專利名稱：治療慢性尿路感染的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別是涉及一種治療慢性尿路感染的中藥組合物及 其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性尿路感染是由細(xì)菌引起的泌尿系統(tǒng)炎癥，主要表現(xiàn)為反復(fù)尿頻、尿急、尿痛； 尿常規(guī)檢查有不同程度的紅、白細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)尿路感染發(fā)病率為0.91%。此病常反復(fù)發(fā) 作，遷延難愈，甚者上行感染引起慢性腎盂腎炎，最終還可導(dǎo)致慢性腎功能衰竭，是導(dǎo)致慢 性腎功能衰竭的第二位病因。有研究顯示約50%的婦女一生中會(huì)發(fā)生尿路感染，其中25% 會(huì)再發(fā)，造成女性患者的軀體痛苦和精神痛苦，甚至嚴(yán)重影響工作和生活質(zhì)量。尿路感染所 致醫(yī)療費(fèi)用已超過(guò)10億美元。目前，西藥治療主要以氧氟沙星、左氧氟沙星等廣譜抗菌素為主，但在臨床實(shí)踐中 發(fā)現(xiàn)，抗生素雖能使病情有所緩解，但并未降低本病的復(fù)發(fā)率；隨著抗生素普遍和頻繁使 用，耐藥菌群逐漸增多，其療效已有逐年下降的趨勢(shì)，常常不得不使用更加昂貴的抗生素， 大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；此外還能導(dǎo)致人體菌群失調(diào)、甚至肝腎功能損害等副作用，這 些問(wèn)題已引起了普遍的關(guān)注。中醫(yī)藥治療尿路感染具有悠久的歷史，現(xiàn)已有三金片、寧泌泰等中成藥，均有較為 明顯的治療效果。但其藥味組成較多，質(zhì)量不易控制，價(jià)格相對(duì)偏高。因此，充分發(fā)揮中醫(yī) 中藥的特色優(yōu)勢(shì)，繼續(xù)開發(fā)新一代療效更好、性價(jià)比更高和藥效機(jī)理較清楚的現(xiàn)代中藥，將 具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種治療慢性尿路感染的中藥組合物及其制備 方法。通過(guò)采用含有馬齒莧、蒲公英制成組合物，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥組合物具有抗菌、抗炎、 提高粘膜免疫的作用，對(duì)治療尿路感染確有療效。本發(fā)明安全、有效，價(jià)廉，適合慢性尿路感 染長(zhǎng)期服用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的一種治療慢性尿路感染的中藥組合物，主要是由 以下重量份的原料藥制成馬齒莧30 160份、蒲公英8 60份。優(yōu)選的中藥組合物重量份的原料藥為馬齒莧80 160份、蒲公英20 50份；尤 其優(yōu)選馬齒莧80份、蒲公英80份；或馬齒莧150份、蒲公英40份。本發(fā)明所涉及的原料藥材為中國(guó)藥典2005年版一部所收載中藥，并符合藥典質(zhì) 量要求。馬齒莧為馬齒莧科植物馬齒莧Portulaca oleracea L.的干燥地上部分，夏、秋二 季采收，除去殘根及雜質(zhì)，洗凈，略蒸或燙后曬干使用；蒲公英為菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand. Mazz.、堿地蒲公英Taraxacum sinicum Kitag.或同屬數(shù)種植物的干燥 全草。春至秋季花初開時(shí)采挖，除去雜質(zhì)，洗凈，曬干使用。本發(fā)明的中藥組合物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何一種內(nèi)服制劑。
