專利名稱：烷基醚衍生物或其鹽的制作方法
烷基醚衍生物或其鹽 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的烷基醚衍生物或其鹽，其制備方法，其中間體以及用 于中樞和外周神經(jīng)的治療劑。
背景技術(shù)：
癡呆分為腦血管癡呆和神經(jīng)變性癡呆，并且有多種治療劑例如腦血流
改善劑和促智藥物(nootropics)用于治療這些癡呆。
阿爾茨海默氏病一最典型的神經(jīng)變性癡呆的特征性老年斑主要由淀 粉樣P蛋白Up)組成，該淀粉樣P蛋白衍生自P淀粉樣前體蛋白。Ap被視 為沉積在神經(jīng)元或腦血管上以引起疾病例如癡呆的物質(zhì)。此外，據(jù)才艮道， Ap自身會損傷神經(jīng)元。研究了 Ap引起的神經(jīng)毒性的抑制劑作為阿爾茨海 默氏病治療劑的作用。
對于Ap引起的神經(jīng)毒性具有抑制活性的化合物是已知的，例如 JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中/>開的1， 2-乙二醇4汙生物和國際出版 物WO 00/76957中公開的N-烷氧基烷基-N， N-二烷基胺衍生物。
JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中公開的1， 2-乙二醇衍生物，特別 是(R)-l-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(N， N-二乙基氨基)乙氧基]乙醇鹽酸 鹽具有抗Ap引起的神經(jīng)元死亡的保護(hù)活性(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE， Abstracts, Vol. 24， Part 1， p. 228， 1998 )和提高神經(jīng)生長因子(NGF) 活性的活性(W0 96/12717 ),因此可用作中樞和外周神經(jīng)疾病的治療劑。 然而，希望開發(fā)出這樣的化合物，它們具有性質(zhì)例如保護(hù)神經(jīng)元的較高活 性和促進(jìn)神經(jīng)再生的較高活性，并且需要用作中樞和外周神經(jīng)疾病的治療 劑。
發(fā)明公開
本發(fā)明者們進(jìn)行了認(rèn)真研究，以解決上述問題，并且發(fā)現(xiàn)，在wo 99/31056中公開的具有鉤拮抗活性的烷基醚衍生物當(dāng)中，有一些化合物不僅具有釣拮抗活性，而且還具有抗Ap引起的神經(jīng)毒性的抑制活性。
本發(fā)明者們作了進(jìn)一步研究，并且發(fā)現(xiàn)，通式[l]烷基醚衍生物或其 鹽具有保護(hù)神經(jīng)元的活性、促進(jìn)神經(jīng)再生的活性以及促進(jìn)軸突延伸的活 性，具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性，并且可用作中樞和外周神經(jīng)疾病的治療劑
其中
每個(gè)W和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫 原子、卣素原子，取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、 烷硫基、芳硫基、鏈烯基、鏈烯氧基、氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、 氨基甲?；螂s環(huán)基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基、羥基或羧基，硝基和氧基； W是取代或未取代的烷基氨基，或保護(hù)或未保護(hù)的氨基或羥基；環(huán)A是5 元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)；每個(gè)m和n是1 - 6的整數(shù)；且p是1 - 3的整數(shù)，
由此完成了本發(fā)明。
下面詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
除非另有說明，在本說明書中使用的術(shù)語具有下列含義。術(shù)語"閨素 原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；術(shù)語"烷基"是指直鏈或 支鏈d-u烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基、辛基等；術(shù)語"低級烷基"是指直鏈或支鏈d-6烷基 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等； 術(shù)語"烷氧基，，是指直鏈或支鏈d-u烷氧基例如曱氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、 辛氧基等；術(shù)語"低級烷氧基，，是指直鏈或支鏈d"烷氧基例如曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己 氧基等；術(shù)語"鏈烯基"是指Cw2鏈烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、 戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；術(shù)語"低級鏈烯基，，是指C卜6鏈烯 基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；術(shù)語"鏈烯氧基"
是指Cw2鏈烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基等；術(shù)語"低級鏈烯氧基"是指C2—6鏈烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；術(shù)語"炔基"是指C卜6炔基例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等；術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；術(shù)語"烷硫基"是指C卜12烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；術(shù)語"低級烷硫基"是指d —6烷硫基例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等；術(shù)語"芳基，，是指苯基、萘基、茚滿基(Indanyl )或茚基；術(shù)語"芳氧基"是指苯氧基、萘氧基、茚滿氧基或茚氧基；術(shù)語"芳烷基"是指芳-d-6烷基例如千基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基等；術(shù)語"芳硫基，，是指苯硫基、萘硫基、茚滿硫基或茚硫基；術(shù)語"?；?，，是指甲?；?，C卜u鏈烷?；缫阴；?、異戊?；?、丙?；?、戊酰基等，芳烷基羰基例如千基羰基等，或芳?；绫郊柞；?、萘甲?；?；術(shù)語"烷基磺酰基"是指d-u烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；惗』酋；?、仲丁基磺?；?、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺?；?、庚基磺?；⑿粱酋；?；
術(shù)語"低級烷基磺酰基，，是指C卜6烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺酰
基、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺酰基、異丁基磺?；⒅俣』酋；⑹宥』酋；?、戊基磺?；?；術(shù)語"芳基磺?；?是指苯基磺酰基、對甲苯磺酰基或萘基磺?；龋恍g(shù)語"低級烷基磺酰氧基，，是指d"烷基磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基等；術(shù)語"芳基磺酰氧基"是指苯基磺酰氧基、對曱苯磺酰氧基或萘基磺酰氧基等；術(shù)語"烷基氨基"是指一-或二-d—6烷基氨基例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等；術(shù)語"一烷基氨基"是指一-d-6烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等；術(shù)語"二烷基氨基"是指二-d"烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等；術(shù)語"雜環(huán)基"是
10指含有至少一個(gè)選自氮、氧和^L原子的雜原子的5元或6元雜環(huán)基或其稠合或交聯(lián)的雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高派溱基、高哌啶基、嗎淋基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、奎寧環(huán)基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、會啉基、奮唑啉基、蜜唑基、四唑基、噢二唑基、p比咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、噪呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、異苯并呋喃基、喁唑基、異喁唑基、苯并呋喃基、巧l哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異喁唑基、苯并遂唑基、會喔啉基(quinoxalyl ) 、 二氫奮喔啉基、2， 3-二氳苯并瘞吩基、2， 3-二氫苯并吡咯基、2， 3-4H-1-硫茚基(thionaphthyl ) 、 2， 3-二氫苯并呋喃基、苯并[b] 二氧雜環(huán)己烷基、咪唑并[2， 3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、異噻唑基、異嗜唑基、惡二唑基、噠嗪基、異吲哚基、異喹啉基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基等；術(shù)語"環(huán)氨基"是指5元、6元或7元環(huán)氨基，所述基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)氮原子作為形成環(huán)的雜原子，并且還可以含有一個(gè)或多個(gè)氧原子或發(fā)u原子，或者是其稠合或交聯(lián)的環(huán)狀氨基，例如吡咯烷基、哌咬基、哌溱基、高旅"秦基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑烷基等。
作為是環(huán)A的5元或6元雜芳環(huán)，其實(shí)例是含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，例如三嗪、峻溱、嘧啶、吡溱、吡"定、，失喃、逸吩、吡p各、"惡哇、噢唑、。米喳、異-惡哇、異蓉唑、吡唑、p比喃等。
作為每一烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、鏈烯基、鏈烯氧基、氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基甲?；碗s環(huán)基(對于每一 ^和R2)和烷基氨基(對于R3)的取代基，其實(shí)例選自鹵素原子、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、低級烷氧基、芳氧基、低級烷硫基、芳硫基、低級鏈烯基、低級烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基氨基、保護(hù)或未保護(hù)的氨基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基、保護(hù)或未保護(hù)的羧基、?；?、雜環(huán)基等。
羧基的保護(hù)基包括可用作羧基保護(hù)基的所有常規(guī)基團(tuán)，例如低級烷基
ii如曱基、乙基、丙基、異丙基、1,1-二曱基丙基、丁基、叔丁基等；芳基例如苯基、萘基等；芳-低級烷基例如節(jié)基、二苯基甲基、三苯曱基、4-硝基芐基、4-甲氧基節(jié)基、二(4-甲氧基苯基)甲基等；?；?低級烷基例如乙?；谆?、苯甲?；谆?、4-賄基苯曱酰基甲基、4-溴苯曱?；谆?、4-甲基磺?；郊柞；鶗趸?；含氧雜環(huán)基例如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；卣代低級烷基例如2,2，2-三氯乙基等；低級烷基甲硅烷基低級烷基例如2-(三曱基甲硅烷基)乙基等；酰氧基-低級烷基例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮雜環(huán)低級烷基例如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、琥珀酰亞氨基甲基等；環(huán)烷基例如環(huán)己基等；低級烷氧基-低級烷基例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳-低級烷氧基-低級烷基例如千氧基甲基等；低級烷硫基-低級烷基例如甲疏基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低級烷基例如苯硫基甲基等；低級鏈烯基例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基等。羥基的保護(hù)基包括可用作羥基保護(hù)基的所有常規(guī)基團(tuán)，例如烷氧基羰基和烷硫基羰基例如芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴千氧基羰基、4-曱氧基千氧基羰基、3，4-二曱氧基卡氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2, 2， 2-三氯乙氧基羰基、2， 2， 2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷錯(cuò)基)乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-乙氧基-l-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、S-節(jié)硫基羰基等；?；缫阴；?、曱?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙?；?、新戊酰基、苯曱?；龋坏图壨榛缂谆?、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低級鏈烯基例如烯丙基等；低級炔基例如炔丙基等；芳-低級烷基例如芐基、4-甲氧基節(jié)基、3, 4-二甲氧基芐基、二苯基曱基、三
12苯曱基等；含氧或含>^雜環(huán)基，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等；低級烷氧基-低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，例如曱氧基曱基、曱硫基甲基、千氧基甲基、2-曱氧基乙氧基曱基、2， 2， 2-三氯乙氧基甲基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、l-甲基-l-曱氧基乙基等；低級烷基磺?；蚍蓟酋；缂谆酋；醣交酋；?；和取代的曱硅烷基例如三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、
二乙基異丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
氨基的保護(hù)基包括可用作氨基保護(hù)基的所有常規(guī)基團(tuán)，例如烷氧基羰基如甲氧基羰基、2,2, 2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-三曱基曱硅烷基乙氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-金鋼氧基羰基、芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-(苯基偶氮基)節(jié)氧基羰基、2-呋喃曱基氧基羰基、8-奮啉基氧基羰基等；酰基例如(一、二或三)氯乙酰基、三氯乙?；⒈交阴；⒓柞；?、乙?；?、苯曱?；⑧彵蕉貂；?、琥珀?；?、丙氨?；?、亮氨?；?；芳-低級烷基例如芐基、二苯基曱基、三苯曱基等；芳硫基例如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷基磺?；蚍蓟酋；缂谆酋；?、對曱苯磺酰基等；二低級烷基氨基-低級亞烷基例如N，N-二甲基氨基亞甲基等；芳-低級亞烷基例如亞千基、2-羥基亞節(jié)基、2-羥基-5-氯亞節(jié)基、2-羥基-1-萘基亞甲基等；含氮雜環(huán)亞烷基例如3-羥基-4-吡咬基亞甲基等；亞環(huán)烷基例如亞環(huán)己基、2-乙氧基羰基亞環(huán)己基、2-乙氧基羰基亞環(huán)戊基、2-乙?；鶃啳h(huán)己基、3， 3-二甲基-5-氧基亞
環(huán)己基等；二芳基-或二芳-低級烷基磷?；缍交柞；?、二芐基磷酰基等；含氧雜環(huán)基烷基例如5-曱基-2-氧代-2H-1， 3-二氧雜環(huán)戊烯-4-
基甲基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。
通式[l]化合物的鹽包括通常已知的在堿性基團(tuán)例如氨基等上的鹽和在酸性基團(tuán)例如羥基、羧基等上的鹽。
在堿性基團(tuán)上的鹽包括例如與下列酸形成的鹽無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸等；有機(jī)羧酸例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；和磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2，4，6-三曱基苯磺酸、萘磺酸等。
在酸性基團(tuán)上的鹽包括例如與堿金屬如鈉、鉀等形成的鹽；與堿土金屬例如4丐、鎂等形成的鹽；銨鹽；和與含氮有機(jī)堿形成的鹽，所述含氮有機(jī)堿是例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基嗎啉、二乙胺、二環(huán)^基胺、普魯卡因、二千基胺、N-爺基-p-苯乙基胺、l-ephe議ine、 N， N， -二節(jié)基乙二胺等。
在上述鹽的實(shí)例當(dāng)中，可藥用鹽是優(yōu)選的。
當(dāng)通式[l]烷基醚衍生物或其鹽具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)時(shí)，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體，并且本發(fā)明衍生物或其鹽可呈水合物或溶劑化物的形式或呈任何晶體形式。
本發(fā)明通式[1]烷基醚衍生物或其鹽的優(yōu)選實(shí)例是定義如下的通式[1:化合物其中
(A) 問 (W
在這樣的化合物當(dāng)中，本發(fā)明衍生物或其鹽的優(yōu)選實(shí)例是其中W是氬原子；且R2是氫原子、卣素原子或烷氧基的化合物。
此外，其中m-2，且n-2 3的通式[l]化合物是優(yōu)選的。在這樣的化合物當(dāng)中，其中p=l~2的通式[l]化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明衍生物或其鹽的最優(yōu)選實(shí)例是定義如下的化合物其中上述基團(tuán)(A)中的每個(gè)W和R2是氫原子；f是羥基；m=2; n=3;且 -l。下面描述制備通式[l]烷基醚衍生物或其鹽的方法。
通式[l]烷基醚衍生物或其鹽可例如按照任一下列制備方法，通過采取一種自身眾所周知的方法或適當(dāng)組合來制得。制備方法1
SO
-卞H tO卡h^rrCOOH
—
P3J
2
R:
*1
幼
43
11
制備方法2V" R
SO制備方法3
一~^h^tcHch^"X
51
WP p
6
制備方法4
-彬p
J8]
制備方法5
Vw A:
7]
9
」
tso屮—c咖々
R^)0_ "(CH^rcHcH^rN;^
R<5)0R— ^咖《
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1bj
15其中R1、 R2、 R3、 A、 m、 n和p如上所定義；R"是二烷基氨基、保護(hù)的一烷基氨基、保護(hù)的氨基或保護(hù)或未保護(hù)的羥基；R"是二烷基氨基、保護(hù)的一烷基氨基、保護(hù)的氨基或保護(hù)的羥基；R"是保護(hù)的羥基；1^是一烷基氨基、氨基或羥基；并且每個(gè)X1、 X2和X3是離去基團(tuán)。
離去基團(tuán)包括例如閨素原子、低級烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
下面描述各個(gè)制備方法。
制備方法1.化合物反應(yīng)來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation, "Jikken Kagaku Koza，， vol. 22， p. 137-173 (1992)，Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)4亍。
通式[2]化合物的反應(yīng)性衍生物包括例如?；u、酸酐、活化酰胺和活化酯。
當(dāng)通式[2]化合物以其游離酸形式使用時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行。
縮合劑包括例如N，N， -二烷基碳二亞胺如N， N， -二環(huán)己基碳二亞胺等；卣化劑例如亞硫酰氯、草酰氯等；?；胬缫已趸驶鹊?；用于轉(zhuǎn)化成活化酰胺的試劑例如羰基二咪唑等；用于轉(zhuǎn)化成疊氮化物的試劑例如二苯基蜂酰疊氮。
縮合劑的用量是l摩爾或更多，優(yōu)選1-5摩爾，按通式[2]化合物的量為l摩爾計(jì)。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如水；卣代烴例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；亞砜例如二甲亞砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、曱基乙基酮等；腈例如乙腈等；和雜芳族化合物例如吡啶等。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
該反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行。堿包括例如有機(jī)或無機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，Q]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等。
堿的用量是0.5摩爾或更多，優(yōu)選1-10摩爾，按通式[2]化合物的量為l摩爾計(jì)。
通式[3]化合物的用量是1摩爾或更多，優(yōu)選1-20摩爾，按通式[2]化合物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在-10(TC至20(TC，優(yōu)選-60。C至IO(TC進(jìn)行10分鐘-20小時(shí)。
所獲得的通式[4]化合物可以不用分離以現(xiàn)有形式用于隨后的反應(yīng)。
(l-2)當(dāng)通式[4]化合物中的R"是未保護(hù)的羥基時(shí)，可通過進(jìn)4亍用于保護(hù)羥基的常規(guī)反應(yīng)將該化合物轉(zhuǎn)化成通式[4a]化合物。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Theodora W. Green，"Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)， JohnWiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法來進(jìn)4亍。
在該反應(yīng)中用來保護(hù)羥基的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；?；绽绫郊柞Ｂ?、新戊酰氯、甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯等；卣化物例如甲氧基曱基氯、芐氧基曱基氯、節(jié)基氯、芐基溴、三苯曱基氯、三乙基曱硅烷基氯等；有機(jī)羧酸化合物例如苯甲酸等；二烷氧基烷基化合物例如二甲氧基甲烷等；和無環(huán)或環(huán)狀烷氧基乙烯基化合物例如2-甲氧基丙烯、3，4-二氫-2H-吡喃等。
在該反應(yīng)中用來保護(hù)羥基的化合物的用量是1摩爾或更多，優(yōu)選1 -2摩爾，按通式[4a]化合物的量為l摩爾計(jì)。
通過使用任何酸酐、?；蘸拓痘飦肀Ｗo(hù)羥基的反應(yīng)通常在堿或脫卣劑存在下進(jìn)行。所用的堿包括例如有機(jī)或無枳減例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5,4，0]十一碳-7-埽(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等。脫卣劑包括銀化合物例如氧化銀等。
通過使用有機(jī)羧酸化合物來保護(hù)羥基的反應(yīng)是在脫水劑存在下進(jìn)行。
17所用的脫水劑包括例如三苯基膦、偶氮二曱酸二異丙酯。
通過使用任何酸酐、二烷氧基烷基化合物和無環(huán)或環(huán)狀烷氧基乙烯基化合物來保護(hù)羥基的反應(yīng)通常在酸催化劑存在下進(jìn)行。所用的酸包括有機(jī)
磺酸例如對曱苯磺酸等；無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物等。
堿、脫卣劑或脫水劑在該反應(yīng)中的用量為l摩爾或更多，優(yōu)選l-2摩爾，按在該反應(yīng)中用于保護(hù)羥基的化合物的量為l摩爾計(jì)。用作催化劑的酸的量為0. 001-10摩爾，優(yōu)選0. Ol-l摩爾，按通式[4a]化合物的量為l摩爾計(jì)。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如鹵代烴如二氯曱烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；亞砜例如二甲亞砜等；酰胺例如N，N-二曱基曱酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；和雜芳族化合物例如吡啶等。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物4吏用。
該反應(yīng)通常在-IOO'C至200°C，優(yōu)選-60。C至IO(TC進(jìn)行10分鐘-30小時(shí)。
在每一上述制備方法中，根據(jù)其性質(zhì)，反應(yīng)物或堿也可作為溶劑使用。所獲得的通式[4a]化合物可以不用分離以現(xiàn)有形式用于隨后的反應(yīng)。(l-3)通式[1]化合物可通過將通式[4]化合物或通式[4a]化合物進(jìn)行常規(guī)還原來制得。
該還原可通過自身眾所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation, "Shin Jikken Kagaku Koza，， vol. 15， [11〗，p. 29-244(1977)， MaruzenCo. , Ltd.中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)4亍。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如卣代烴如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
還原劑的實(shí)例有鋁氫化物例如氫化鋰鋁等；硼氫化物例如乙硼烷、硼
18烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物、硼氫化鈉等。
當(dāng)使用硼氫化鈉作為還原劑時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物等存在下進(jìn)行。
還原劑的用量為0.2摩爾或更多，優(yōu)選0.5-IO摩爾，按通式[4]或[4a]化合物的量為l摩爾計(jì)。
路易斯酸的用量為l摩爾或更多，優(yōu)選4/3-2摩爾，按還原劑的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在-50。C至200°C,優(yōu)選0°C - 110。C進(jìn)行10分鐘-20小時(shí)。
制備方法2
堿存在下反應(yīng)來制得。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如水；卣代烴例如二氯甲烷、氯仿等；芳烴例如苯、曱苯、二曱苯等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；醇例如甲醇、乙醇等；腈例如乙腈等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；和亞砜例如二甲亞砜等。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
任選使用的堿包括例如有機(jī)或無機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等。
堿的用量是O. 5摩爾或更多，優(yōu)選l-20摩爾，按通式[5]化合物的量為l摩爾計(jì)。
此外，該反應(yīng)可在催化劑存在下進(jìn)行。
催化劑包括例如碘化鉀和硤化鈉。
催化劑的用量是O. Ol-lO摩爾，優(yōu)選O. 1-l摩爾，按通式[5]化合
物的量為1摩爾計(jì)。
通式[3]化合物的用量是1摩爾或更多，優(yōu)選1-20摩爾，按通式[5]化合物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在O'C - 200。C ，優(yōu)選20'C - 150。C進(jìn)行10分鐘-20小時(shí)。
19在上述制備方法中，根據(jù)其性質(zhì)，反應(yīng)物或堿也可作為溶劑使用。
制備方法3
下反應(yīng):制得。 一 "
該反應(yīng)可以通過自身眾所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters,vol. 38， p. 3251—3254 (1975)和 Japanese Chemical Association,"Shin JikkenKagakuKoza" vol. 14, [1〗，p. 567-611 (1977), MaruzenCo. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)行。
堿包括例如氬化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和叔丁醇鉀。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如卣代烴例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、曱苯、二曱苯等；亞砜例如二甲亞砜等；酰胺例如N, N-二曱基曱酰胺等；和水。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
該反應(yīng)可在有或無催化劑存在下進(jìn)行。
所用的催化劑包括通常已知的由季銨鹽組成的相轉(zhuǎn)移催化劑，其優(yōu)選的實(shí)例是硫酸氳四正丁基銨和溴化四正丁基銨。
通式[7]化合物和堿在該反應(yīng)中的用量為l摩爾或更多，優(yōu)選1-20摩爾，按通式[6]化合物的量為1摩爾計(jì)。催化劑的用量為0. 001- l摩爾，按通式[6]化合物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在-50。C至200°C，優(yōu)選(TC - 150。C進(jìn)行10分鐘-20小時(shí)。
制備方法4
堿存在下反應(yīng)來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如與制備方法3相同的方法來進(jìn)行。
制備方法5
(5-1 )通式[lc]化合物可通過將通式[la]化合物與通式[lb]化合物進(jìn)行常規(guī)脫保護(hù)反應(yīng)來制得。該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Theodora W. Green,"Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)， JohnWiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法來進(jìn)行。
