物。
文檔編號A61K47/32GK102038633SQ20091020170
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權日2009年10月22日
發(fā)明者劉俐, 張相革, 王小蕾, 裴桂君 申請人:上海天龍藥業(yè)有限公司