另外，本發(fā)明提供了一種治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，包括步 驟將所述重量份的原料藥，用水煎煮或用乙醇提取水煎煮時(shí)每次加6-12倍量水 (相對(duì)于原料藥的重量倍數(shù))，煎煮1 3次，每次1-2小時(shí)；醇提時(shí)乙醇濃度為50% -95% (V/V)，每次用量為6-12倍量(重量倍數(shù))，回流提取1 3次，每次1-2小時(shí)，回收溶劑， 得稠膏；或者將稠膏繼續(xù)干燥，粉碎，過(guò)篩，得細(xì)粉(80目)；于稠膏或細(xì)粉中加入藥用載體 或輔料，可按常規(guī)方法制成各種臨床上可接受的劑型。所述劑型包括各種口服制劑，如液體口服劑型和固體口服劑型，其中，液體口服劑 型如口服液、糖漿等，固體口服劑型如顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑或散劑。亦可將上述稠膏，通過(guò)溶劑萃取法、大孔樹脂吸附法等方法去除雜質(zhì)保留有效成 分，得到精制部位，再制成各種臨床上可接受的劑型。亦可于上述稠膏中加入糊精，噴霧干燥使成細(xì)粉，經(jīng)干法制粒制成顆粒；或加入 羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠、可溶性淀粉，乳糖和硬脂酸鎂，混合均勻，以95%乙醇制顆粒劑， 80°C干燥后壓片劑；加入適量微粉硅膠，混勻后，裝入膠囊；或部分細(xì)粉加入枸櫞酸、淀粉 制成顆粒，其余細(xì)粉加入碳酸氫鈉、淀粉制成顆粒，兩種顆粒加入硬脂酸鎂后，混合均勻，壓 片。本發(fā)明中藥組合物用于治療的主要適應(yīng)癥是慢性尿路感染。本發(fā)明中藥組合物藥物，是由有效成分與藥物載體或輔料制成，其有效成分是由 下列重量配比范圍的原料藥組分組成馬齒莧30份 160份、蒲公英8份 60份(指每日 生藥劑量)。本發(fā)明的中藥組合物的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度 作適當(dāng)調(diào)整，其中，但一般為每日口服2次，每次1 (袋)，以7天為一個(gè)療程，可連續(xù)使用4 個(gè)療程或更長(zhǎng)時(shí)間。本發(fā)明的理論依據(jù)慢性尿路感染屬中醫(yī)“淋證”范疇，病名始見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，多因飲食勞倦、濕熱侵襲 所致，由于濕性粘滯，易阻礙氣機(jī)，易襲陰位，使膀胱氣化失司而水道不利，可導(dǎo)致已成之濕 難除，未成之濕繼生，如此形成惡性循環(huán)，使淋證遷延難愈，故有“無(wú)濕不成淋”之說(shuō)。濕與 熱結(jié)，淋證初起往往是火熱之性偏盛，表現(xiàn)出發(fā)病急，變化快的特點(diǎn)。隨著病程延長(zhǎng)，濕邪粘 滯、固著之性漸顯，見(jiàn)濕中蘊(yùn)熱，如油入面，形成所謂無(wú)形之熱蒸動(dòng)有形之濕的趨勢(shì)，兩者膠 著，粘滯難化。若濕熱進(jìn)一步發(fā)展加重，則可出現(xiàn)如薛生白所言的“熱得濕而愈熾，濕得熱而 愈橫”，臨床出現(xiàn)病情危重錯(cuò)雜的局面。淋證中病情反復(fù)多變，纏綿難愈者，無(wú)不是濕熱致病 的特性決定的。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為尿道與外界相通，其粘膜是病原體入侵的門戶。粘膜免疫系統(tǒng)對(duì)粘 膜發(fā)揮著重要的免疫防護(hù)作用，從某種角度上講病原體和粘膜免疫系統(tǒng)之間的斗爭(zhēng)決定著 感染性疾病發(fā)生與否。而粘膜免疫分子SIgA又是粘膜免疫中的主要物質(zhì)之一，對(duì)防止病原 體感染具有重要意義。本發(fā)明從機(jī)體和病原菌兩方面入手，將中醫(yī)理論與現(xiàn)代藥理研究相結(jié)合，依據(jù)“無(wú) 濕不成淋”、“熱得濕而愈熾，濕得熱而愈橫”的病機(jī)特點(diǎn)，審證求因，審因論治，以清熱解毒、 利濕通淋為治療原則。采用中藥材馬齒莧和蒲公英制成治療慢性尿路感染的中藥組合物。本發(fā)明中君以馬齒莧清熱解毒，除濕通淋；臣以蒲公英清熱解毒，利尿通淋。馬齒莧和蒲公英都是衛(wèi)生部劃定的藥食同源野生植物，藥理研究已證實(shí)馬齒莧和蒲公英均具 有廣譜抗菌作用，馬齒莧乙醇提取物對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾志賀菌、傷寒和副傷寒 沙門菌、金黃色葡萄球菌、真菌如奧杜盎小孢子蘚菌、結(jié)核分枝桿菌、銅綠假單胞菌有抑制 作用；水提取物對(duì)大腸埃希菌、傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌、痢疾志賀菌、宋內(nèi)志賀菌及福 氏志賀菌有抑制作用；蒲公英水提物對(duì)葡萄球菌屬細(xì)菌、肺炎鏈球菌、B2溶血性鏈球菌、腸 球菌、大腸埃希菌、傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜 血桿菌、卡他布蘭漢菌具有抑制作用；馬齒莧和蒲公英均具有抗炎、增強(qiáng)免疫的作用，其中 馬齒莧能明顯增加正常大鼠尿中SIgA的含量。