脫保護(hù)反應(yīng)是在一定條件下進(jìn)行的，例如，水解和酯交換反應(yīng)是在酸或堿存在下進(jìn)行，取代反應(yīng)和消除反應(yīng)是在酸催化劑存在下進(jìn)行，或者氬解是在金屬催化劑存在下進(jìn)行。所用的堿包括例如無機(jī)堿如氫氧化鈉、氬氧化鉀、氫化鈉等。酸包括有機(jī)磺酸例如對曱苯磺酸等；有機(jī)羧酸例如曱酸、乙酸、三氟乙酸等；無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物等。金屬催化劑包括例如過渡金屬例如鉑、4巴、鈀-碳、氬氧化鈀等。
堿在該反應(yīng)中的用量可以為l摩爾或更多，優(yōu)選l-5摩爾，按通式[la]和[lb]化合物的紐合的量為l摩爾計(jì)。酸的用量為l摩爾或更多，優(yōu)選l.l-IOO摩爾，按通式[la]和[lb]化合物的組合的量為l摩爾計(jì)。金屬催化劑的用量為催化量，優(yōu)選為通式[la]和[lb]化合物的組合的重量的0. 01-30% 。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶劑包括例如卣代烴如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；亞砜例如二曱亞砜等；酰胺例如N， N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；醇例如甲醇、乙醇等；有才幾羧酸例如甲酸、乙酸等；和水。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
該反應(yīng)通常在-100。C至200°C，優(yōu)選-60。C至120。C進(jìn)^f亍10分4中- 20小時(shí)。
在每一上述制備方法中，根據(jù)其性質(zhì)，所用的酸也可作為溶劑使用。(5-2)通過進(jìn)行用于保護(hù)羥基和氨基的反應(yīng)，并將氨基烷基化，可將通式[lc]化合物轉(zhuǎn)化成通式[lb]化合物。
用于保護(hù)羥基的反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Theodora W.Green， "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 10-118 (1991)，John Wiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法來進(jìn)行，即反應(yīng)可通過在上文(1-2)中描述的相同方法來進(jìn)行。
用于保護(hù)氨基的反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 309-405 (1991)， John Wiley & Sons. Inc.中描述的方法或基于其的方法來進(jìn)4亍。
在用于保護(hù)氨基的反應(yīng)中使用的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；和 酰基卣例如乙酰氯、苯曱酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。該化合物的用 量為l摩爾或更多，優(yōu)選1-2摩爾，按通式[lc]化合物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)4亍，堿包括例如有機(jī)或無機(jī)堿例如三乙胺、 二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5，4， O]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔 丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、氫化鈉等。
堿的用量是O. 5摩爾或更多，優(yōu)選1-IO摩爾，按通式[lc]化合物的 量為l摩爾計(jì)。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶 劑包括例如卣代烴如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷 等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；亞砜例如二甲亞砜等；酰胺例如N， N-二甲基曱酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、曱基乙基酮等；腈例 如乙腈等；醇例如曱醇、乙醇等；和水。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其 混合物4吏用。
該反應(yīng)通常在-IO(TC至20(TC,優(yōu)選-60。C至100。C進(jìn)^f亍10分鐘-20 小時(shí)。
氨基的烷基化可通過自身眾所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza，， vol. 14， [III], p. 1332-1399 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方 法來進(jìn)行。
在氨基的烷基化中使用的化合物包括例如羰基化合物如曱醛、低聚曱 醛、乙醛、丙酮等。
該化合物的用量為1摩爾或更多，優(yōu)選l-5摩爾，按通式[lc]化合 物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在還原劑存在下進(jìn)行，還原劑包括硼氫化物例如硼氫化鈉
22等。
還原劑的用量為0. 5摩爾或更多，優(yōu)選1-10摩爾，按羰基化合物的 量為1摩爾計(jì)。
在該反應(yīng)中，可使用任何溶劑，只要其對反應(yīng)沒有不利影響即可。溶 劑包括例如水；卣代烴例如二氯甲烷、氯仿等；芳烴例如苯、甲苯、二曱 苯等；醚例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；和醇例如甲醇、乙醇等。這些 溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
該反應(yīng)通常在-100。C至200°C，優(yōu)選0°C - 100。C進(jìn)行10分鐘-30小時(shí)。
在每一上述制備方法中，根據(jù)其性質(zhì)，所用的反應(yīng)物也可作為溶劑使用。
在上述制備方法中，每一通式[2] - [9]化合物可以以鹽的形式使用。 鹽的實(shí)例是在通式[l]化合物部分中提及的相同鹽。通式[la] 、 [lb]和[lc] 化合物的鹽的實(shí)例是在通式[1 ]化合物部分中提及的相同鹽。
當(dāng)任何通式[la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物具有異構(gòu)體(例如旋 光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)時(shí)，可使用每一種這些異構(gòu)體。此 外，任何化合物可以以水合物或溶劑化物的形式或任何晶體形式使用。
每一通式[la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物可以不用分離以現(xiàn)有形
式用于隨后的反應(yīng)。
當(dāng)任何通式[l]、 [la]、 [lb]、 [lc]和[2] - [9]化合物具有羥基、氨 基或羧基時(shí)，可預(yù)先用常規(guī)保護(hù)基將羥基、氨基或羧基保護(hù)，并且如果需 要的話，在反應(yīng)完成后，通過自身眾所周知的方法除去保護(hù)基。
此外，可通過自身眾所周知的方法，例如氧化、還原、烷基化、鹵化、 磺?；?、取代、脫水、水解等的適當(dāng)組合將通式[l]、 [la]、 [lb]和[lc] 烷基醚衍生物或其鹽轉(zhuǎn)化成另一種通式[l]烷基醚衍生物或其鹽。
可通過一種或多種常規(guī)操作來分離和純化通式[l]、 [la]、 [lb]和[lc] 烷基醚衍生物或其鹽，所述操作可選自萃取、結(jié)晶、蒸餾、柱色譜法等。
下面描述制^一通式[2]和[5]化合物的方法，通式[2]和[5]化合物 是制備本發(fā)明化合物的原料。通式[2]化合物可例如按照下列制備方法A，通過采用一種或適當(dāng)組 合的自身眾所周知的方法來制得。 制備方法A
16
81012j
.R11
R2
6
f' M6R'、- —R2a
其中R1、 R2、 A、 X3、 m和n如上所定義；R"是氰基、低級烷氧基羰基、 二烷基氨基羰基或環(huán)狀氨基羰基；且^是離去基團(tuán)。
堿存在下反應(yīng)來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association, ('Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], p. 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd.中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)行。
堿存在下反應(yīng)來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在制備方法(A-l)中描述的 相同方法來進(jìn)行。
(A-3)通式[2]化合物可通過將通式[11]化合物進(jìn)行常規(guī)的腈、酯或
24該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Japanese Chemical Association,"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14， [II] ， p. 930-950 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.和Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" p. 152—192 (1981)， John Wiley & Sons. Inc. 中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)行。
(A-4)通式[11a]化合物可通過將通式[6]化合物與通式[16]化合物 在堿存在下進(jìn)行邁克爾加成來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在任何"Chemical & Pharmaceutical Bulletin" vol. 41， p. 1659-1633 (1933)， Japanese Chemical Association,"Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14， [I]， p. 585-587 (1977), Maruzen Co. ， Ltd.和JP-A-3-99038中描述的方法,
或基于其的方法來進(jìn)^f于。
(A-5)通式[2a]化合物可通過將通式[lla]化合物進(jìn)行常規(guī)的腈、酯 或酰胺水解來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在制備方法(A-3)中描述的 相同方法來進(jìn)ff。
通式[5]化合物可例如按照下列制備方法B,通過采用一種或適當(dāng)組 合的自身眾所周知的方法來制得。 制備方法B
6
13
、xHch^"ObS
、 J 14 j
Z J5)
tsoR:
-卡h^rO卡H2計(jì)W
J15
21
其中R1、 R2、 X1、 A、 m和n如上所定義；R"是烷氧基羰基；115是在堿
25性條件下穩(wěn)定的羥基保護(hù)基；并且xs和f分別是離去基團(tuán)。
在堿性條件下穩(wěn)定的雍基保護(hù)基包括例如低級烷基例如叔丁基等；低 級鏈烯基例如烯丙基等；芳-低級烷基例如爺基、4-曱氧基節(jié)基、3，4-二 甲氧基芐基、二苯基曱基、三苯甲基等；含氧或含硫雜環(huán)基例如四氫呋喃 基、四氳吡喃基、四氫噢喃基等；低級烷氧基-低級烷基例如甲氧基曱基、 2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基甲基、l-甲基-l-甲氧基乙基等；和取代的曱 硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
應(yīng)來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters, vol. 38， p. 3251-3254 (1975)和Japanese Chemical Association, "ShinJikkenKagakuKoza" vol. 14， [1〗，p. 567-611 (1977)， Maruzen Co. ， Ltd.中描述的方法，或基于其的方法來進(jìn)行。
應(yīng)，然后除去保護(hù)基來制得。
該反應(yīng)可通過自身眾所周知的方法，例如在制備方法3中描述的相同 方法來進(jìn)行，然后除去保護(hù)基。
(B-3)
進(jìn)行常規(guī)還原來制得。
該還原可通過自身眾所周知的方法，例如在 Koza" vol. 15， p. 26-244 (1977)， Maruzen Co.
或基于其的方法來進(jìn)行。 (B-4)
卣化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)來制得。
在該反應(yīng)中使用的溶劑包括例如卣代烴如二氯甲烷、氯仿等；醚例如 四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等；芳烴例如苯、甲苯、二曱苯等；亞砜例如二 曱亞砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；和腈例 如乙腈等。這些溶劑可單獨(dú)使用或者作為其混合物使用。
任選使用的堿包括例如有才幾或無機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、
;Shin Jikken Kagaku ,Ltd.中描述的方法，1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、吡啶、叔丁醇鐘、碳酸鈉、碳酸鉀、 氫化鈉等。
卣化劑包括例如三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、四 溴化碳-三苯基膦和亞^^酰氯。
磺?；瘎┌ɡ鐣趸酋Ｂ群蛯妆交酋Ｂ取?br> 每一g化劑或磺?；瘎┖蛪A的用量為l摩爾或更多，優(yōu)選為1-2摩 爾，按通式[15]化合物的量為l摩爾計(jì)。
該反應(yīng)通常在-50。C至200°C ，優(yōu)選0°C - 50。C進(jìn)行10分鐘-30小時(shí)。
在制備方法A和B中，當(dāng)任何通式[2]、 [2a]、 [6]、 [8〗、[10] - [16]、 [lla]和[llb]化合物具有羥基、氨基或羧基時(shí)，可預(yù)先用常規(guī)保護(hù)基將羥 基、氨基或羧基保護(hù)，并且如果需要的話，在反應(yīng)完成后，通過自身眾所 周知的方法除去保護(hù)基。
當(dāng)任何通式[2]、 [2a〗、[6〗、[8]、 [10]- [16]、 [lla]和[llb]化合
物具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)時(shí)，可使用 每一種這些異構(gòu)體。此夕卜，任何化合物可以以水合物或溶劑化物的形式或 任何晶體形式使用。
每一通式[2]、〖2a]、 [6]、 [8]、 [10]- [16]、 [lla]和[lib]化合物 可以不用分離以現(xiàn)有形式用于隨后的反應(yīng)。
通過與各種藥物添加劑混和，可將本發(fā)明化合物配制成藥物制劑例如 口服制劑(例如片劑、膠嚢、粉劑、粒劑、細(xì)粒劑、丸劑、懸浮液、乳劑、 溶液和糖漿劑)，注射劑、栓劑、外用制劑(例如膏劑和貼劑)、氣霧劑 等，所述藥物添加劑是例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、合并 "占結(jié)抑制劑、潤滑劑、吸收*吸附載體、溶劑、填充劑、等滲劑、助溶劑、 乳化劑、懸浮劑、增稠劑、包衣劑、吸收促進(jìn)劑、膠凝*凝結(jié)促進(jìn)劑、光 穩(wěn)定劑、防腐劑、除濕劑、乳液*懸浮液《分散液穩(wěn)定劑、顏色保護(hù)劑、脫 氧*氧化抑制劑、甜味*矯味劑、著色劑、發(fā)泡劑、抑泡劑、緩和劑、抗靜 電劑、緩沖劑和pH-調(diào)節(jié)劑等。
上述各種藥物是通過常規(guī)方法制得的。
口服固體藥物例如片劑、粉劑和粒劑是通過常規(guī)方法用固體制劑的藥
27200910203853.4
物添加劑制得的，所述藥物添加劑是例如賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、 葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、晶體纖維素、無水磷酸二氫鈣、部分預(yù)
膠凝化淀粉、玉米淀粉、藻酸等；粘合劑例如單純糖漿、葡萄糖溶液、淀 粉溶液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維 素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、藻酸鈉、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、水、乙醇等；崩解劑例如干燥的淀粉、藻酸、瓊脂 粉、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素 鈣鹽、羥乙酸淀粉鈉(starch sodium glycolate)等；崩解抑制劑例如 硬脂醇、硬脂酸、可可脂、氫化油等；合并*粘結(jié)抑制劑例如硅酸鋁、磷 酸氫鈣、氧化鎂、滑石粉、硅酸酐等；潤滑劑例如巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)硅酸 酐、硅酸鋁、硅酸鎂、氳化油、氫化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蠟、二 氧化鈦、干燥的氫氧化鋁凝膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、 磷酸氫鈣、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇等；吸收促進(jìn)劑例如季銨鹽、十二 烷基硫酸鈉、尿素、酶等；和吸收,吸附載體例如淀粉、乳糖、高嶺土、 膨潤土、硅酸酐、7jc合二氧化硅、偏硅酸鎂鋁、膠態(tài)二氧化硅等。
如果需要的話，可將片劑制成具有常規(guī)包衣的片劑，例如糖包衣片、 明膠包衣片、胃溶包衣片、腸溶包衣片和水溶性膜包衣片。
膠嚢可通過將本發(fā)明化合物與上文列舉的各種藥物添加劑混和，并將 所得混合物填充到硬明膠膠嚢、軟膠嚢等內(nèi)來制得。
可通過常規(guī)方法使用于液體制劑的上文列舉的各種添加劑將本發(fā)明 化合物配制成水或油懸浮液、溶液、糖漿劑或酏劑，這樣的添加劑是例如 溶劑、填充劑、等滲劑、助溶劑、乳化劑、懸浮劑、增稠劑等。
栓劑可通過將合適的吸收促進(jìn)劑加到例如聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、 高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油酯或Witepsol中來制得。
注射劑可通過常規(guī)方法使用于液體制劑的藥物添加劑來制得，這樣的 添加劑是例如稀釋劑如水、乙醇、Macrogol、丙二醇、檸檬酸、乙酸、磷 酸、乳酸、乳酸鈉、硫酸、氫氧化鈉等；pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑例如檸檬酸 鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等；穩(wěn)定劑例如焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、巰基乙 酸(thioglycolic acid)、發(fā)u羥乳酸(thiolactic acid )等;等滲劑例如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油等；助溶劑例如羧曱基纖維素鈉鹽、丙 二醇、苯甲酸鈉、苯甲酸節(jié)酯、尿烷、乙醇胺、甘油等；緩和劑例如葡糖 酸鈣、氯丁醇、葡萄糖、苯曱醇等；和局麻劑。
糊劑、霜?jiǎng)┗蚰z劑形式的膏劑可通過使用藥物添加劑按照常規(guī)方法 混和和配制來制得，這樣的藥物添加劑是例如基質(zhì)組分例如白軟石蠟、聚 乙烯、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土等；防腐 劑例如對羥基苯甲酸甲酯、對幾基苯甲酸乙酯、對羥基苯曱酸丙酯等；穩(wěn) 定劑；和潤濕劑。
當(dāng)制備貼劑時(shí)，使用常規(guī)方法將上述膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑或糊劑涂敷 在常規(guī)載體上。可使用的栽體有用棉花、人造纖維或化學(xué)纖維制成的織制 或非織制織物；和軟氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯膜或泡沫薄片。
對于施用上述藥物制劑的方法沒有特別限制，這由藥物形式、患者的 年齡、性別和其它狀況以及患者癥狀來適當(dāng)?shù)貨Q定。
本發(fā)明藥物制劑的活性組分的劑量是根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、性 別和病態(tài)以及其它條件來適當(dāng)?shù)剡x擇。通常情況下，對于成人，活性組分 以0.1 - 500 mg/天的劑量給藥，給藥一次或分幾次給藥。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
通過下列實(shí)施例、參考實(shí)施例和測試實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，不應(yīng) 當(dāng)將它們理解為對本發(fā)明范圍的限制。
在實(shí)施例和參考實(shí)施例中，洗脫劑中的混和比例都是按體積計(jì)，并且 使用B.W. Silica gel, BW-127H或FL-100DX (由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.生成)作為柱色鐠法中的載體。
在反應(yīng)方案中使用的符號具有下列含義
Ac:乙?；珺oc:叔丁氧基羰基，
Bz:苯甲?；?，
Piv:新戊酰基，Bn:節(jié)基，Tr:三苯曱基， MOM:甲氧基甲基，BOM:節(jié)氧基甲基， TES:三乙基甲硅烷基，THP:四氬吡喃基， Ms:甲磺?；琈e:曱基，Et:乙基，Ph:苯基t-Bu:叔丁基。 實(shí)施例1
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
(1) 將1. 20 g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在12 mL 二氯甲烷中，向該溶液中加入2. 3raL三乙胺和0. 38g咪唑。將所得混合 物冷卻至5。C，向其中滴加O. 41 inL亞疏酰氯，然后在同一溫度下攪拌l 小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-60°C，向其中加入0. 82 mL三乙胺和0. 72 g3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽，將所得混合物在同一溫度下攪拌l小時(shí)，然后在 室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，用6 raol/L鹽酸將pH調(diào) 節(jié)至l. 0,然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后 用無水碌u酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾，獲得了 2-[2-(1-苯并參吩-5-基) 乙氧基]-1-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-l-乙酮(ethanone)，為黃色油狀 物。
(2) 將上述2-[2-(1-笨并瘙吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-氮雜 環(huán)丁烷基)-l-乙酮溶解在12 mL四氫呋喃中，將所得溶液冷卻至5。C，然 后向其中滴加12.7 mL lmol/L硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶 液，將所得混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入10 mL丙 酮，攪拌30分鐘，然后向其中加入6. 0 mL 6 raol/L鹽酸，將所得混合物 加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用 2 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至13,分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾，獲得了 1. 13g的1-{2-[2-(1-苯并噻吩_5-基)乙氧基]乙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為黃 色油狀物。
IR(neat)cm—、 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703
NMR(CDC13)S 值2-66(2H, t, J=6Hz),
2 9-3 1(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.46(2H,t,J=6Hz),
3.6-3.7 (2H,m), 3.67(2H,t,J=7Hz),4.41(1H,qn,J=6Hz), 7 20(1H,dd,J=2, 8Hz)
7-27(1H,d,J=5Hz) , 7-41(lH,d,J=5Hz) , 7.66(1H
J=2Hz), 7.78(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例2
制備l-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}_3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽
將1. 03 g 1_{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在4. 2 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 86 mL 4. 76 mol/L無水氯 化氳-乙酸乙酯溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在5。C攪拌1 小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，獲得 了 0. 98 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽。
熔點(diǎn)101-102°C。
IR(KBr)cnT、 3132,2 952,1423,1340,1158,814,701 NMR(CDC13)5 值 2.97 (2H,t, J=7Hz) , 3-2-3.3(2H,m), 3-69(2H,t,J=7Hz) , 3 6-3 - 8(2H,m), 3-9-4.1(2H,m), 4.2-4.4(2H,m), 4.6-4-8(1H,m), 7-18 (1H,dd, J=l,犯z)., 7-29(lH,d, J=5Hz), 7-41(lH,d,J=5Hz), 7 - 65(1H,d,J=lHz), 7-78 (1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例3
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
31將l.OO g 6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在5 mL二甲亞 砜中，向該溶液中加入O. 86 g 3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽和1. 63 g碳酸鉀。 將所得混合物在75。C攪拌2. 5小時(shí)，然后在95。C攪拌1.5小時(shí)。將該反 應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié) 至l,分離出水層。將乙酸乙酯加到水層中，用2 mol/L氫氧化鈉水溶液 將pH調(diào)節(jié)至10,然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層儂次用水和飽和氯化鈉水 溶液洗滌，用無水碌f酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色i普法 純化殘余物(洗脫劑；氯仿曱醇=30: 1 - 5: 1 ),獲得了 0. 28 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為無色油狀 物。
IR(neat) cm—1: 3398, 2 94 0, 28 67, 1197 , 1107, 820, 757
NMR(CDC13)S值 1.60(2H,qn, J=7Hz),
2.45(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3.45 (2H,t,J=7Hz), 3 5-3.6(2H,m), 3.66(2H,t,J=7Hz),
4.37(1H,qn,J=6Hz), 7 23(1H,dd,J=l,8Hz),
7.29(1H,d,J=5Hz), 7.37 (1H,d,J=5Hz),
:7-"73 (1H,d, J=lHz) , 7 . 74 (1H, d, J=8Hz)
實(shí)施例4
制備l-{3-[2-(1-笨并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽
將0. 28 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 3. 0 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 35 mL 3. 25 mol/L無水氯 化氫-乙酸乙酯溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將溶劑 減壓蒸餾，獲得了 0.30 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽， 為淺黃色油狀物。
IR(neat)cm—、 3264,2866,2596,1398, 1109, 1048, 821 ,R(CDC13)5值 1-81 (2H,qn, J=6Hz),2-92(2H,t,J-6Hz), 2.98(2H,t,J=6Hz),
3.46(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=6Hz), 3.8_3.9(2H,m), 3.8-4.0(2H,m) , 4.4-4.6(1H,m) , 7.23 (1H,dd,J=l,8Hz), 7.31(1H,d,J=5Hz), 7-39(1H,d,J=5Hz), 7.7 4(lH,d,J=lHz), 7 76(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例5
制備l-(3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
<formula>formula see original document page 33</formula>按照在實(shí)施例3中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為無色油狀物。
IR(neat)cm—工33 66,2942, 2856, 14 58,1436,1113, 750 NMR(CDC13)S 值 1. 64 (2H, qn=7Hz),