此外，馬齒莧還具有利尿作用。兩藥合用據(jù) 證立法，力專效宏，共奏清熱解毒、利濕通淋之效。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明中藥組合物前期研究顯示體內(nèi)研究尿菌落計(jì)數(shù)馬齒莧蒲公英水提液組 明顯少于尿路感染模型組(P <0.05)；馬齒莧蒲公英水提液組和馬齒莧蒲公英醇提液組 的小鼠耳腫脹程度明顯小于模型組(P <0.01)；與正常組比較，馬齒莧蒲公英水提液能 明顯增加尿中Siga的含量(P < 0. 01)，馬齒莧蒲公英醇提液有增加尿中Siga含量的趨 勢(shì)。體外研究馬齒莧蒲公英水提液組和馬齒莧蒲公英醇提液組的細(xì)菌黏附數(shù)明顯少于 模型組(P < 0. 01)；馬齒莧蒲公英水提液對(duì)大腸埃希菌ATCC25922(ESBL陰性)、大腸埃希 菌ATCC35218 (ESBL陽(yáng)性)、糞腸球菌ATC(^9212、金黃色葡萄球菌ATC(^9213、銅綠假單胞 菌ATCC27853、臨床大腸埃希菌(ESBL陰性)、臨床糞腸球菌、臨床變形桿菌、臨床肺炎克雷 伯菌、臨床銅綠假單胞菌有抑制作用。馬齒莧蒲公英醇提液對(duì)大腸埃希菌ATCC25922 (ESBL 陰性)、大腸埃希菌ATCC35218(ESBL陽(yáng)性)、金黃色葡萄球菌ATCa9213、銅綠假單胞菌 ATCC27853、臨床大腸埃希菌(ESBL陰性)、臨床大腸埃希菌(ESBL陽(yáng)性)、臨床變形桿菌、臨 床肺炎克雷伯菌、臨床銅綠假單胞菌有抑制作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物具有抗菌、抗炎、提高粘膜免疫的作用，對(duì)治療尿路感染確 有療效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 馬齒莧蒲公英水提液的制備取馬齒莧1500g、蒲公英400g，加水15L，浸泡1小時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，再加水 12L，煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收至950ml，即得馬齒莧蒲公英水提液。實(shí)施例2 馬齒莧蒲公英水提液的制備取馬齒莧900g、蒲公英900g，加水14L，浸泡1小時(shí)，煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，再加水 12L，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收至900ml，即得馬齒莧蒲公英水提液。實(shí)施例3 馬齒莧蒲公英醇提液的制備取馬齒莧1500g、蒲公英400g，加80% (V/V)乙醇15L，浸泡1小時(shí)，加熱回流 1. 5小時(shí)，濾過(guò)，再加80 %乙醇12L，加熱回流1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓乙醇，濃縮至 950ml,即得馬齒莧蒲公英醇提液。實(shí)施例4 馬齒莧蒲公英醇提液的制備取馬齒莧900g、蒲公英900g，加80%乙醇14L，浸泡1小時(shí)，加熱回流1. 5小時(shí)，濾 過(guò)，再加80%乙醇11L，加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓乙醇，濃縮至900ml，即得馬齒莧蒲公英醇提液。實(shí)施例5 馬齒莧蒲公英精制水提液的制備取馬齒莧3000g、蒲公英800g，加水30L，浸泡1小時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，再加水 ML，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收至2500ml，用乙醚萃取3次，每次600ml，去除 葉綠素等雜質(zhì)，水液減壓回收盡殘留乙醚，加水至1900ml，即得馬齒莧蒲公英精制水提液。實(shí)施例6 馬齒莧蒲公英精制水提液的制備取馬齒莧1000g、蒲公英lOOOg，加水16L，浸泡1小時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，再加水 12L，煎煮1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收至2000ml，用乙醚萃取3次，每次400ml，去除 葉綠素等雜質(zhì)，水液減壓回收盡殘留乙醚，加水至1000ml，即得馬齒莧蒲公英精制水提液。實(shí)施例7 馬齒莧蒲公英精制醇提液的制備取馬齒莧1500g、蒲公英400g，加80%乙醇15L，浸泡1小時(shí)，加熱回流1. 5小時(shí)， 濾過(guò)，再加80 %乙醇12L，加熱回流1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓乙醇盡乙醇，加水至 2500ml，用乙醚萃取3次，每次500ml，去除葉綠素等雜質(zhì)，水液減壓回收盡殘留乙醚，加水 至1900ml，即得馬齒莧蒲公英精制醇提液。實(shí)施例8 馬齒莧蒲公英精制醇提液的制備取馬齒莧1000g、蒲公英lOOOg，加80%乙醇16L，浸泡1小時(shí)，加熱回流1. 5小 時(shí)，濾過(guò)，再加80%乙醇12L，加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓乙醇盡乙醇，加水至 2000ml，用乙醚萃取3次，每次400ml，去除葉綠素等雜質(zhì)，水液減壓回收盡殘留乙醚，加水 至1000ml，即得馬齒莧蒲公英精制醇提液。 實(shí)施例9 體外抗菌實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)材料1. 1 藥物實(shí)驗(yàn)藥物實(shí)施例1的馬齒莧蒲公英水提液、實(shí)施例3的馬齒莧蒲公英醇提液陽(yáng)性對(duì)照藥物維沙欣(上海三維制藥有限公司出品，批號(hào)20071119，乳酸左氧 氟沙星片)。1. 2實(shí)驗(yàn)細(xì)菌大腸埃希菌ATCC25922(ESBL陰性)、大腸埃希菌ATCC35218 (ESBL 陽(yáng)性)、糞腸球菌ATCa9212、金黃色葡萄球菌ATCa9213、銅綠假單胞菌ATCC27853、臨床大 腸埃希菌(ESBL陰性)、臨床大腸埃希菌(ESBL陽(yáng)性)、臨床糞腸球菌、臨床變形桿菌、臨床 肺炎克雷伯菌、臨床銅綠假單胞菌、臨床鶉雞腸球菌(上海曙光醫(yī)院細(xì)菌室饋贈(zèng))。1. 3主要儀器及試劑5度-60度隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械長(zhǎng)出 品，型號(hào)PYX-DHS-35X40-B。bioMerieux比濁儀，型號(hào)DENSIMAT。80-2臺(tái)式低速離心機(jī)，上海 醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司手術(shù)器械廠出品。Firmpipette Digital加液器，編號(hào)X29284。 馬頭牌架盤藥物天平，BP-II型，上海醫(yī)用激光儀器廠。羊血瓊脂平板、營(yíng)養(yǎng)肉湯等，上海伊 華科技有限公司出品。2.方法用接種環(huán)挑取一個(gè)菌落待測(cè)細(xì)菌于羊血瓊脂培養(yǎng)皿上純培養(yǎng)。放入35°C培養(yǎng)箱 中過(guò)夜，18h后挑取適量細(xì)菌于3 5ml生理鹽水中，校正濃度至0. 5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)，約為 1. 5X 108CFU/ml。取100ml此菌液，加入900ml肉湯后混勻，稀釋10倍。依此方法稀釋到 1. 5X106CFU/ml。
取試管12支，按1 12號(hào)依次編號(hào)。1-5號(hào)為馬齒莧蒲公英水提液等倍稀釋管， 6-10號(hào)為馬齒莧蒲公英醇提液等倍稀釋管，11號(hào)為陽(yáng)性藥物維沙欣管，12號(hào)為僅含肉湯的 陰性對(duì)照，13號(hào)為含肉湯和細(xì)菌不含任何藥物的陽(yáng)性對(duì)照。使最終細(xì)菌濃度為5X IO5CFU/ ml,實(shí)驗(yàn)藥物最終濃度為 1. 0g/ml、0. 5g/ml、0. 25g/ml、0. 125g/ml、0. 0625g/ml (均為生藥 量)，陽(yáng)性對(duì)照藥物維沙欣最終濃度為0. 0013g/ml。將接種菌液的試管置于35°C孵育Mh。由于中藥顏色深，不易分辨渾濁與否，無(wú)法 通過(guò)液體是否澄清來(lái)判定細(xì)菌是否生長(zhǎng)。故用接種環(huán)挑取24h后的液體1微升，接種至羊 血瓊脂平板中，再置于35°C孵育18-24h。以無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為MBC (最小殺菌 濃度)。3 結(jié)果如表1所示馬齒莧蒲公英水提液的抗菌譜較馬齒莧蒲公英醇提液廣。維沙欣對(duì) 照組均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，陰性對(duì)照組細(xì)菌均正常生長(zhǎng)。表1馬齒莧蒲公英不同提取液的MBC值