2.49(2H,t,J=7Hz), 2-7-2.8(2H,m), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.50(2H,t,J=7Hz), 3 - 5-3.7(2H,m), 3.71(2H,t,J=7Hz), 4-3-4-4(1H,m), 7-06(lH,s), 7.2-7.4(2H,m), 7.67(1H,dd,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz)
實(shí)施例6
制備1-D-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽
<formula>formula see original document page 33</formula>
按照在實(shí)施例4中描述的相同方法，獲得了 1-U-[2-(l-苯并噻吩-2-基) 乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。
IR(neat)cm—、3290, 2868, 1457, 1436,1113,751 NMR(CDC13)S值 1.83(2H,qn,J=6Hz), 2 91(2H,t,J=6Hz) , 3.16(2H,t,J=6Hz),3.52(2H,t,J=6Hz), 3.7 4(2H,t,J=6Hz),
3.7-3.8(2H,m), 3.7-3.9(2H,m), 4.3-4.5(1H,m),
7.09(1H,s), 7.27(1H,dt,J=l,8Hz),
7 - 33 (1H,dt,J=l,8Hz), 7.69(1H,dd,J=l,8Hz),
7 78(1H,dd,J=l,8Hz)
實(shí)施例7
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
按照在實(shí)施例3中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(l-苯并瘞吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為無色油狀物。
IR(neat)cnT、 338 6,2942,2856,14 58,1105,796,755,700
NMR(CDC13)5! 值1-61 (2H,qn, J=7Hz),
2.45 (2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8(2H,m) , 3.17(2H,t,J=7Hz),
3.48 (2H,t,J=7Hz), 3 - 5-3 - 7(2H,m), 3 - 79(2H,t,J=7Hz),
4.3-4.5(lH,m), 7.20(1H,dd,J=l,8Hz),
7-32 (1H,t,J=8Hz), 7 - 36(1H,d,J=5Hz),
7.43 (1H,d,J=5Hz), 7.70(1H,dd,J=l,8Hz)
實(shí)施例8
制備l-{3-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽
OH
按照在實(shí)施例2中描述的相同方法，獲得了 1-U-[2-(l-苯并蓉吩-7-基) 乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽， 為無色晶體。 熔點(diǎn)105-106°C工R(KBr) cnf1: 3252, 28 6, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708 NMR(CDC13)5 值 1. 82 (2H, qn, J=6Hz) , 2.8-
3-0(2H,m), 3-16(2H,t,J=6Hz) , 3 - 47(2H,t,J=6Hz), 3-83(2H,t,J=6Hz), 3 7-4.1(4H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7-21(lH,d,J=8Hz), 7-36(1H,t,J=8Hz), 7.38(lH,d,J=5Hz), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例9
(a)制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}_3-氮雜環(huán)丁醇
HN HCt
OH
OH
將6. 50 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在30 mL 二甲 亞砜中，向該溶液中加入5. 60 g 3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽和15. 3 mL 5 mol/L 氫氧化鈉水溶液，然后將所得混合物在65。C攪拌3. 5小時(shí)。將該反應(yīng)混 合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至l， 分離出水層。將乙酸乙酯加到水層中，用5 raol/L氫氧化鈉水溶液將pH 調(diào)節(jié)至10，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液 洗滌，用無水石危酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色"i脊法純化 殘余物(洗脫劑；氯仿曱醇=30: 1 - 10: 1 )，獲得了 4. 77 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇。
(b)制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
2
COOH
+
HC1
CO"
OH
t/2
OH
35(1) 將100 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸溶解在300 mL 四氫呋喃中，向其中加入O.l mL N，N-二曱基甲酰胺，用IO分鐘向其中 加入41. 8 mL草酰氯，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。在l(TC 將所得溶液滴加到65.7 g 3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和59.5 g氫氧化鈉 在600 mL水內(nèi)的溶液中，然后在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入 600raL水、500 mL乙酸乙酯和氯化鈉，分離出有才幾層。向水層中加入100 mL乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將由此獲得的有機(jī)層合并。向合并的有機(jī) 層中加入100mL水，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3. 5,然后分離出有機(jī) 層。將有機(jī)層濃縮至體積為約200 mL，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用無水^琉酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。向 殘余物中加入300 mL曱苯，將所得混合物在50。C加熱以實(shí)現(xiàn)溶解，然后 在40。C加入晶種，將所得混合物緩慢地冷卻，然后在冰冷卻下攪拌30分 鐘。通過過濾收集沉淀出的晶體，獲得了 96.6 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基) 乙氧基]-l-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮，為淺棕色晶體。
(2) 將30. 0 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮溶解在 60mL四氫呋喃中，然后向其中滴加275 mL 1 mol/L硼烷-四氬吹喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶液，將所得混合物在室 溫?cái)嚢?小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中滴加81. 9 mL 6 mol/L鹽酸，將所得混合 物回流1.5小時(shí)。冷卻后，將ii:劑濃縮以減少約290 mL，過濾出不溶物。 向?yàn)V液中加入120 mL水和60 mL甲苯，分離出水層，然后用60 mL甲苯 洗滌。向水層中加入90 mL乙酸乙酯，用5 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH 調(diào)節(jié)至9. 5，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用 無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，向所得殘余物中加入5. 35 g富馬 酸和54 niL乙醇。將所得混合物在74。C加熱以實(shí)現(xiàn)溶解，然后向其中滴 加161 mL乙酸乙酯。將由此獲得的混合物緩慢地冷卻，然后在5-10'C 攪拌30分鐘，通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 22. 7 g l-(3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇1/2富馬酸鹽，為淺棕色晶 體。
(3) 將22. 7 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜
36環(huán)丁醇1/2富馬酸鹽懸浮在45 mL水中，向其中加入68 mL乙酸乙酯，用 1mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至9. 5，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層 用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。 通過柱色譜法純化該殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1 ),從40 mL二異丙基醚中結(jié)晶，獲得了 16.0 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為固體。 炫點(diǎn)60-62°C。
IR(KBr) cm-1: 30 95, 29", 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709 ,R(CDC13)5 值 1. 61 (2H, qn, J=7Hz),
2 . 45 (2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3 . 45 (2H,t,J=7Hz), 3.5-3.6(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),
7 -28 (1H,d,J=5Hz) , 7 41(1H,d,J=5Hz), 7 67(1H,d,J=lHz), 7 - 79(lH,d,J=8Hz)
實(shí)施例10
制備l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
按照在實(shí)施例2中描述的相同方法，獲得了 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽，為無色晶體。 熔點(diǎn)71-73°C
IR(KBr) cm—1: 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765,710
NMR(CDC13)S 值 l-8-1.9(2H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz) , 2.9-3.1(2H,m), 3.48(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), 3.6-4.4(4H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7.22 (1H,dd,J=l,8Hz) , 7.31(1H,d,J=5Hz), 7." (1H,d, J=5Hz) , 7.68 (1H,d, J=lHz),7.81 (1H,d, J=8Hz) 實(shí)施例11
制備1-D-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
按照在實(shí)施例3中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并遂吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為無色油狀物。
IR(neat) cm-1: 3368, 2 94 6, 2856, 1457, 1107, 759
NMR(CDC13)S 值 1. 60 (2H, qn, J=7Hz),
2.44(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 3.22(2H,t,J=7Hz),
3.45(2H,t,J=7Hz) , 3.5-3-6(2H,m) , 3.70(2H,t,J=7Hz),
4 3-4.5(lH,m) , 7 . 19(1H,d,J=7Hz) , 7'28(1H,t,J=7Hz),
7-44(lH,d,J=6Hz), 7.46(1H,d,J=6Hz),
7.76(1H,d,J=7Hz)
實(shí)施例12
制備l-D-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽
按照在實(shí)施例4中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并蓉吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm—1:3302, 2966, 2877 , 2594 , 1412 , 1108 , 766 NMR(CDC13)5值 1. 78 (2H,qn, J=6Hz),
2- 82(2H,t,J=7Hz), 3 - 21(2H,t,J=6Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz), 3 73(2H,t,J=6Hz) , 3-7-3-9(2H,m),
3- 8-4.0(2H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7 21(1H,d,J=7Hz), 7.30(1H,t,J=7Hz), 7.49(2H,s), 7.78(1H,d,J=7Hz)
38實(shí)施例13
制備l-D-[2-(l-苯并噻吩-3_基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
將l.OO g 3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在5 mL二甲亞 砜中，向該溶液中加入l. 10 g 3-氮雜環(huán)丁醇三氟乙酸鹽和1. 63 g碳酸 鉀，然后將所得混合物在70。C攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向 其中加入水和乙酸乙酯，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1，分離出水層。 將乙酸乙酯加到水層中，用2mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至10，然 后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水疏 酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑； 氯仿甲醇=30: 1-10:1),獲得了 0.55 g l-{3-[2-(卜苯并噻吩-3-基) 乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇，為無色油狀物。
IR(neat)cm—、 3368,2942,2845,1427,1191,1109,759 NMR(CDC13)5值 1-62 (2H, qn, J=7Hz),
2- 47(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 3.11(2H,t,J=7Hz),
3- 48(2H,t,J=6Hz) , 3.5-3 7(2H,m) , 3 - 74(2H,t,J=7Hz), 4.3-4-5(lH,m) , 7J8(lH,s), 7 . 33 < 1H, dt, J=l, 7Hz), 7-39(1H,dt,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz),
7.86(1H,dd,J=l,7Hz)
實(shí)施例14
制備1-{3-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸
鹽<formula>formula see original document page 39</formula>
按照在實(shí)施例4中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm-1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734 NMR(CDC13)5值 1 . 83 (2H, qn, J=6Hz),
2- 96(2H,t,J=6Hz) , 3.12(2H,t,J = 6Hz),
3- 48 (2H,t,J=6Hz) , 3 - 76(2H,t,J = 6Hz), 3-8-3.9(2H,m), 3. 9-4.1(2H,m), 4.5-4.7(1H,m), 7.21(1H,s),
7-35 (1H,dt,J=l,7Hz), 7-40(1H,dt,J=l,7Hz), 7.78 (1H,dd,J=1.7Hz) , 7.86(1H, dd,J=l,7Hz)
實(shí)施例15
制備N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁烷 基)乙酰胺
<^0~。 + hO, _^^^0~o a^斷
將0. 80 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在8 raL N， N-二曱基甲酰胺中，向該溶液中加入1.20 g N-(3-氮雜環(huán)丁烷基)乙酰胺， 然后將所得混合物在9(TC攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中 加入水和乙酸乙酯，分離出有才幾層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶 液洗滌，用無水碌u酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純 化殘余物(洗脫劑；氯仿曱醇=7:1)，獲得了 0.39 g N-(1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基)乙酰胺，為淺黃色油狀 物。
IR(neat) cnf1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703 NMR(CDC13)S值 L59(2H,qn, J=7Hz) , 1.97(3H,s),
2.42(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.9(2H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.45(2H,t,J=7Hz), 3.4-3 - 6(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz), 4-4-4-5(1H,m) , 7 22(1H,dd, J=l, 8Hz), 7-29(1H, d, J=5Hz) , 7-42(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,d,J=lHz) , 7-80(1H,d,J=8Hz)
40實(shí)施例16
制備1_{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1) 將O. 74 g 2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙酸溶解在7. 4raL 二氯甲烷中，向該溶液中加入1.36 mL三乙胺和O. 22 g咪唑。然后將所 得混合物冷卻至5'C，向其中滴加0. 24 mL亞硫酰氯，然后在同一溫度下 攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-50。C以后，向其中加入O. 45 mL三 乙胺和0.32 raL 3-吡咯烷醇，將所得混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)， 然后在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層。將有 機(jī)層依次用1 mol/L鹽酸、2 mol/L氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液 洗滌，然后用無水^^酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，獲得了 2-[2-(l-苯 并噻吩-6-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，為淺黃色油狀 物。
IR(neat) cm-1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758
(2) 將上述2- [2- (1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1- (3-羥基-1-吡咯 烷基)-l-乙酮溶解在7. 4 mL四氫p夫喃中，在冰冷卻下向其中滴加7. 4 mL 1 raol/L硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶液，然后在室溫?cái)嚢?7 小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入10mL丙酮，攪拌30分鐘，向其中加入1.5 mL 6 mol/L鹽酸，將所得混合物加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻 后，向其中加入水和乙酸乙酯，分離出水層。將乙酸乙酯加到水層中，用 2mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至9. 5，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層 依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以 除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=30: 1 - 20: 1 ), 獲得了 0.53 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇， 為黃色油狀物。工R (neat) cm—1: 338 6, 2 94 0, 28 67, 1110, 82 0, 756 NMR(CDC13)S 值 l-6-l-8 (1H,m) , 2 . 0-2 . 2 (1H, m),
2.31(1H,dt,J=7,9Hz), 2.53(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3 01(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.3(1H,m), 7-23(lH,d,J=8Hz), 7 29(1H,d,J=5Hz), 7.37(lH,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz) , 7.73(lH,s)
實(shí)施例17
制備l-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇草酸鹽
將0. 48 g l-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶 解在2. 0 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 15 g草酸在2. 8 mL乙酸乙 酯內(nèi)的溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在5'C攪拌1小時(shí)。 通過過濾收集所沉淀出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，獲得了 0.42 g 1-(2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色 晶體。
IR(KBr)cm_1: 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, l徹，1200, 、 1114,720 NMR(DMS〇-d6)5 值 1 - 7-1. 8 (1H, m) , 1 - 9-2 - 1 (1H, m),
2.96(2H,t,J=7Hz), 3 - 0-3.2(1H,m) , 3.l-3.4(5H,m), 3.6-3.8(4H,m), 4.3-4爭4(1H,m), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7-41(1H,d,J=5Hz), 7-68(1H,d,J=5Hz), 7-80(lH,d,J=8Hz), 7-87(lH,s)
實(shí)施例18
制備l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
n 1 一加
42按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并遂呤 -5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-l-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDC13)5 值 1. 6-2.2 (2H,m) , 2 . 9-4 - 0 ( 8H, m),
4.0-4.2(2H,m), 4.2-4-5(1H,m), 7.l-7.4(2H,m), 7-42(lH,d,J=5Hz), 7-69(lH,s), 7 - 79(1H,d,J=8Hz)
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 l-(2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。
IR(neat)cm—、 3386,2941,28 64,14 38,1112,755,702 NMR(CDC13)S值 1.5-2.0 (1H,m) , 2 . 0-2 . 9 (7H, m),
3.00(2H,t,J=7Hz) , 3-58(2H,t,J=6Hz),
3.71(2H,t,J=7Hz) , 4 - 2-4 - 4(1H,m) , 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz) , 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.67(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例19
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽
^0H OH
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(l-苯并瘞呤 -5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBir)cnT1.. 3347, 2943, 2 687, 1719, 1404, 1119, 720 NMR(CDC13)5 值 ；1.7-2-2 (2H,ro) , 2 . 9-3 - 8 (6H'm), 2-94(2H,t,J=6Hz), 3 - 68(4H,t,J=6Hz) , 4.2-4 5(1H,m), 7-17(1H,d,J=8Hz), 7.26(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.62(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例20
制備l-(2-U-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
43按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并噢吩 -4-基)乙氧基]-1-(3-羥基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，為油狀物。
IR(neat) cnf1: 3374 , 2944, 1637 , 1107, 7 61
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。
工R(腦t)cm-、 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111,760
NMR(CDC13)5 值 1.6-1.8 (1H,m) , 2 . 1-2 . 2 (1H, m),
2-30(lH,dt,J=6,9Hz) , 2 53(1H,dd,J=5,lQHz), 2.6-2.7(3H,m》，2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.25(2H,t,J=7Hz),
3-58(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H, t,J=7Hz) , 4.2-4 - 4(1H,m),
7.20(1H,d,J=7Hz), 7.27(1H,t,J=7Hz),
7.4 4(1H,d,J=6Hz), 7 46(1H, d,J=6Hz),
7.75(lH,d,J=7Hz)
實(shí)施例21
制備1-(2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽
將0. 63 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶 解在5. 0 raL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 80 mL 3. 25 mol/L無水氯化 氫-乙酸乙酯溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在5。C攪拌1 小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體。將沉淀出的晶體用乙酸乙酯洗滌， 然后干燥，獲得了 0.43 g 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽。
IR(KBr) cnT1: 322 9, 2 872, 2 625, 1451, 1413, 1119, 771
44NMR(DMSO_d6)5 值 1. 7-2 . 2 (2H,m) , 2 . 9-3 6 ( 6H, m)義
3.22(2H,t,J=7Hz), 3 - 74(4H,t,J=7Hz) , 4.3-4.4(1H,m),
7.27(1H,d,J=8Hz), 7.30(1H,t,J=8Hz),
7.61(1H,d,J=5Hz), 7.77(1H,d,J=5Hz),
7 .86 (1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例22
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
'。入o-。
》
按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-苯并虔吩 -7-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，為油狀物。
NMR(CDC13)S : 值 l-8-2-0 (2H,m) , 3 - 1-3 . 3 (3H, m), 3.3-3.6(3H,m) 3-8-4-0(2H,m) , 4-0-4.2 (2H,m),
4.3- 4.5(1H,m), 7.23(1H,d,J=7Hz),7.3-7.4(2H,m),
7.4- 7.5(lH,m), 7.6-7.8(1H,m)
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。
IR(neat) cm-1: 338 5, 2941, 28 67 , 1459, 1395, 1106, 795, 754,701