權(quán)利要求
1.一種治療慢性尿路感染的中藥組合物，其特征在于主要是由以下重量份的原料藥 制成馬齒莧30 160份、蒲公英8 60份。
2.如權(quán)利要求1所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合 物重量份的原料藥為馬齒莧80 160份、蒲公英20 50份。
3.如權(quán)利要求2所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合 物重量份的原料藥為馬齒莧80份、蒲公英80份。
4.如權(quán)利要求2所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合 物重量份的原料藥為馬齒莧150份、蒲公英40份。
5.一種如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法， 包括步驟將所述重量份的原料藥，用水煎煮或用乙醇提取，回收溶劑，得稠膏；或者將稠膏繼續(xù) 干燥，粉碎，過(guò)篩，得細(xì)粉；于稠膏或細(xì)粉中加入藥用載體或輔料，按常規(guī)方法制成臨床上可 接受的劑型。
6.如權(quán)利要求5所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，其特征在于所 述水煎煮時(shí)，每次加6 12倍量水，煎煮1 3次，每次1-2小時(shí)；乙醇提取時(shí)，乙醇體積濃 度為50% 95%，每次用量為6 12倍量，回流提取1 3次，每次1_2小時(shí)。
7.如權(quán)利要求5所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，其特征在于所 述稠膏還通過(guò)溶劑萃取法或大孔樹脂吸附法去除雜質(zhì)保留有效成分，得到精制部位；所述 細(xì)粉是過(guò)80目的細(xì)粉。
8.如權(quán)利要求7所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，其特征在于所 述溶劑萃取法中的溶劑是乙醚。
9.如權(quán)利要求5所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，其特征在于所 述臨床上可接受的劑型是液體口服劑型或固體口服劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的治療慢性尿路感染的中藥組合物的制備方法，其特征在于所 述液體口服劑型是口服液或糖漿；固體口服劑型是顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑或散劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療慢性尿路感染的中藥組合物及其制備方法，該組合物主要是由以下重量份的原料藥制成馬齒莧30～160份、蒲公英8～60份；其制備方法將所述重量份的原料藥，用水煎煮或用乙醇提取，回收溶劑，得稠膏；或者將稠膏繼續(xù)干燥，粉碎，得細(xì)粉；于稠膏或細(xì)粉中加入藥用載體或輔料，按常規(guī)方法制成各種臨床上可接受的劑型。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明的中藥組合物具有抗菌、抗炎、提高粘膜免疫的作用，對(duì)治療尿路感染確有療效。本發(fā)明安全、有效，價(jià)廉，適合慢性尿路感染長(zhǎng)期服用。
文檔編號(hào)A61K36/288GK102068479SQ20091020184
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者劉會(huì)會(huì), 吳斌, 唐意紅, 孫兆林, 孫怡婕, 李志雄, 符勝光, 蔣健, 賀敏, 金若敏, 高建東, 黃成鋼 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院