NMR(CDC13)5值 1. 6-1-8 (1H,m) , 2 . 1-2 - 2 (1H, m),
2.30(1H,dt,J=7,9Hz), 2 - 52(1H,dd,J=5,10Hz) , 2-6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.19(2H,t,J=7Hz),
3.59(2H,t,J=6Hz), 3 - 84(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.4(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,t,J=8Hz),
7.35(1H,d,J=5Hz,), 7 42(1H,d,J=5Hz),
7 . 69(1H,d,Js8Hz)
實(shí)施例23
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并瘞吩 -7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr)cm—、 3283,2938,2706, 1395, 1358,1125, 810,720 NMR(DMSO-d6)5值 1.7-2.2(2H,m) , 2 - 8-3 . 7 ( 6H, m),
3.12(2H,t,J=7Hz), 3-7-3-8(2H,m), 3 - 82(2H,t,J=7Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7 29(1H,d,J=7Hz), 7 36(1H,t,J=7Hz), 7.49(1H,d,J=5Hz), 7 76(1H,d,J=5Hz), 7.77(lH,d,J=7Hz)
實(shí)施例24
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(i-苯并瘞吩 -2-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-吡咯垸基)-1-乙酮。
NMR(CDC13)5 值 l-8-2-0 (2H,m) , 3 l-3 . 3 ( 3H, m), 3.3-3.7(3H,m), 3.8-4 . 0(2H, m) , 4.1-4.2(2H,m), 4.2-4-5(lH,ra), 7.10(1H,s), 7.2-7.4 (2H,m), 7 6-7.7(1H,m), 7-7-7-8(1H,m)
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。
IR (neat) cm-1: 3396, 2 939, 14 58 , 1438 , 1113, 747, 727 NMR(CDC13)5 值 1. 6-1.8 (lH,m) , 2 .1-2 . 2 (1H, m),
2.34 (1H,dt,J=6,9Hz), 2 - 55(1H,dd,J=5,10Hz),
2. 6-2 .8 (3H,m) , 2. 85 (1H, dt, J=5, 9Hz),
3. 18 (2H,dt,J=l,7Hz) , 3-62(2H,t,J=6Hz),
463.77 (2H,t,J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m), 7.07(1H,s), 7.26(1H,dt,J=l, 8Hz) , 7.31(1H,dt,J=l,8Hz), 7.67(1H,dd, J=l, 8Hz) , 7.76 (1H,dd,J=l,8Hz)
實(shí)施例25
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 l-(2-[2-(l-苯并p塞汾 -2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 3432, 2871, 1716, 14 36, 1127 , 827 , 7 60, 706 麗R (DMS0-d'6) S值 1. 7-1. 8 (1H,m) , 1. 9-2 . 2 (1H, m),
3.0-3.4 (8H,m) , 3 . 7 3 (4H, t, J=6Hz) , 4 . 2-4 - 4 (lH,'m), 7.23(1H,s), 7.28 (1H,t, J=7Hz) , 7'. 33 (1H, t, J=7Hz), 7 - 74 (1H, d, J=7Hz) , 7-87 (lH,d,'J=7Hz)
實(shí)施例26
制備l- [2- (l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇
按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-苯并塞吩 -3-基)乙氧基]-1-(3-幾基-l-吡咯烷基)-1-乙酮，為油狀物。
麗R(CDC工3)S 值 1.8-1.9(1H,m) , 1 - 9-2 - 0 (1H,m),
3.1-3.6(6H,m), 3.8-4.0(2H,m), 4.09(1H,s), 4.13(1H,s), 4.3-4.5(1H,m), 7.26(1H,s), 7.3-7-4(2H,m), 7.77 (1H,d, J=8Hz) , 7 . 85 (1H, d, J=8Hz),
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 i-{2—[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。
工R(neat)cm—、 3388,2934,1426,1112,761,733 NMR(CDC13)5值 1. 6-1 . 8 (1H,m) , 2.1-2.2 (1H,m),
472.33(1H,dt, J=6,9Hz) , 2 . 56 (1H, dd, J=5, 10Hz) , .2 ,'6-2.8(3H,m), 2 87(1H,dt,9Hz),3-14(2H,dt,J=l,7Hz), 3-61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4.4(1H,m), 7.20(1H,s),7-34(1H,dt,J-l,7Hz), 7-38(lH,dt,J=l,7Hz),7-77(1H,dd,J=l,7Hz) , 7-85(lH,dd,J=l,7Hz)實(shí)施例27制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽。0N'OH》s一 w s-按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 l-(2-[2-(1-苯并噻吩 -3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。工R(KBr)cm—1.. 3363,2922, 2691, 1718, 1636, 1427廣14(H, 1119,767,721NMR (DMSO—d6) 5 .值1.7-1.8(1H,m), 2.0-2.2(1H,m), 3-1-3.4(6H,m), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.3-4.4(1H,m), 7 - 37(1H,t,J=8Hz), 7.51(lH,s), 7.85(1H,d,J=8Hz),實(shí)施例28制備1-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇10 (2H,t,J"=口Hz)78(2H,J"=:7Hz)42(1H,t,J"=:8Hz )98(1H,d,cr=:8Hz)<formula>formula see original document page 48</formula>按照在實(shí)施例16 (1)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-萘基)乙氧 基]-1-(3-羥基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，為黃色油狀物。工R (neat) cm-1: 3392, 2 946, 1645, 1133, 800, 779然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 l-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。工R(neat)cm一、 3395,2944,1107,778NMR(CDC13)S 值 1. 5-1. 9 (1H, m) , 2 . 0-2 . 5 ( 3H, m),2-5-3.0(4H,m), 3.37(2H,t,J^7Hz), 3.59(2H,t,J=6Hz), 3.80(2H,t,J=7Hz), 4.2-4.4(1H,m), 7 4_7.6(4H,m), 7.6-8.0 (2H,m), 8-0-8.2(1H,m)實(shí)施例29制備1-{2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-萘基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。工R (KBr) cm—1: 3366,1400, 1116, 780, 720麗R(DMSO-d6)S值 1 6-2 3 (2H,m) , 2 . 7-3 . 5 (卵，m),3.5-3.9(4H,m), 4.2-4.5(1H,m), 7-4-7.6(4H,m), 7.7-8.0(2H,m), 8.0-8.2(1H,m)實(shí)施例30制備(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇v OH按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -5-基)乙氧基]-l-[(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，為淺黃色油狀物。然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3S)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色49油狀物,IR (neat) cm-1: 338 6, 2 936, 28 67, 14 38, 1111, 755, 702 NMR(CDC13)5 值 1.5-2.0(1H,m) , 2 . 0-3 . 0 ( 5H, m),2.66(2H,t,J=6Hz) , 3 - 00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz) , 3.71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4-4(1H,m),7 21(1H,d,J=8Hz) , 7 28(1H,d,t=5Hz),7.42(lH,d,J=5Hz), 7-67(lH,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)實(shí)施例31制備(3S)-l-(2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草<formula>formula see original document page 50</formula>按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 (3S)-1-{2-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。IR(KBr) cm-1: 3366, 2941, 28 67, 2 68 6, 1718, 1701, 1404, 1114,720NMR(DMSO-ds)S值 1. 5-2 . 2 (2H, m) , 2 . 8-3 - 5 ( 8H, m),3.70(4H,t,J=6Hz), 4 - 2-4.5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7 . 40 (1H,d,J=5Hz), 7 - 73(1H,d,J=5Hz) , 7.76(lH,s), 7 , 91(1H, d,J=8Hz)實(shí)施例32制備(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇<formula>formula see original document page 50</formula>按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -基)乙氧基]-l-[(3R)-3-羥基-l-吡咯烷基]-l-乙酮，為無色晶體。IR(KBr) cm—1: 34 08, 2 937,1637,1137,1108, 812, 703然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色 油狀物。工R (neat) cm—1: 3373, 2 94 0, 1438, 1111, 755, 7 02NMR(CDC13)5 值 1.5-2.0(lH,m), 2 . 0-3 . 0(5H,m);2.68(2H,t,J=6Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz),7-42(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,s), 7 - 79(1H,d,J=8Hz) 一實(shí)施例33制備(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 (3R)-1-{2-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。IR(KBr)cnT1: 3318,2870,1718,1114,720NMR(DMSO-d6)5值 1-5-2-2 (2H,m) , 2 - 8-3 5 (8H, m),3.70(4H,t,J=6Hz), 4 2-4-5(1H,m), 7.28(1H,d,J=8Hz), 7-40(lH,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=5Hz), 7.76(1H,s), 7.91(1H,d,J=8Hz)實(shí)施例34制備(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷醇51按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-苯并蓉吩 -6-基)乙氧基]-1-[(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基]-l-乙酮，為無色油狀物。IR(neat)cm-11 3385, 29" , 1637 , 1133 , 820 , 699然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3S)-l-(2-U-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油 狀物。工R (neat) cm-1: 3385, 294 0, 28 67 , 1110 , 820, 757 NMR(CDC13)S 值 1. 6-l-8 (1H,m) , 2 . 1-2 . 2 (1H, m),2.32(1H,dt,J-6,犯z), 2-54(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2.85(1H,dt,J-5,9Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz), 3.58(2H,t,J=6Hz), 3 - 71(2H,t,J=7Hz) , 4.2-4 - 3(1H,m), 7.23(1H,d,J=8Hz) , 7-29(1H,d,J=5Hz), 7.37(1H,d,J=5Hz), 7-73(lH,d,J=8Hz), 7.74(1H,s)實(shí)施例35制備GS)-1-{2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 (3S)-1-{2-[2-(1-苯并 噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。IR(KBr) crrf1: 3364,2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720 NMR(DMSO-d6)5值 1. 7-1 - 8 (1H, m) , 1. 9-2 - 1 (1H, m),2.96(2H,t,J=7Hz) 3-0-3 1(lH,m), 3.1-3 - 3(5H,m), 3-70(4H,t,J=7HZ),4-2-4-3(lH,m) , 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-68(1H,d,J=5Hz), 7 - 80(1H,d,J=8Hz) , 7.87(lH,s)實(shí)施例3652制備(3R)-1-{2-U-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇叫 一 +H。 -9 .、W按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并蓉吩 -6-基)乙氧基]-l-[(3R)-3-羥基-l-吡咯烷基]-l-乙酮，為油狀物。工R(neat) crrfi: 338 6, 2940, 1637 , 1107 , 820, 758然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3R)-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油 狀物。工R(neat) crrfi: 338 5, 2 940, 28 67, 1110, 820, 757 ,R(CDC13)5值 1-6-l-8 (lH,m) , 2 - l-2 . 2 (1H, m),2.32(1H,dt,J=6,9Hz) , 2 - 54(1H,dd,J=5,10Hz), 2.6-2.7(3H,m), 2-85(lH,dt,J=5,9Hz), 3 - 01(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J-6Hz) , 3 - 71(2H,t,J=7Hz) , 4-2_4 3(1H,m), 7-23(1H,d,J=8Hz), 7 29(1H,d,J=5Hz), 7-37(1H,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=8Hz), 7-74(lH,s)實(shí)施例37制備GR)-1-(2-[2_(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 (3R)-l-{2-[2-(l-苯并 噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。IR(KBr) cm—1: 3364 , 2938 , 268 8 , 1718 , 1400, 1201, 1114 , 720 ,R(DMSO—d6)S 值 1 . 7 —1. 8 (1H, m) , 1. 9-2 - 1 (1H, m),2 ..96 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 0-3 .1 (1H, m) , 3 . 1-3 . 3 ( 5H, m), 3.70(4H,t, J=7Hz) , 4 . 2-4 - 3 (1H, m) , 7 2 9 (1H, d, J=8Hz),. 7-41(1H,d,J=5Hz), 7.68(1H,d,J=5Hz), 7.80(1H,d,J=8Hz), 7.87(1H,s)實(shí)施例38制備(3R)-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇4按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-苯并遂吩 -3-基)乙氧基]-1-[ (3R) -3-羥基-1-吡咯烷基]-1-乙酮。NMR(CDC13)S 值 1.8-1.9(lH,m) , 1. 9-2 . 0 (1H, m)'3.1-3.4(3H,m), 3.3-3.7(3H,m), 3 - 8-4.0(2H,m), 4-Q-4.2(2H,m), 4.3-4.5(1H,m) , 7.27 (1/2H,s), 7.28 (1/2H, s) , 7.3-7-5 〈2H,rn) , 7 - 7-7 . 8 (1H, m) , 7.8-7 . 9 (1H,m)然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為黃色油 狀物。IR (neat) cm—1: 338 6,2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733NMR(CDC13)5 值 1. 6-1. 8 (1H, m) , 2 . l-2 . 2 (1H, m),2.34(1H,dt,J=6,9Hz) , 2 - 55(1H,dd,J=5,10Hz), 2-6-2.8(3H,m), 2.85(1H,dt,J=5,9Hz), 3.14(2H,t,J=7Hz),3-61(2H,t,J=6Hz), 3.80(2H,t,J=7Hz), 4 - 2-4.4(1H,m),7-21(lH,s), 7.34(1H,dt,J=l,7Hz),7-38(1H,dt,J=l,7Hz) , 7.76(1H,dd,J=l,7Hz),7』5(1H,dd, J=l,7Hz)實(shí)施例39制備(3R)-1-{2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽00OHHC1將0.99 g (3R)-l-{2-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯 烷醇溶解在5.0 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入1.10 mL 3.25 mol/L 無水氯化氫-乙酸乙酯溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶 劑減壓蒸餾掉，獲得了 1. 05 g (3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基〗 乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。IR(neat) cm—1: 3368, 2 94 6, 15 60, 1430 , 1121, 7 65 , 734NMR(CDC13)5 值 1.9-2.1(lH,m) , 2 .1-2 . 3 (lH,rn),2.8-3.0(2H,m), 3.l-3.2(4H,m), 3.29(1H,d,J=12Hz),3.3-3.5 (lH,m) , 3 . 8-3 . 9 (4H, m) , 4 . 3-4 . 4 (1H, ra), 7.24(1H,s), 7.35(1H,t,J=8Hz), 7.40(1H,t,J=8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz), 7.86(1H,d,J=8Hz)實(shí)施例40制備1-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇0"c按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并蓬吩 -5-基)乙氧基]-1-(4-羥基-l-哌梵基)-l-乙酮，為油狀物。然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，為黃色油狀物。IR (neat) cm—1: 338 6, 293 9, 1110, 1071, 7 54 , 701NMR(CDC13)5值1. 5-2 .3 (6H,m) , 2 . 5-3 - 0 (2H, m),2.56(2H,t,J=6Hz), 3 - 00(2H,t,J=7Hz), 3-5-3.9(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz), 3-70(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=8Hz), 7.27(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz), 7-65(lH,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)55實(shí)施例41制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇鹽酸鹽按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并瘞吩 -5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇鹽酸鹽，為淺棕色晶體。IR(KBr) cnT1: 3312, 294 6, 2691, 1457 , 1124 , 1043, 7 69 , 712 NMR<CDC13)S 值 1.5-2-5 (4H,m) , 2 . 8-3 . 2 (6H, m),2.99(2H,t,J=6Hz) , 3 76(2H,t,J=6Hz), 3 - 8-4-2(3H,m), 7-19(lH,d,J=8Hz), 7.30(1H,d,J=5Hz), 7-44(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.80(1H,d,J=8Hz)實(shí)施例42制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇 T", + ，q——co^ Jq——ccr"一qOH OH S""^ ，0H按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并蓬吩 -5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-哌咬基)-l-乙酮，為黃色油狀物。IR(neat)cm_1: 3408 , 2 938 , 1637 , 1114, 704'然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇，為黃色油狀物。IR(neat)crtT、 3387, 2937, 1438,1109, 703NMR(CDC13)5 值 1. 4-2 . 0 (4H, m) , 2 . 0-2 . 7 ( 6H, m),2.57(2H,t,J=6Hz) , 3.00(2H,t,J=7Hz),3.56(2H,t,J-6Hz) , 3.6-3 9(1H,m) , 3.70(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz), 7.28(1H,d,J-5Hz),
7-42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,s), 7 - 79(1H,d,J-8Hz)
實(shí)施例43
制備1-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-p底啶醇鹽酸鹽
—, Y 一O一
HC〖 OH一
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1_苯并瘞呤 -5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cnT1: 3260 , 294 9, 2638 , 1433, 1129, 1CM5, 702, 668
NMR(CDC13)S 值 1. 5-2 . 0 (4H,m) , 2 . l-2 . 8 (2H,m),
2.99(2H,t,J-6Hz), 3-1-3.6(4H,m), 3.76(2H,t,J=6Hz),
3.8-4-l(3H,m), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.30(1H,d,J=5Hz), 7 -44(1H,d,J-5Hz), 7.67(1H,s),7-80(lH,d,J二8Hz)
實(shí)施例44
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇
按照在實(shí)施例16 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(1-苯并吹喃 -5-基)乙氧基]-l-(4-羥基-l-哌啶基)-l-乙酮。
IR(neat)cnT". 3406,2931, 1636, 1110, 771, 7 40
然后按照在實(shí)施例16 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，為無色油狀物。
工R (neat) cm—1: 3359, 2939, 14 68, 1111, 1073, 882, 7 68, 739 NMR(CDC13)5 值 1. 5-2 . 3 ( 6H, m) , 2 . 5-3 . 0 (2H, ra),
2.57(2H,t,J-6Hz), 2.97(2H,t,J-7Hz), 3.5-3.8(1H,ra), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3-68(2H,t,J-7Hz),
576-71(lH,dd,J=l,2Hz), 7.13(1H,dd,J=2,8Hz), 7.40(1H,d,J=8Hz), 7 42(1H,dd,J=l,2), 7.55(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例45
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇鹽酸鹽
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃 -5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm—1: 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742
NMR(CDC13)5值 ！ 1-6-2 . 4 (4H,m) , 2 - 8-3 2 ( 8H, m),
3.71(2H,t,J=6Hz), 3.7-4 1(3H,m),
6.72(1H,dd,J=l,2Hz) , 7 - 12(1H,dd,J=2,8Hz),
7.44(1H,d,J=8Hz), 7.42(1H,dd,J=l,2),
7.60(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例46
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1) 將1. 28 g 2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸溶解在13. 0 mL四氫吹喃中，將該溶液冷卻至5。C,然后向該溶液中加入1. 41 g 1， 1， -羰基二咪唑，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入 1. 22 raL三乙胺和0. 72 mL 3-吡咯烷醇，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和 乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1,然后分 離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，獲得了 1.39 g 2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，為無色油狀物。
IR (neat) cm—1: 3398, 2943,1637, 14 67, 1128, 1030, 771, 741
(2) 將1. 39 g 2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-吡咯烷基)-l-乙酮溶解在l4. 0 mL四氫呋喃中，在冰冷卻下向其中滴加 l4.4 mL 1 mol/L硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶液，然后將所 」得混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入8. 0 mL 6 mol/L 鹽酸，將所得混合物加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加 入水和乙酸乙酯，用2mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至10,然后分離 出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干 燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；氯仿 甲醇=30: 1-10:1)，獲得了 0.96 g 1-{2-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。
IR(neat) crrT1: 3386, 2 94 1, 14 68 , 1261, 1110 , 1030 , 882 , 769,738
NMR(CDC13)5 值 1.5-2. 0 (1H,m) , 1 - 9-3 . 0 ( 5H, m),
2.68(2H,t,J=6Hz), 2 - 98(2H,t,J=7Hz),
3-58 (2H,t,J=6Hz), 3 - 70(2H,t,J=7Hz) , 4 2-4 - 4(1H,m),
6.71 (1H,dd,J=l,2Hz), 7.14(1H,d,J=8Hz),
7.42 (1H,d,J=8Hz), 7 - 4-7 5(1H,m) , 7.59(1H,d,J-2H2)'
實(shí)施例47
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-(2-[2-(l-苯并吹喃 -5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 3418,294 5, 2698, 1715 , 1197, 1111, 720 ,R(DMSO-ds)S 值 .1.6-2.3(2H,m),2-92(2H,t,J=7Hz), 3.0-3.5(6H,m), 3.5-3 . 8(4H, m), 4-2-4.5(1H,m), 6.89(1H,dd,J=l,2Hz), 7.19(1H,dd,J二l,8Hz), 7 50(1H,d,J=8Hz), 7-5-7.6(1H,m), 7.94(1H,d,J-2Hz)
實(shí)施例48
制備(3R、4IH-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4—比
唂烷二醇
<xr +"sec——ccr^化一cxr^",
OH
按照在實(shí)施例46 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(l-苯并瘞吩 -5-基)乙氧基]-1- [ (3R*， 4R*) -3， 4-二羥基-l-吡咯烷基)-1-乙酮，為黃色 油狀物。
IR(neat) cm-1: 337 0, 2 935, 287 4 , 1636, 1131, 756, 7 01
然后按照在實(shí)施例46 (2)中描述的相同方法，獲得了 (3R*， 4R*)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇， 為黃色油狀物。
IR (neat) cm—1: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703 NMR(CDC13)S值 2 . 5-3 . 0 (5H,m),
3.2-3.7(1H,m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.9-4.4(2H,m), 7.20(1H,d,J=8Hz), 7.43(1H,d,J-5Hz), 7-66(lH,s),
3.00(2H,t,J=7Hz) 3-71(2H,t,J=7Hz) 7-28(1H,d,J=5Hz) 7 80(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例49
制備(3R、4R"-l-(2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3， 4-處 咯烷二醇草酸鹽(CO邦2 'OH
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 (3R*，4R*)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr)cm-、 3309,2929,1718,1617,1199,1104,702 NMR(DMSO-d6)S 值 2 . 8-3 2 ( 6H, m) , 3 . 2-3 8 ( 6H, m),
4.1-4.4(2H,m), 7 26(1H,d,J=8Hz), 7 - 39(1H,d,J=5Hz), 7.72(1H,d,J=5Hz), 7.75(1H,s), 7.90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例50
制備1-(2-[2-(5-曱氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇
tor—+ hct—《乂cT— coc。^。h
按照在實(shí)施例46 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基) 乙氧基]-1-(3-羥基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，為無色油狀 物。
IR(neat) cm—1: 33 94, 2 941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841,759
然后按照在實(shí)施例46 (2)中描述的相同方法，獲得了 1—{2-[2-(5-曱氧基-1_苯并呋喃_6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。
IR (neat) cm-1: 338 6, 2940, 14 66, 1430, 1198, 1131, 1015, 837,762
NMR(CDC13)5 值 1.5-2.4 (3H,m) , 2 . 5-3 . 0 (5H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=7Hz), 3.85(3H,s),4-2-4-4 (1H,m),
6.68(1H,d,J=2Hz), 6-99(lH,s), 7.34(1H,s),
7.54(1H,d,J=2Hz)實(shí)施例51
制備l-(2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 33 96, 2 942, 2 691, 1718 , 1636, 14 65, 1198 , 1130,720
NMR(DMSO-d6) 5值 1 . 7-2 . 3 ( 2H, m) , 2 . 8-3 . 6 ( 6H, m),
2 . 91(2H,t,J=6Hz) , 3-5-3.9(4H,m) , 3-83(3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 6-86(1H,d,J=2Hz), 7.17(1H,s), 7.43(1H,s), 7.88(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例52
制備1-{2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯
烷醇
《氣H"H—《W—《^
按照在實(shí)施例46 (l)中描述的相同方法，獲得了 2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-吡咯烷基)-l-乙酮，為無色油狀 物。
IR(neat) cm-1: 3381,2 94 4, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011,758
然后按照在實(shí)施例46 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。IR(neat) cm-1: 33 98,2938, 1475, 1202, 10 94, 75 7, 730 NMR(CDC13)S 值 1.5-2.4 (3H,m) , 2 . 5-3 . 0 ( 5H, m),
2-98(2H,t,J=7Hz) , 3 - 59(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=7Hz) , 3-86(3H,s) ,4.2-4- 4(1H,m), 6.65(1H,d,J=2Hz), 7-00(lH,s), 7.35(1H,s), 7.50(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例53
制備[2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯 烷醇鹽酸鹽<formula>formula see original document page 63</formula>
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為無色油狀物。
'IR(neat)cm-、 3377,2938,2694,1475,1202,1124, 1093,1011
NMR(CDC13)5值 1. 7-2 . 2 (2H,m) , 2 . 8_3 . 6 ( 6H, m),
2 . 96(2H,t,J=6Hz) , 3-5-4.2(4H,m), 3.86(3H,s), 4.3-4.6(lH,m) , 6.6-6-7(1H,m) , 7-01(lH,s), 7 . 34 (1H,d,J=lHz) , 7.51(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例54
制備i-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺<formula>formula see original document page 63</formula>
(1) 將1. 00 g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在10. 0 raL四氬呋喃中，將該溶液冷卻至5。C，然后向該溶液中加入1. 03 g 1,1， -羰基二咪唑，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至 5'C，然后向其中加入0. 88 mL三乙胺和1. 18 g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用飽和碳酸 氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水^琉酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸 餾掉，獲得了 2. 00 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡 咯烷基氨基曱酸叔丁酯，為淺黃色油狀物。
(2) 將2. 00 g 1- {2_ [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙?；鶀 -3-吡 咯烷基氨基曱酸叔丁酯溶解在2. 0 raL四氫呋喃中，將所得溶液冷卻至5 。C,向其中滴加IO. 6 mL 1 mol/L硼烷-四氫吹喃絡(luò)合物在四氫p夫喃中的 溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入3. 5 mL 6 mol/L鹽酸，將所纟尋混合物加熱回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻 后，向其中加入水和乙酸乙酯，用5 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至 10，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸 鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑； 氯仿曱醇=30: 1-15:1),獲得了 1.01 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基) 乙氧基]乙基}_3-吡咯烷胺，為淺黃色油狀物。
IR (neat) cm-1: 3358 , 2938 , 28 61, 14 38, 1112 , 1052 , 7 55, 703 NMR(CDC13)S值 1.2-1.7 (1H,m) , 1. 9-3 . 0 (7H, m),
2- 01(2H,s), 3.00 (2H,t,J=7Hz), 3-3-3.7(1H,m),
3- 57(2H,t,J=6Hz), 3 71 (2H,t,J=7Hz) , 7-20(lH,d, J-8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-66(lH,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例55
制備1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸
將0. 71 g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3-吡咯烷胺溶 解在3. 0 raL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 44 g草酸在4. 0 mL乙酸乙酯中的溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在5'C攪拌1小時(shí)。 通過過濾收集所沉淀出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，獲得了 1.03 g 1-{2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸鹽，為無 色晶體。
IR(KBr) cm—1: 3447, 2938,1406, 1279, 1115, 720 、NMR(DMSO-d6)5 值 1. 7-2 . 5 (2H, m) , 2 . 8-3 . 5 ( 8H, m),
3.5-4.0(5H,m), 7.27 (1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz),; "7-72(lH,d, J=5Hz) , 7.75(1H,s), 7 - 90 (1H, d, J=8Hz)
實(shí)施例56
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺
按照實(shí)施例54 (l)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并呋喃 -5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯。
然后按照實(shí)施例54 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并 呋喃-5_基)乙氧基]乙基} -3-吡p各烷胺。
IR(neat) cm_1: 3356, 2938 , 14 67 , 12 61, 1111, 1030, 882, 7 69,740
NMR(CDC13)S值 1.2-1.7(lH,m), 2.02(2H,s), 2.1-
:3.0(7H,m), 2 . 98 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 3-3 . 7 (1H, m),
3.57(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), :6.71(1H,dd,J=l,2Hz), 7.15(1H, dd,J=l,7Hz),
7.40(1H,d,J=7Hz), 7.4-7-5(1H,m), 7.59(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例57
制備1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸鹽
65按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(1-苯并吹喃 -基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 34 08 , 2 952 , 1615, 1311, 112 7 , 7 69 NMR(DMSO-ds)5值 1. 5-1. 9 (1H, m) , 1. 8-2 . 4 (1H, ra),
2.1-3.0 (6H,m),一 2.89(2H,t,J=7Hz) , 3 4-3- 8(5H, m), 6-89(lH,dd,J=l,2 z), 7.18(1H,d,J=8Hz), 7.50(1H,d,J=8Hz) , 7.4-7.6(1H,m), 7.94(1H, d, J=2Hz)
實(shí)施例58
制備1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-吡咯烷醇
'0+ hm〕 ~~^ nrr^0a
將1.20 g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在12 mL N， N-二曱基曱酰胺中，向該溶液中加入O. 82 g 3-吡咯烷醇和1. 30 g碳酸鐘， 然后將所得混合物在8rC攪拌2. 5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其 中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水 溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法 純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1 ),獲得了 0. 78 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。
工R(neat) cm—1: 338 6, 294 3, 1438 , 1106, 1052, 7 55, 701 NMR(CDC13)5值 l-5-2-0 (3H,m) , 2 - 0-3 , 0 (7H, m),
2- 98(2H,t,J=7Hz) , 3 - 49(2H,t,J=6Hz),
3- 67(2H,t,J=7Hz) , 4-2-4-4(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7-41(lH,d,J=6Hz), 7,66(1H,s), 7.78(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例59
制備1- {3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-吡咯烷醇鹽酸鹽按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(l-苯并虔吩 ;-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為無色晶體。
工R(KBr) citT1: 3368, 2937, 2695, 1438 , 1108, 821, 764 , 708
,R(CDC13)5 值 2-96(2H,t,J=6Hz) 3 68(2H,t,J=7Hz) 7-30(lH,d,J=5Hz) 7 - 80(1H,d,J=8Hz)
1.8-2 - 3(4H,m), 2.3-3 . 6(6H,m), 3.50(2H,t,J=6Hz),
4.3-4.7(1H,m), 7.21(1H, d,J=8Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7-67(lH,s),
實(shí)施例60
制備1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
+
oh
oh
按照實(shí)施例58中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并吹喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，為淺黃色油狀物。
IR(neat)cm-、 3386,2942,1467,1261,1108,1030,883,740 NMR(CDC13)5值 1.5-2.0 (3H,m) , 2 . 0-3 . 0 (7H, m),
2- 95(2H,t,J二7Hz), 3.49(2H,t,J=6Hz),
3- 65(2H,t,J=7Hz) , 4 - 2-4 - 4(1H,m),
6.71(1H,dd,J=l,2Hz), 7.14(1H,dd,J=l,8Hz), 7.3-7.5(2H,m), 7.58 (1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例61
制備l-D-[2-(l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽
按照在實(shí)施例39中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并咬喃 -基)乙氧基]丙基}_3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm-1: 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742,R(CDC13)5值 1. 6-2.4 (4H,m) , 2 . 4-4 . 0 (12H, m),
4.4-4.8(1H,m), 6.72(1H,d,J=2Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.6(2H,m), 7.59(1H,d,J=2Hz)
實(shí)施例62
制備1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照實(shí)施例58中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(6-氟-l-苯并瘞 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，為黃色油狀物。
IR(neat) cm—1: 3422, 2 952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711 ,R(CDC13)5值 1. 5-3.0 (10H,m),
3.00(2H,t,J=7Hz) , 3.4-3.6(2H,m), 3.68(2H,t, J=7Hz), 4.2-4.4(lH,m), 7.23(1H,d,J=5Hz), 7.36(1H,d, J=5Hz), 7.51 (1H,d,J=10Hz), 7.66(1H,d,J=7Hz)
實(shí)施例63
制備l-{3-[2-(6-氟-l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照在實(shí)施例39中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(6-氟-l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，為黃色油狀物。
IR(neat) crrT1: 3377 , 2 954 r 2702 , 14 58 , 1257 , 1107, 7 50, 712 NMR(CDC13)5 值 1. 8-2 . 3 ( 4H, m) , 2 . 8-3 . 6 (8H, m),
3.53(2H,t,J=6Hz), 3.69(2H,t,J=7Hz), 4-3-4.4(1H,m), 7.27(1H,d,J=5Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz), 7.52(1H,d,J=10Hz) , 7.67(1H,d,J=7Hz) 實(shí)施例64制備(3R， 4S) -1- {3- [2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3, 4-吡咯 烷二醇
H"丄
0H
按照實(shí)施例58中描述的相同方法，獲得了 (3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3， 4-吡咯烷二醇，為無色油狀物。
IR (neat) cm—1: 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703
NMR(CDC13)S 值 1.5-1.9(2H,m) , 2.4-2.8(6H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz), 3.47(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=7Hz), 4.1-4.3(2H,m),
7.20(1H,dd,J=l,8Hz), 7 - 27(1H,d,J=5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.65(1H,d,J=lHz),
7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例65
制備(3R, 4S) -1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3， 4-吡咯 烷二醇雖
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 (3R，4S)-l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3， 4-吡咯烷二醇鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr)cm.1.. 3381, 2871, 2602, 1120, 808, 7 68, 718 薩(DMS0-d6)5 值1.8-2.0(2H,m) ' 2.8-3.8(12H,m), 3.9-4.3(2H,m), 7.25(1H,dd,J=2,8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz) , 7.72 (1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=2Hz), 7-90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例66
制備1- (3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -4-噥咬醇
69按照實(shí)施例58中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噢吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm—1: 3385 , 2935, 1438 , 1364, 111 1, 755, 701 NMR(CDC13)S 值1.4-2.2 (8H,m) , 2 . l-2 . 5 (2H, m), 2.5-3.0(2H,rn), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.48(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.8(1H,m), 3 - 67(2H, t,J=7Hz) , 7 l-7-3(2H,m), 7-42(1H,d,J-5Hz), 7.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例67
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -4-哌啶醇草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并瘞吩 -5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm-1: 3420, 28 66, 1718, 1616, 1190, 1120, 705 NMR(DMSO-d6)5值 1. 5-2 - 0 ( 6H, m) , 2 8-3 - 1 (8H, in),
3.4-3.8(lH,m), 3 - 44(2H,t,J=6Hz) , 3 - 64(2H,t,J=6Hz),' 7.24(1H,d,J=8Hz), 7 40(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例68
制備1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
將0. 80 g曱磺酸2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙酯溶解在8 mL N, N-二甲 基甲酰胺中，向該溶液中加入O. 45 raL 3-吡咯烷醇和0. 75 g碳酸鉀，然后將所得混合物在90。C攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加 入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液 洗滌，用無水^琉酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化 殘余物(洗脫劑；氯仿曱醇=8:1-5:1)，獲得了 0. 51 g 1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，為無色油狀物。
IR(neat) cm—1: 3422, 2 938, 1112, 820, 74 9 ,R(CDC13)5值 1.5-1.9(1H,m) , 2 . 0-2 . 5 ( 3H, m),
2.5-3.0 (4H,m) , 3 . 05 (2H, t, J=7H'z) , 3 . 5 9 (2H, t, J=6Hz), 3. 75(2Hrt, J=7Hz) , 4.2-4.4(1H,m), 7.2-7.6(4H,m), 7 . 6-8.0(3H,m)
實(shí)施例69
制備1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 1-{2-[2-(2-萘基)乙氧 基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸鹽，為無色晶體。
IR(敗)cm—1: 336.6,2945, 14 05, 1113,820, 720 .NMR(DMS〇-d6)§ 值 1 6-2 . 3 ( 2Hf m) , 2 - 7-3 . 5 (8H, m),
3.5-3.9(4H,m), 4.2-4.5(1H,m〉， 7.4-7.6(3H,m), -7-8.0(4H,m)
實(shí)施例7 0
制備(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯 烷二醇
HCI
OMs
OH
OH
將2. 50 g甲磺酸2-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酯溶解在25 mL N,N-二曱基甲酰胺中，向該溶液中加入1.40 g (3R,4S)-3，4-吡咯烷二醇
71鹽酸鹽和4. 70 niL三乙胺，然后將所得混合物在9(TC攪拌1小時(shí)。將該 反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2raol/L氫氧化鈉水溶 液將pH調(diào)節(jié)至10，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶 液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，通過柱色鐠法純化殘余 物(洗脫劑；氯仿:曱醇=8: 1 - 5: 1 )，獲得了 0. 84 g (3R, 4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基)-3， 4-吡咯烷二醇，為黃色油狀物。
IR (neat) cm-1: 33 90 , 2 940, 14 38 , 1111, 1050, 703
NMR(CDC13)5值 2 5_3 - 0 (6H,m),
3-00(2H,t,J=7Hz), 3-55(2H,t,J=6Hz),
3-70 (2H, t, J-" Hz) , 4 . 0-4 - 3 (2H,m),
7-21(1H,dd,J=l,8Hz) , 7.28(1H,d,J=5Hz),
7.43(1H,d,J-5Hz), 7 66(1H,d,J=lHz),
7-80(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例71
制備(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯 烷二醇鹽酸鹽
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 (3R，4S)-l-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3， 4-吡咯烷二醇鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(歐)cm-、 3194,2854, 1365, 1348, 1130, 1111,820, 712
麗R(DMSO-d6)S值2 . 8-4 . 0 (12H,m),
3,9-4.3(2H,m), 7.2-7.5(2H,m), 7.7-8.2(3H,m) .
實(shí)施例72
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨基甲 酸叔丁酯<formula>formula see original document page 72</formula>將0. 70 g甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯溶解在7 mL N,N-二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入1.03 g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁 酯碳酸鹽和1. 86 mL三乙胺，然后將所得混合物在90。C攪拌2小時(shí)。將 該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6 raol/L鹽酸將pH 調(diào)節(jié)至IO，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌， 用無水硫酸鎂干燥。然后將溶劑減壓蒸餾掉，獲得了 1. 12 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-吡咯烷基氨基曱酸叔丁酯，為黃色油狀 物。
NMR(CDC13)5 值 1. 2-1 . 9 ( 3H, m) , l-44(9H,s), 1.9-
3.0(7H,m), 2 . 99 (2H, t, J=7Hz) , 3 . 49 (2H, t, J=6Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz), 4.0-4 3(1H,m), 7.19(1H,d,J=8Hz), 7-27(1H,d,J=5Hz), 7 - 42(1H,d,J=5Hz), 7.66(1H,S), 7 . 79 (1H, d, J=8Hz)
實(shí)施例73
制備1-{3_[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺
將1. 12 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨 基甲酸叔丁酯溶解在7.0 mL乙酸乙酯中，向其中加入1.86 mL 6 mol/L 鹽酸，將所得混合物力口熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加 入水和乙酸乙酯，用2 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至10,然后分離 出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干 燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑；氯仿 甲醇- 30: 1 - 20:1 ),獲得了 0.38 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基}-3-吡咯烷胺，為淺黃色油狀物。
IR(neat) cm-1: 3357, 2937 , 28 61, 27 96, 1146, 1108 , 7 55, 701 NMR(CDC13)5值 1.2-1. 9 (4H,m) , 1. 9-2 . 8 (7H, m),
2-97(2H,t,J=7Hz), 3 - 48(2H, t,J=6Hz),3. 66 (2H, t, J=7Hz) , 7 .19 (1H, d, J-犯z),
7.23(1H,d,J=5Hz) , 7.39(1H,d,J-5Hz), 7.64(1H,s),
7.77(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例74
制備1-(3-U-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法'獲得了 1-{3-[2-(l-苯并瘞吩 -5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷胺草酸鹽，為無色晶體。
工R(KBr)cra—、 3390, 2871, 16" , 1310, 1122 , 7 "
麗R(DMSO-c^)S值1 5-1. 9 (2H,m〉 ， 1. 9-2 . 9 (8H,m) , (1—苯并漆喻 ;-2. 92 (2H, t, J=7Hz〉 ， 3 . 3-3 . 7 (1H, m) , 3 . 43 (2H, t, J-6Hz), 3-62(2H,t,J-7Hz), 7 25(1H,d,J-8Hz), 7.39(1H,ci, J=5Hz) , 7 . 72 (1H; d, J-5Hz) , 7-73(lH,s),
7.90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例75
制備N-(l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷基)乙
酰胺
將0. 50 g 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷胺溶 解在5mL二氯甲烷中，將該溶液冷卻至-60°C，然后向該溶液中加入0. 27 raL三乙胺和0. 14 mL乙酰氯，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該反 應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水 溶液洗滌，用無水碌酸鎂千燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法 純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇- 50: 1 - 10: 1 ),獲得了 0. 55 g
74N-(l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺，為黃 色油狀物。
工R(neat) crtf1: 3292 , 294 6,1654, 1560, 1110, 757 , 702 NMR(CDC13)S值 1-5-l-7(lH,m〉， 1.7-1.8(2H,m),
1- 94(3H,s), 2-13(1H,q,J=9Hz), 2.2-2 - 3(1H,m), 2.4-2.5(3H,m), 2.59(1H,dd,J=2,10Hz),
2- 86(lH,dt,J=4,9Hz), 2.99(2H,t, J=7Hz),
3.49(2H,t,J=6Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4 - 5(1H,m), 5.8-5.9(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例76
制備N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙 酰胺鹽酸鹽
按照在實(shí)施例21中描述的相同方法，獲得了 N-(1-(3-[2-(l-苯并瘞 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺鹽酸鹽，為淺椋色晶體。
工R(KBr)cm—丄3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343,1117, 711 NMR(CDC13)5 值 1. 9-2 -1 ( 3H, m) , 2.05(3H,s),
2.3-2.4(1H,m), 2.4-2.5(1H, m) , 2,6-2 - 7(1H, m), 2.8-2.9(2H,m) , 2 - 97(2H, t,J=6Hz) , 3.4-3 - 4(1H, m), 3.51(2H,t,J=6H2), 3,6-3-7(1H,m), 3 . 70(2H,t,J=6Hz), 4.6-4.8(1H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.31(1H,d,J=5Hz), 7.46(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,s), 7.81(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例77
制備N-(l-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)曱磺酰胺
按照實(shí)施例75中描述的相同方法，獲得了 N-(l-{3-[2-(1-苯并瘞吩 -5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺，為黃色油狀物。
IR(neat) cm-1: 3270, 2 92 7, 2856, 1320, 1148, 1110, 756 NMR(CDC13)5 值 1. 6-1 - 8 (3H, m) , 2 . 1-2 . 3 (2H, m), 2.4 4(2H,t,J=7Hz), 2 - 50(1H,dd,J=6,10Hz), 2.60(1H,dd,J=3,10Hz), 2-77(1H,dt,J=4,9Hz), 2.94(3H,s), 2. 99 (2H, t,. J=7Hz) , 3 . 48 (2H, t, J=6Hz), 3.68(2H,t,J=7Hz) , 3.9-4.0(1H,m), 4.6-4.8(1H,m), "7-22 (1H,dd, J=l,8Hz) , 7-28 (lH,d, J=5Hz〉， 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.67(lH,d,J=lHz), 7 79 (1H,d,J=8Hz〉
實(shí)施例78
制備N-(1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲 磺酰胺草酸鹽
按照在實(shí)施例17中描述的相同方法，獲得了 N-(l-(3-[2-(l-苯并嚷 吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-吡咯烷基)曱磺酰胺草酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr)cm一1.. 3250, 28 68 , 1718 , 1314, 1165, 1119, 707 NMR(DMSO-d6)5 值 1. 8-2 . 0 (3H, m) , 2 . 2-2 . 3 (1H, m),
2.93(2H,t,J=7Hz), 2."(3H,s), 3.0-3.1(3H,m), 3.1-3.2(1H,m), 3.2-3-3(1H,m), 3.4-3.5(1H,m), 3-45(2H,t,J=6Hz), 3 - 63(2H,t,J=7Hz), 4.0-4.1(1H,m), 7.26(1H,dd,J=l,8Hz), 7-40(1H,d,J=5Hz), 7.4-7-6(lH,m), 7 72(1H, d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J=lHz),
767.90(1H,d, J=8Iiz)
實(shí)施例79
制備l-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二曱基-3-p比 咯烷胺
將0. " g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺溶 解在8. 6mL甲醇中，將該溶液冷卻至5'C,然后向該溶液中加入0. 35 mL 37%福爾馬林和0. 09 g硼氫化鈉，將所得混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。在 冰冷卻下，將2. 6 mL 2 mol/L鹽酸加到該反應(yīng)混合物中，在室溫?cái)嚢?0 分鐘，然后向其中加入水和乙酸乙酯，分離出水層。將乙酸乙酯加到水層 中，用2 mol/L氳氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至9. 5,然后分離出有機(jī)層。 將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水發(fā)u酸鎂干燥，然后減壓蒸鎦以 除去溶劑。通過柱色語法純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇- 50: 1 - 10: 1 )， 獲得了 0.39 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基 -3-吡咯烷胺，為黃色油狀物。
IR(neat) cnT1: 2945, 28 62, 2786,1458, 1111, 700 ' NMR(CDC13)5 值 1.6-1.8 (3H,m) , 1 - 9-2 . 0 (1H, m),
2.20(6H,s), 2-2-2.3(1H,m) , 2.3-2 - 5(2H,m), 2.50(1H,dt,J=8,12Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.8-2-9(lH,m), 2 - 99(2H,t,J=7Hz), 3.49(2H,t,J=7Hz), 3.67(2H,t,J=7Hz) , 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.67(1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例80
制備l-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜 ，N-二甲基-3-他 咯烷胺二」將0. 39 g 1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-N，N-二甲基 -3-吡咯烷胺溶解在4. 0 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入0. 80 mL 3. 25 raol/L無水氯化氫-乙酸乙酯溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然 后在5。C攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，用乙酸乙酯洗滌， 然后干燥，獲得了 0.32 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基} -N， N-二甲基-3-吡咯烷胺二鹽酸鹽。
IR(KBr)cm匿、2936,1437,1101,701
NMR(CDC13)S值 1. 9—2 . 1 (2H, m) , 2 - 4-2 . 6 (2H, m),
2.84(6H,s), 2-98(2H,t,J=7Hz) , 3-1-3.2(2H,m) , 3.4-3.9(4H,m), 3.54(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,dt,J=3,7Hz), 4.2-4.3(1H,m), 7 24(1H,d,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=5Hz), 7.43(1H,d,J=5Hz), 7-71(lH,s), 7 - 84(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例81
制備l-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇1/2 富馬酸鹽
將5. 00 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在10. 0 niL乙醇中，將該溶液在70。C加熱，然后將O. 99g富馬酸加 到該溶液中，攪拌30分鐘。向所得溶液中滴加30. 0 mL乙酸乙酯，將所 得混合物在6(TC攪拌15分鐘，用1小時(shí)冷卻至5'C,然后在同一溫度下 攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥， 獲得了 5.83 g 1_{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 1/2富馬酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr)cm—、 3258, 2936, 28 62, 1578,1360,1114, 1109, 707,665NMR(DMS〇-d6)S 值1. 5-1. 6 (2H,m),
2-60(2H,t,J=7Hz), 2.91(2H,t,J=7Hz), 2.9-3.1(2H,m), 3.39(2H,t,J=7Hz), 3.60(2H,t,J=7Hz) , 3.6-3.8(2H,m),. 4.1-4.3(1H,m), 6.50(1H,s), 7.25(1H,dd,J=l,8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz) , 7.72(1H,d,J=5Hz), 7-73(1H,d,J=lHz) , 7-89(lH,d,J=8Hz)
實(shí)施例82
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇
(1) 將5, 00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸懸浮在12. 5 mL甲苯中，向其中加入O. 1 mL N，N-二甲基甲酰胺，在15。C向其中滴加 1. 68 mL亞石充酰氯，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在l(TC將該反應(yīng)混 合物滴加到4. 44 g 3-羥基氮雜環(huán)丁垸1/2酒石酸鹽和3. 76 g氫氧化鈉 在25inL水內(nèi)的溶液中，然后在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入 乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無水石克酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化該 殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=3:1-1:1)，從二異丙基醚中結(jié)晶，獲得 了 5. 48 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷 基)-1-丙酮，為無色晶體。
工R(KBr)cm-、 3316,2875,161Q,1481,1112, 992, 706
,(CDC13)S值 2-2-2.4 (2H,m),
2.98(2H,t,J=7Hz), 3.6-3.8(5H,m) , 3.8-4-0(1H,m),
4.1-4.3(2H,m), 4.4-4.4(1Hrm), 7.20(1H,dd,J=l,8Hz),
7-28(1H,dd,J=l,5Hz), 7 41(1H,d,J=5Hz),
7.6-7.7(lH,m) , 7.79(1H, d,J=8Hz)
(2) 將5.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-l-
79氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮溶解在20 mL四氫呋喃中，向其中加入1.09 g硼 氫化鈉，然后在1G。C滴加4. 25虬三氟化硼-四氫呋喃*物，將所得混 合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)，然后在4(TC攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合 物冷卻至l(TC,向其中滴加30 raL 6 mol/L鹽酸，將所得混合物回流1 小時(shí)。冷卻后，將溶劑減壓濃縮，加入乙酸乙酯。用20%氫氧化鈉水溶 液將pH調(diào)節(jié)至9. 4，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂千燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色 語法純化該殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=20: 1 - 10: 1)，從甲苯-二異丙 基醚中結(jié)晶，獲得了 2.31 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}_3-氮雜環(huán)丁醇。 實(shí)施例83
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇馬來
將8. 00 g l-D-[2-(1_笨并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在56 mL丙酮中，然后向其中加入3. 19 g馬來酸，將所得混合物在 6(TC加熱以實(shí)現(xiàn)溶解。將該反應(yīng)混合物緩慢地冷卻，然后在5'C攪拌30 分鐘。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 9.89 g 1-{3-[2-(l-苯并 噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇馬來酸鹽，為無色晶體。
隨R(DMSO-d6)S值 1.6-1.8(2H,m),
2.93(2H,t,J=7Kz), 3.13(2H,t,J=7Hz),
3.43(2H,t,J=6Hz) , 3 - 63(2H,t,J=7Hz) , 3-7-3-9(2H,m), 4.1-4-3(2H,m), 4 - 4-4.5(1H,m) , 6.04(2H,s), 7,26(1H,dd,J=l,8Hz), 7.40(1H,d,J^5Hz), 7.7-7-8(lH,m), 7.74(1H,d,J-5Hz), 7.92(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例84
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇硝酸鹽
將10. 0 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在20 mL乙酸乙酯中，向其中加入20mL異丙醇，然后在室溫向其中 滴加2. 60niL濃硝酸(61Q/。)。向該反應(yīng)混合物中滴加60mL乙酸乙酯，將 所得混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)，然后在5'C攪拌1小時(shí)。通過過濾 收集所沉淀出的晶體，荻得了 11.3 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧 基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁醇硝酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 3354, 2謂，138 5, 1107 , 712 NMR(DMSO-d6)5 值 ；1 - 6-1 - 8 (2H,m),
2-93(2H,t,J=7Hz), 3-1-3 2(2H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz) f 3.64(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.9(2H,m), 4.0-4 4(2H,m), 4.4-4-5(1H,m) , 7.27(1H,d,J=8Hz) , 7.41(1H,d,J=5Hz), 7.74(1H,d,J-5Hz), 7-74(lH,s), 7.92(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例85
制備1-U-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇L-酒 石酸鹽
將10. 0 g 1-(3-[2-(1_苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在40 mL乙酸乙酯中，向其中加入5. 15 g L-酒石酸和40 mL乙醇， 然后將所得混合物在65'C加熱以實(shí)現(xiàn)溶解。將所得溶液在5(TC攪拌20 分鐘后，在同一溫度下向其中滴加40 mL乙酸乙酯，將所得混合物在20 -30'C攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 13.9 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇L-酒石酸鹽， 為無色晶體。
81工R(KBr)cm—、 3318,2807,1305,1126, 67 9,483
NMR(DMSO-d6)5 值1.5-1.7(2H,m),
2 . 82 (2H, t, J==7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz), 3-2--3.4 (2H,m),
3.41(2H, t, J:=6Hz),3.61(2H,t,J=7Hz) , 3 -8--4 .0(2H,m),
4.02(2H,s),4 . 2-4.4(1H,m), 7-26(lH,dd,>J==2,8Hz),
7.40(1H,d, J:=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz), 7.7--7 .8(1H,m),
7. 91 (1H,d, J:=8Hz)
實(shí)施例86
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁醇1/2 琥珀酸鹽<formula>formula see original document page 82</formula>
將10. 0 g 1_{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在30 mL乙酸乙酯中，向其中加入2. 03 g琥珀酸和35 mL異丙醇， 然后將所得混合物回流以實(shí)現(xiàn)溶解。向該反應(yīng)混合物中滴加40raL乙酸乙 酯，將所得混合物緩慢地冷卻，然后在5'C攪拌30分鐘9通過過濾收集 所沉淀出的晶體，獲得了 11.1 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-氮雜環(huán)丁醇1/2琥珀酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) crrf1: 3250, 2 936,157 6, 1361,1109, 707, 652 麗R(DMSO-d6)5 值 1 4-1. 6 (2H, m) , 2.35(2H,s),
2.46(2H,t,J=7Hz) , 2 - 7-2 - 9(2H,m), 2 - 91(2H,t,J=7Hz), 3.38(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3.6(2H,m), 3.59(2H,t,J=7Hz), 4.1-4.2(1H,m), 7.25(1H,dd,J=2,8Hz),
7-39(lH,d,J=5Hz), 7 72(1H,d,J=5Hz), 7-7-7 8(1H,m), 7.90(1H,df J=8Hz)
實(shí)施例87
制備1- D- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮雜環(huán)丁醇檸檬
酸鹽<formula>formula see original document page 83</formula>
將10. 0 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇 溶解在14.4 mL乙醇中，然后向其中加入7. 21 g檸檬酸一水合物，將所 得混合物在50。C加熱以實(shí)現(xiàn)溶解。在50。C向所得溶液中加入35 raL乙酸 乙酯和5. 6mL乙醇，在25。C攪拌。將該反應(yīng)混合物在40。C加熱，然后向 其中滴加乙酸乙酯(45 raL),將所得混合物在40。C攪拌10分鐘，然后在 10-20。C攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 14.9 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁醇檸檬酸鹽，為無 色晶體。
工R(KBr)cra—、 3374, 2 943, 1720, 1224, 1104, 7 06 麗R (DMSO-d6) S ,值 1. 7 (2H,m),
2.50(2H,d,J=15Hz), 2.58(2H,d,J=15Hz), 93(2H,t,J=7Hz), 2.99(2H,t,J=7Hz),
3.42(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3 - 6(2H,m), 3.63(2H,t,J=7Hz), 4.0-4.1(2H,m), 4.3-4.4(1H,m), ■ 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz), 7.73(1H,d,J=5Hz), 7.7-7.8(1H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例88
制備苯甲酸l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁 烷基酯
OBz
(1) 將0. 70 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮溶解在 7 niL 二氯甲烷中，向該溶液中加入0. 57 mL 三乙胺。將所得混合物冷卻至5'C，向其中加入O. 42mL苯曱酰氯，然后 在同一溫度下攪拌l小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，用2mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至l，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用 無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗 脫劑；甲苯乙酸乙酯=5:1-2:1)，獲得了 0. 45 g苯曱酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙?；鶀-3-氮雜環(huán)丁烷基酯，為無色油狀物。
IR(neat)cm-、 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714 NMR(CDC13〉5值 2.3-2.4(2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m), 4 . 0-4.3(2H,m), 4 3-4.4(1H,m), 4.4-4.6(1H,m), 5.2-5.4(lH,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7-46(2H,t,J=8Hz) , 7-5-7 7(2H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz), 8.0-8.1(2H,m)
(2) 將0. 51 g苯曱酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰 基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯溶解在1 mL四氫呋喃中，在水冷卻下向其中滴加 6.8 mL lmol/L硼烷-四氳呋喃絡(luò)合物在四氫呋喃中的溶液，然后將所得 混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入6. 2 mL乙醇，將所得 混合物回流4小時(shí)。冷卻后，將溶劑減壓蒸餾，向殘余物中加入水和乙酸 乙酯，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無7jO克酸鎂 干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色語法純化殘余物(洗脫劑；甲 苯乙酸乙酯=5:1-氯仿)，獲得了 0. 33 g苯甲酸1-{3-[2-(l-苯并蓬 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯，為無色油狀物。
IR(固t)crtT、 2941, 1718,1274, 1115, 755,713 NMR(CDC13)5值 1-6-1-7 (2H,m),
2.54(2H,t,J=7Hz) , 3 - 00(2H,t,J=7Hz) , 3-0-3 2(2H,m),
3.49(2H,t,J^6Hz), 3-67(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m),
5-2-5.3(lH,m), 7,22(1H,dd,J=2,8Hz),
7.28(1H,d,J=5Hz), 7.40(1H,d,J=5Hz),
7.45(2H,t,J=8Hz), 7.5-7.6(1H,m), 7.6-7 7(1H,m),
7.79(1H,d,J=8Hz) , 8.0-8-1(2H,m)
實(shí)施例89
84制備苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁 烷基酯馬來酸鹽
將0. 25 g苯曱酸1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜 環(huán)丁烷基酯溶解在3raL乙酸乙酯中，向其中加入0. 07 g馬來酸，然后將 所得混合物加熱以實(shí)現(xiàn)溶解。將該反應(yīng)混合物冷卻，通過過濾收集所沉淀 出的晶體，獲得了 0. 15g苯甲酸l-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基} -3-氮雜環(huán)丁烷基酯馬來酸鹽。
IR(KBr) cm-1: 2872, 17 32, 1454, 1358, 127 0, 1119 ■ NMR(DMS〇-d6) 5 值 1. 6-1. 8 (2H,m),
2-94 (2H,t,J=7Hz) , 3 l-3-3(2H,m) , 3 46(2H,t,J=6Hz), 3.65(2H,t,J=7Hz), 4.1-4 - 3(2H,m) , 4.4-4-6(2H,m), 5.3-5.5(1H,m), 6.04(2H,s), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.39(1H,d,J=5Hz), 7.58(2H,t,J=8Hz), 7 7-7.8(3H,m), 7-91(lH,d,J=8Hz) , 8-0-8.1(2H,m)
實(shí)施例90
制備新戊酸[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁 烷基酯
(1) 將1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-幾基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-l-丙酮溶解在8mL二氯曱烷中，向該溶液中加入0. 40mL 吡啶，然后在水冷卻下向其中加入O. 48mL新戊酰氯，將所得混合物在室 溫?cái)嚢?2小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，用6 mol/L鹽酸將所得混合 物酸化，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用2mol/L氫氧化鈉水溶液和 飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；甲苯乙酸乙酯=3: 1 - 2: 1 )，獲得 了 1. 20 g新戊酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙?；鶀-3-氮雜環(huán) 丁烷基酯，為無色油狀物。
IR (neat) cm—1: 2 972,1730, 1655,1458,1282, 1151, 1112,703
NMR(CDC13)S 值 1.21(9H,s), 2 . 2-2 . 4 (2H,m),
2-99(2H,t,J=7Hz), 3.6-3-8(4H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4-2-4.3(1H,m), 4.3-4-5(1H,m), 4.9-5.1(1H,m), 7.1-7.3(2H,m), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了新戊酸 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯。
工R(neat) cnT1: 2938 , 1727 , 1283, 1156, 1110, 756, 702 NMR(CDC工3)5 值l-20(犯，s), 1 - 5-1 . 7 (2H, m), 2-50(2H,t,J-7Hz), 2.8-3-0(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.47(2H,t,J=6Hz), 3.6-3.8(4H,m), 4.9-5.1(1H,m), 7.22(1H,dd,J=2,8Hz), 7-2-7.3(lH,m), 7.42(1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7 (1H,m), 7. " (1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例91
制備新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁 烷基酯馬來酸鹽
CO,H
按照實(shí)施例89中描述的相同方法，獲得了新戊酸1-{3-[2-(l-苯并 參吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜壞丁烷基酯馬來酸鹽。
IR(K8r) crtT1: 2866, 1740, 1578, "52 , 1356, 1165 , 1120 , 870 NMR(DMSO-d6)S值 1.18 (9H,s), 1. 6-1. 8 (2H, m),
2.8-3.0(2H,m) , 3-0-3.3(2H,m), 3.3-3 6(2H,m), 3.5-3.7(2H,m), 3.9-4.1(2H,m), 4.3-4.5(2H,m), 5.0-
865.2(1H,m), 6.05(2H,s), 7 26(1H,d,J=8Hz),
7.40(1H,d,J=5Hz), 7 7-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例92
制備碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯曱酯
-OCOzMe
(1) 按照實(shí)施例90 (l)中描述的相同方法，獲得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙?；鶀-3-氮雜環(huán)丁烷基酯甲酯。
IR(neat) cirf1: 294 3, 17 51, 1272, 1110, 7 91, 705NMR(CDC13)5值 2.2-2. 4 (2H,m),
2.99(2H,t,J=7Hz) , 3-7-3.8(2H,m) , 3.71(2H,t,J=7Hz),3.82(3H,s), 3.9-4.0(1H,m), 4.0-4.3(2H,m),4.3-4 4(1H,m), 4-9-5.1(1H,m), 7 - 21(1H,dd,J=l,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz), 7 42(1H,d,J=5Hz), 7 6-7 7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯甲酯。
IR(neat)cnf1: 29 52, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 7 92, 704NMR(CDC13)5 值 1. 5-1 - "7 (2H, m〉，
2-49(2H,t,J=7Hz) , 2-9-3.1(4H,m), 3 - 46(2H,t,J=6Hz〉，
3.6-3.7(4H,m), 3.78(3H,s〉， 4.9-5- 1(1H,m),
7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7.28(1H,dd,J=l,5Hz),
7.42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例93
制備碳酸1-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯甲酯草酸鹽
87OCOzMe
將0. 31 g碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯甲酯溶解在7 mL乙酸乙酯中，向該溶液中加入O. 10 g草酸在lmL乙酸乙酯中的溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 0. 34g碳酸l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮雜環(huán)丁烷基酯曱酯草酸鹽。
工R(KBr) cm—1: 28 63,25 94, 1753, 1444, 1278, 1112, 719麗R(DMSO-ds)5 值 1. 6-1. 8 (2H, m),
2.92(2H,t,J=7Hz) , 3.0-3.1(2H,m) , 3 - 42(2H, t, J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz), 3.74(3H,s), 3.9-4.0(2H,m), 4.2-4.3(2H,m), 5.0 —5.2(lH,m), 7 - 26(1H,dd,J=l,8Hz),7.4 0(1H,dd,J=l,5Hz), 7.7-7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例94
制備碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁烷基酯乙酯
(1) 按照實(shí)施例90 (l)中描述的相同方法，獲得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯乙酯。
IR(neat)cm—、 2942, 2873, 1747, 1654, 1450,1260, 1111,"791, 704
隨(CDCl3)5值 1.32 (3H,t, J=7Hz),
2.2-2.4(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.8(2H,m),3.71 (2H,t, J-7Hz) , 3.9-4.0(lH,rn) , 4 0-4 - 2 (1H, m),4.2-4-3.(lH,m) , 4 . 22 (2H, q, J=7Hz) , 4 3-4 - 4 (1H, m),4.9-5.1(lH,m), 7-21(1H,dd,J=2,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz) , 7-42(1H,d,J=5Hz) , 7.6-7 - 7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了碳酸l- {3- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮雜環(huán)丁烷基酯乙酯。
IR(neat) cm—1: 2941, 1750, 12 62, 1110, 1049, 7 92, 704
NMR(CDC13)S值 1 . 31 (3H, t, J=7Hz),
1.5-1.7(2H,m), 2.50(2H,t,J=7Hz), 2.9—3.1(4H,m),
3-46 (2H,t,J二6Hz) , 3.6_3.7(4H,m), 4.19(2H,q,J-7Hz),
4 -9-5.1(1H,m), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz),
7.28(1H,dd,J=l,5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz),
7-6-7.7(1H,m) , 7.79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例95
制備碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯乙酯草酸鹽
1N
o
按照實(shí)施例93中描述的相同方法，獲得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并塞吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯乙酯草酸鹽。
IR(KBr)cn^: 2932,28 64,258 3,1748,789,719NMR(DMSQ-ds)5 值 1. 23 (3H, t, J=7Hz),
1.6- 1.8(2H,m), 2.92(2H,t,J=7HZ), 3 0-3 1(2H,m),3-43(2H,t,J=6Hz) , 3.62(2H,t,J=7Hz), 3.9-4 - 0(2H,m),
4.16(2H,q,J=7Hz) , 4.2-4.3(2H,m), 5.0-5.2(1H,m),
7-26(lH,dd,J-2,8Hz), 7 . 40(1H,d,J=6Hz),
7.7- 7.8(2H,m), 7 - 90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例96
制備1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-(曱氧基曱氧基)
89氮雜環(huán)丁烷
'1
(1) 將1.52 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基) -1-丙酮溶解在8. 5 mL二氯甲烷中，向該溶液中加入2. 6 mLN，N-二異丙基乙胺。將所得混合物冷卻至5"后，向其中加入1.0mL氯曱基甲基醚，然后在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將水和乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；甲苯乙酸乙酯=3:1-1:1),獲得了 1.40 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-[3-(曱氧基曱氧基)-l-氮雜環(huán)丁烷基]-l-丙酮，為油狀物。
IR(neat)cnT1: 2 941,28 67,1654,1112,1055,919,704NMR(CDC13)5值 2-3-2-4 (2H,m),
2.99(2H, t,J-7Hz) , 3-37(3H,s), 3 - 7-3 - 8(2H,m),3.72(2H,t,J=7Hz), 3 - 8-4.1(2H,m) , 4-l-4.4(3H,m),4.60(2H,s), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7 - 29(1H,d,J=5Hz),7.42 (1H,d, J=5Hz) , "7 . 6-7 7 (1H, m) , 7 . 79 (1H, d, J=8Hz )
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷。
工R(neat)cm—、 294 3,1113,1059,1012,919,7 03NMR(CDC13)S值 1.5-1-7 (2H,m),
2-49(2H,t,J=7Hz), 2.8-2.9(2H,m), 2.99(2H,t,J=7Hz),3.36(3H,s), 3.47(2H,t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H,m) , 4.2_4-3(lH,m), 4.59(2H,s), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),7.28(1H,dd,J=l,5Hz), 7 - 42(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(lHrm), 7-79(lH,d,J=8Hz>
實(shí)施例97
制備1-{3-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽
按照實(shí)施例93中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并*吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(甲氧基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽。
IR(KBr)cm_1: 28 66, 1719, 1624, 1112, 98 9, 920, 707
NMR(DMSO-d6)5值 1. 6-1 - 8 (2H,m),
2.93(2H,t, J=7Hz), 3 - 0-3'-1 (2H, m) , 3.29(3H,s),
3.43 (2H,t,J=6Hz), 3 63(2H,t,J=7Hz) , 3.7-3-9(2H,m),
4 .1-4.3(2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 4.60(2H,s),
7.26 (1H,dd,J=2,8Hz) , 7.40(1H,d,J=5Hz),
7 . 7-7.8(2H,m), 7.90(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例98
制備1- (3- [2- (1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-[(千氧基)甲氧基]氮雜環(huán)丁烷
(1) 按照實(shí)施例96 (l)中描述的相同方法，獲得了 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(芐氧基)甲氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷基卜l-丙酮。
工R(neat) cm—1: 2872, 1654,1112, 700
,NMR(CDC13)5 值2.3-2.4 (2H,rn),
2.99(2H,t,J=7Hz) , 3.7-3-8(2H,m) , 3.71(2H,t,J=7Hz),
3.8-4.3(4H,m), 4.3-4.4(1H,m), 4-60(2H,s),4-73(2H,s), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz), 7.2-7.4(6H,m),
7.40(1H,d, J=5Hz) , 7.6-7-7(1H,m), 7, 79(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(節(jié)氧基)甲氧基]氮雜環(huán)丁烷。IR(neat) cnT1: 2942, 1196, 1115, 10 60, 700NMR(CDC13)S值 1.5-1-7(2H,m),
2.49(2H,t,J=7Hz), 2 - 8-3 - 0(2H,m), 2 99(2H,t,J=7Hz),
3.47(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.7(2H,m), 3 66(2H,t,J=7Hz〉，
4.2-4.4 (1H,m) , "0(2H,s), 4.72(2H,s),
7.2-7.4(6H,m), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz),
7. " (1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7 . 79(1H, d,J=8Hz)
實(shí)施例99
制備[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷
(1) 將0. 85 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮溶解在6. 8 mL甲苯中，向該溶液中加入0.34 mL吡啶、0. 02 g 4-(二曱基氨基)吡啶和0. 93 g三苯甲基氯，然后將所得混合物在WC攪拌3小時(shí)。向該混合物中加入0. 85 mL N，N-二曱基甲酰胺，然后在5(TC攪拌24小時(shí)。將水和乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層。將有^L層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色"i普法純化殘余物(洗脫劑；甲苯乙酸乙酯=5: 1 - 3: 1 )，獲得了 1. 15 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-[3-(三苯甲基氧基)-l-氮雜環(huán)丁烷基]-1-丙酮，為油狀物。
IR (neat) cm-1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 707,R(CDC13)5 值 2.18 (2H,t, J=6Hz),
2.94(2H,t,J=7Hz) , 3.5-3-8(8H,m) , 4.2_4.4(1H,m),7.1-7.5(18H,m), 7.6-7 - 7(1H,m), 7.73(1H,d,J-8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷。
工R(neat) cm—、- 2 94 3, 14 92, 1449, 1104, 706
NMR(CDC13)5值 1.4-1.6(2H,m) , 2 . 3-2 . 4 (2H, m),200910203853.4 2.5-2.7(2H,m), 2 - 95(2H, t, J=7Hz), 3 . 0-3.1(2H,m),3.37(2H,t,J=7Hz), 3 - 61(2H,t,J=7Hz), 4.l-4-3(1H,m),7.1-7.3(11H,m), 7.3-7.5(7H,m), 7.6-7.7(1H,m),7.77(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例100
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽
按照實(shí)施例93中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并瘞吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽。
工R(KBr) cm—1: 28 66, 1491, 1451, 1155, 1110, 704麗R(DMSQ-ds)5值 1.4-1.6(2H,m) , 2 - 8-3 . 0 ( 4H, m)
3.34(2H,t,J=6Hz) r 3.4-3.6(6H,m), 4 2-4 . 4 (1H,m),7-23(lH,d,J=8Hz), 7 3-7 5(16H,m), 7.6-7 8(2H,m),7.88(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例101
制備1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷
(1) 按照實(shí)施例99 (l)中描述的相同方法，獲得了 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷基}-l-丙酮。
IR(neat) cnf1: 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750
NMR(CDC13)5 值 0.57 (6H,q, J-8Hz),
-94 (9H,t,J=8Hz), 2.2-2 4 (2H,m), 2.99(2H, t,J=7Hz),3.6-3.9(5H,m), 3.9-4.0(1H,m), 4.l-4.3(2H,m), 4.4-4-6(lH,m), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7 29(1H, d, J=5Hz), 7 .42(1H,d,J=5Hz), 7 6-7.7(1H,m), 7.79(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例88 (2)中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷。
IR (neat) cm—1: 2 951, 1380, 1201, 1114, 8 65, 747, 701 NMR(CDC13)5值 0.57 (6H,q, J=8Hz),
0 . 94(9H,t,J=8Hz), 1.5-1.7 (2H,m), 2 - 48(2H,t,J=7Hz), 2.7-2.8 (2H,ra) , 2 . 99 (2H, t, J=7Hz) , 3 - 4 6 ( 2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(2H,m) , 3 - 66(2H,t,J=7Hz) , 4.3-4-5(1H,m), 7-21(lH,dd,J-2,8Hz), 7-28(1H,dd,J=l,8), 7 .41 (1H,d,J=6Hz), 7.6-7.7(1H,m) , 7 79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例102
制備1- (3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-(節(jié)氧基)氮雜環(huán)
丁烷
o o — ^Jl^
(1) 將1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-(3-羥基-卜 氮雜環(huán)丁烷基)-1-丙酮溶解在8 mL N，N-二曱基甲酰胺中，向該溶液中加 入1. 90 g氧化銀(I)和0. 97 mL芐基溴，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?31小時(shí)。過濾出不溶物，將水和乙酸乙酯加到殘余物中，分離出有機(jī)層。 將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以 除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑；曱苯乙酸乙酯=3:1-1:4),獲得了 1.00 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[3-(千氧 基)-l-氮雜環(huán)丁烷基]-1-丙酮，為油狀物。
工R(neat) cm-1: 2869, 1654, 1112, 7 54, 700
NMR(CDC13)5值 ■ 2 .2-2 . 4 (2H,m),
2. 98 (2H,t,J=7Hz), 3.6-3.8 (4H,m), 3.8-3.9(1H,m),3.9-4.0 (1H,m) , 4 . 0-4 ,1 (1H, in) , 4 . l-4 - 3 (2H, m),
4.40(1H, d,J=12Hz) , 4-44(1H, d, J=12Hz),
7.20(1H,dd,J=l,8Hz) , 7.2-7 5(7H,m) , 7 - 6-7 7(1H,m),
7.78(1H,d,J=8Hz)
(2) 按照實(shí)施例l U)中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯 并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(節(jié)氧基)氮雜環(huán)丁烷。
工R(neat) cnf1: 2939, 1355, 1194 , 1110 , 754 , 700 NMR(CDC13)5值 1.5-1-7(2H,m),
2.48(2H,t,J=7Hz) , 2.8-2.9(2H,m), 2 - 98(2H,t,J=7Hz), 3-46(2H,t,J=6Hz) , 3 - 5-3 - 7(2H,m) , 3 - 65(2H,t,J=7Hz),
4.1- 4 - 3(1H,m), 4.42(2H,s), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz),
7.2- 7.4(6H,m), 7.41(1H,d, J=5Hz) , 7 6-7.7(1H,m), 7 - 79(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例103
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(卡氧基)氮雜環(huán) 丁烷草酸鹽
OBn
按照實(shí)施例93中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(l-苯并瘞吩-基)乙氧基]丙基}-3-(芐氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽。
工R(敗)cm—丄2859, 1111, 700
NMR(DMSO-d6)5 值:
6-l-8(2H,m),
2.92(2H,t,J=7Hz) , 3.Q6(2H,t,J=7Hz),
3-42(2H,t,J=6Hz) , 3 - 62(2H,t,J=7Hz) , 3 7-3.9(2H,m), 4.1-4.2(2H,m), 4 3-4.4(1H,m), 4.46(2H,s), 7.26(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.5(6H,m), 7 7-7.8(2H,m), 7-90(lH,d, J=8Hz)實(shí)施例104
制備l-(3-U-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(三苯甲基氧基〕 氮雜環(huán)丁烷
<formula>formula see original document page 96</formula>
將0. 54 g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇懸浮在0. 4 mL甲苯與7 mL 50 % (W/V)氫氧化鈉水溶液的混合物中，然后向其中加入1.45 g l-(3-氯丙 基)-3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽和0. 03 g溴化四正丁基銨，將 所得混合物回流7小時(shí)。將所得混合物冷卻后，向其中加入水和曱苯，分 離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然 后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇 =75:1),獲得了 0.59 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷，為淺黃色油狀物。
實(shí)施例105
制備1-D-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基) 氮雜環(huán)丁烷馬來酸鹽
CO，H
按照實(shí)施例89中描述的相同方法，獲得了 1-{3-[2-(1-苯并瘞吩-5-基)乙氧基]丙基卜3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷馬來酸鹽。
IR(KBr) cm-"- 3059, 1346, 1119, 871, 706 NMR(CDC13)5值 1. 6-1 - 8 (2H, m) , 2 . 8-3 . 。 ( 4H, m)'
3.1-3-3(2H,m), 3 40(2H,t,J=6Hz), 3.63(2H,t,J=7Hz), 3.8-4 0(2H,m), 4.4-4.6(1H,m), 6.23(2H,s)' 7.18(1H,d,J-8Hz), 7.2-7.5(17H,m), 7.64(1H,s), 7-79(lH,d, J=8Hz) .,
實(shí)施例106制備1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(四氫-2H-吡喃 -2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷
f 11 丁 + CI^/~^N》OTHP
按照實(shí)施例104中描述的相同方法，由2-(l-苯并噢吩-5-基)-l-乙 醇和1-(3-氯丙基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷獲得了 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基) 氮雜環(huán)丁烷。
工R(neat) cnf1: 2 94 3, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 7 03 NMR(CDC13)5 值'1.4-l-9(8H,m),
2.49(2H,t,J=7Hz) , 2.8-3 - 0(2H,m), 2.98(2H,t,J=7Hz), 3.4—3.6(lH,m) , 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.5-3.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m) , 4.2-4.4(lH,m) , 4-5-4.6(1H,m), 7-21 (lH,dd,J=2,8Hz) , 7.2 8(lH,dd,J=l,6Hz), 7 . 41 (1H, d, J=6Hz) , 7 6-7 - 7 (lH,rn) , 7 - 78 (1H, d, J=8Hz)
實(shí)施例107
制備新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁 烷基酯
將0. 75 g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩溶解在3. 75 mL 二 曱亞砜中，向該溶液中加入0. 63 g碳酸氫鈉和0. 73 g新戊酸3-氮雜環(huán) 丁烷基酯鹽酸鹽，然后將所得混合物在7(TC攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合 物冷卻后，向其中加入20mL水和UmL乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有 機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸4美干燥，然后減壓蒸餾以除去 溶劑。通過柱色謙法純化殘余物(洗脫劑；甲苯乙酸乙酯=1: 1 - 1: 5 )， 獲得了 0. 78 g新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯，為淺黃色油狀物。
實(shí)施例108
制備1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}_3-(三苯曱基氧基) 氮雜環(huán)丁烷
將2.69 g 3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽懸浮在15 mL水中， 向其中加入20 mL乙酸乙酯，然后用2 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié) 至9,分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無 水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將所得殘余物溶解在10 mL 二甲亞石風(fēng)中，向所^尋溶液中加入0.80 g碳酸氫鈉和2.00 g曱磺酸 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯，然后在50"C攪拌3小時(shí)。向該反 應(yīng)'J昆合凈勿中力口入20mL7jc和20fflL乙酸乙酉旨，分離出有才幾層。將有才幾層依 次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸^:干燥，然后減壓蒸餾以除 去溶劑。通過柱色諉法純化殘余物(洗脫劑；曱苯乙酸乙酯=3: 1 - 1: 3 ), 獲得了 2.89 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基 氧基)氨雜環(huán)丁烷，為淺黃色油狀物。
實(shí)施例109
制備乙酸1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷
基酯
將1. 50 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷 醇溶解在15 mL四氬p夫喃中，在冰冷卻下向其中加入0.73 raL乙酸酐和 0. 06 raL三氟化硼-乙醚絡(luò)合物，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機(jī)層。 將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水^L酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇- 100:1 -50:1),獲得了 1.63 g乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙 基}-3-氮雜環(huán)丁烷基酯，為淺黃色油狀物。
IR(neat)cnT、 2941,2859,1741,1375,1239,1109,756, 703 NMR(CDC13)5 值 1. 5-1. 7 (2H, m) , 2.06(3H,s)' 2.49(2H,t,J-7Hz), 2-9-3.1(4H,m) , 3.46(2H,t,J=6Hz), 3-5-3.7(2H,m), 3 - 66(2H,t,J=7Hz) , 4.9-5.1 (1H,m), 7.21(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J=5Hz), 7.42(1H,d, J=5Hz) , 7.6-7.7(1H,m) , 7.79(1H,d,J-8Hz)
實(shí)施例110
制備乙酸1-{3-[2_(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷 基酯草酸鹽<formula>formula see original document page 99</formula>
按照實(shí)施例93中描述的相同方法，獲得了乙酸1-{3-[2-(l-苯并蓉 吩-5-基)乙氧基]丙基}-3_氮雜環(huán)丁烷基酯草酸鹽。
IR(KBr) cm—1: 28 62, 1745, 1253, 1108, 711 NMR(DMSO-d"S 值 1 -6-1.8(2H,m) , 2.06(3H,s),
2- 92(2H,t,J=7Hz), 3.05(2H,t,J=7Hz),
3- 43(2H,t,J=6Hz), 3.62(2H,t,J=7Hz), 3-8-4-0(2H,m), 4.2-4.3(2H,m), 5.0-5.2(1H,m), 7 - 26(1H,dd,J=l,8Hz), 7.40(1H,d,J=6Hz), 7-7-7.8(2H,m), 7.91(1H,d,J=8Hz)
實(shí)施例111
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán)丁烷醇馬 來酸鹽
<formula>formula see original document page 99</formula>將1. 30 g新戊酸1- {3- [2- (l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基} -3-氮雜 環(huán)丁烷基酯馬來酸鹽懸浮在2. 6 fflL異丙醇中，在20。C向其中加入2. 1 mL 5 mol/L氫氧化鈉水溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和 乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，然后依次用水和飽和氯化 鈉水溶液洗滌。向有機(jī)層中加入O. 29 g馬來酸，將所得混合物加熱以實(shí) 現(xiàn)溶解，然后將溶劑減壓蒸餾掉。向所得殘余物中加入5. 2 raL乙酸乙酯 和1. 3 mL異丙醇，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在冰冷卻下攪 拌l小時(shí)。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 0.76 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3_氮雜環(huán)丁烷醇馬來酸鹽，為無色晶體。
實(shí)施例112
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷醇馬 來酸鹽
將2. 00 g苯曱酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5_基)乙氧基]丙基}-3-氮雜 環(huán)丁烷基酯馬來酸鹽懸浮在10 mL異丙醇中，向其中加入7. 82 mL 2 raol/L 氬氧化鈉水溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將水和乙酸乙酯 加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水 溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。向殘余物中加 入0. 43 g馬來酸，從乙酸乙酯-異丙醇(4:1， 10 mL)中結(jié)晶，獲得了 1.29 g l-D-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷醇馬來 酸鹽,為無色晶體。
實(shí)施例113
制備1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷醇馬 來酸鹽
<formula>formula see original document page 100</formula>將0.83 g 1-{3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯曱基 氧基)氮雜環(huán)丁烷溶解在4 mL氯仿中，向其中加入1.66 raL 4.75 mol/L 無水氯化氫-乙醇溶液，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和氯 仿加到該反應(yīng)混合物中，分離出水層。將乙酸乙酯加到水層中，用5mol/L 氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至10，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水 和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。 向殘余物中加入O. 11 g馬來酸，從乙酸乙酯-異丙醇(4:1， 5 mL)中結(jié) 晶，獲得了 0.33 g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基)-3-氮雜環(huán) 丁烷醇馬來酸鹽，為無色晶體。
參考實(shí)施例1
制備3-[2-(l-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇
將2. 2 g 2-(1-苯并瘞吩-4-基)-1-乙醇懸浮在2. 2 raL甲苯與8. 8 mL 50% (W/V)氫氧化鈉水溶液的混合物中，然后向其中加入4.41 g 2-(3-氯 丙氧基)四氫-2H-吡喃和0. 42 g碌u酸氫四正丁基銨，將所得混合物加熱回 流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和甲苯，分離出有^L層。 將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后將 溶劑減壓蒸餾，獲得了 6. 50 g 2-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙氧 基)四氫-2H-吡喃與2-(3-氯丙氧基)四氫-2H-吡喃的混合物，為淺棕色油 狀物。
將6. 50 g該混合物溶解在8. 0 mL甲醇中，然后向其中加入8. 0 mL 水和0. 70 g對甲苯磺酸一水合物，將所得混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將 乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加到該反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層。將 有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無7JC硫酸鎂干燥，然后減壓 蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；甲苯乙酸乙酯-4:1-3:1),獲得了 1.42 g 3-[2-(1_苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇， 為油狀物。IR(neat) cirT1: 3394 , 2943 , 2867 , 1413, 1110 , 7 61 NMR(CDC13)5值1.81(2H,qn,J-6Hz), 2.1(1H,brs), 3.26(2H,t,J=7Hz), 3 63(2H,t,J-6Hz〉，
3.69(2H,t,J=7Hz), 3.76(2H,t,J=6Hz), 7.0-7 4(2H,m), 7-45(2H,s), 7.77(1H,dd,J=2,7Hz)
參考實(shí)施例2
按照參考實(shí)施例1中描述的相同方法獲得了下列化合物《
3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]-l-丙醇
NMR(CDC13)5 值 1. 68 (1H,brs),
1,86(2H,qn,J=6Hz), 3.17(2H,t,J=6Hz),
3.67(2H,t,J=6Hz〉， 3 76(4H,t,J=6Hz), .07(lH,s),
7-2-7-4(2H,m), 7 - 67(1H,d,J=8Hz), 7.77(1H,d,J=8Hz)
3-[2-(l-苯并噻吩-3-基)乙氧基]-l-丙醇
工R(neat) cnT1: 3395, 2942, 28 67, 1427, 1113, 7 62, 732 NMR(CDC13)S 值 1 . 83 (2H, qn, J=6Hz), 2.27(1H,t,J=6Hz), 3-13(2H,t,J=7Hz), .3.65(2H,t,J=6Hz), 3 - 74(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=7Hz), 7-18(lH,s), 7.34(1H,dt,J=l,7Hz) 7.39(1H,dt,J=l,7Hz) , 7.76(1H,dd,J=l,7Hz), 7.86(1H,cid, J=l,7Hz)
3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇
IR(neat)cm-1: 33 98, 2 93 9, 28 66,1438, 1110, 704 ,R(CDC13)S 值 1-82 (2H,qn, J=6Hz), 2.29(1H,t,J=6Hz〉， 3.00(2H,t,J=7Hz),
3-71 (2H,t,J=7Hz), 7-22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz), 7-80 (1H,d,J=8Hz)
3.64(2H,t,J=6Hz) 3.73(2H,q, J=6Hz) 7-28(lH,c!, J=5Hz) 7.66(1H,d,J=lHz)
3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-l-丙醇工R(nest) cnf1: 3389, 2942, 2865 , 1397 , 1111, 819, 693
NMR(CDC13)5 值 1. 82 (2H, qn, J=6Hz),
2.24(1H,t,J=6Hz), 3-00(2H,t,J=7Hz),
3 - 64(2H,t,J=6Hz) , 3-71(2H,t,J=7Hz),
3.7 4(2H,q,J=6Hz), 7-21(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,d,J-5Hz) , 7.38(1H,d,J=5Hz), 7-70(lH,s)
7.75(1H,d,J=8Hz)
3-[2-(l-苯并噻吩-7-基)乙氧基]-1-丙醇 參考實(shí)施例3
制備4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
將1.40 g 3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在7.0 mL 二氯甲義克中，然后向其中加入1. 10 mL亞石克酰氯和0. 05 raL N，N-二曱基 甲酰胺，將所得混合物加熱回流5小時(shí)。然后將溶劑減壓蒸餾。通過柱色 譜法純化殘余物(洗脫劑；己烷乙酸乙酯=20: 1 ),獲得了 1.43 g 4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩，為黃色油狀物。
IR(neat) cnT1: 2867,1413,1113,760 NMR(CDC13)5 值 1.99(2H,qn,J-6HZ), 3-23(2H,t,J=7Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3-59(2H,t, J=6Hz) , 3 - 75(2H,t,J=7Hz), 7-18(lH,dd,J=2,7Hz) , 7-29 (lH,t,J=7Hz), 7.1-7.3(2H,m), 7.45(2H,s), 7.76(dd,J=2,8Hz)
參考實(shí)施例4
按照參考實(shí)施例3中描述的相同方法獲得了下列化合物。
2-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
'NMR(CDC13)§ 值 2 . 04 (2H, qn, J=6Hz), 3.16(2H,t,J=7Hz), 3.62(2H,t,J=6HZ),
3-66(2H,t,J=6Hz), 3 75(2H,t,J=7Hz), 7.G6(lH,s),7.25(1H,dt,J=l,7Hz), 7.30(1H,dt,J=l,7Hz), 7.67(1H,dd,J=l,7Hz), 7-77(1H,dd,J=l,7Hz)
3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm—1: 28 65, 1427, 1115, 7 62, 732
NMR(CDC13)S值 2 . 02(2H,qn,J=6Hz),
3.13(2H,t,J=7Hz), 3.61(2H,t,J=6Hz),
3 - 62(2H,t,J=6Hz) , 3.79(2H,t,J=7Hz) , 7.19(1H,s:
7 34(1H, dt,J=l,7Hz), 7.39(1H,dt,J=l,7Hz),
7 77(1H,dd,J=l,7Hz), 7 86(1H,dd,J=l,7Hz)
5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm一1: 28 64, 1438 , 1113, 7 55, 701 NMR(CDC13)5 值 2.01 (2H,qn,J=6Hz),
3 - 00(2H,t,J=7Hz) , 3.59 (2H,t,J=6Hz), 3.61(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,d,J-5Hz), 7.42(1H,d,J=5Hz) , 7.68 (1H,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
工R(neat) cnT1: 2864 , 1113, 820, 761, 695, 652
NMR(CDC13)5 值 3.00(2H, t,J=7Hz), 3 - 61(2H,t,J=6Hz), 7.21(1H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J=5Hz),
.2.00(2H,qn,J=6Hz), 3-58(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz), 7.28(lH,d,J=5Hz), 7.72(lH,s), 7.73(1H,d,J=8Hz)
7-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-l-苯并噻吩
IR(neat) cm—1: 2866, 14 60, 1395, 1115, 795, 701 NMR(CDC13)5值 2 - 00(2H,qn,J=6Hz),
3-17(2H,t,J=7Hz), 3.60(4H,t,J=6Hz),
3.82(2H,t,J=7Hz), 7.20(lH,d,J=8Hz),7.33(1H,t,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=5Hz), 7.42 (1H,d,J=5Hz), 7.70(lH,d,J=8Hz)
參考實(shí)施例5
制備甲磺酸3_[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯
將2. 03 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在16. 8 mL 二氯曱烷中，在冰冷卻下向該溶液中加入2. 43 raL甲磺酰氯、4. 37mL三 乙胺和0. 10 g 4-(二甲基氨基)吡啶，然后將所得混合物在同一溫度下攪 拌30分鐘，之后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將二氯曱烷和水加到該反應(yīng)混合物 中，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色謙法純化殘余物(洗脫 劑；己烷乙酸乙酯=5:1),獲得了 1. 40 g曱磺酸3-[2-(1-苯并瘞吩-5-基)乙氧基]丙酯。
IR(neat) cm—1: 2937 , 28 66, 1352, 1174, 1114 , 943, 705 , 529 NMR(CDC13)5 值 1 97(2H,qn,J=6Hz) , 2-81(3H,s),
2- 98 (2H,t,J=7Hz), 3-54(2H,t,J=6Hz),
3- 70(2H,t,J=6Hz), 4 26(2H,t,J=7Hz),
7.20 (lH,dd,J=l,8Hz) , 7-28(lH,d,J=5Hz), 7.42 (lH,d,J=5Hz), 7-65(lH,d,J=lHz), 7.79(1H,d,J=8Hz)
參考實(shí)施例6
制備2-[2-(6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸和2-[2-(5-甲 氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙酸 (1)制備乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯
<formula>formula see original document page 105</formula>將l5. 0 g 2_(2， 4-二甲氧基苯基)-1-乙醇溶解在150 mL 二氯甲烷中， 在冰冷卻下向該溶液中加入9. 32 mL乙酸酐、13. 8 raL三乙胺和0. 10 g 4-(二甲基氨基)吡啶，然后將所得混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，之 后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將水加到該反應(yīng)混合物中，用6 mol/L鹽酸將pH 調(diào)節(jié)至1.5,然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液 洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純化 殘余物(洗脫劑；己烷乙酸乙酯=5: 1 )，獲得了 17. 2 g乙酸2， 4-二曱 氧基苯乙酯，為無色油狀物。
工R(neat)cm一、 2958,1736,1509,1243,1035,834 NMR(CDC13)5值2.。3(3H,s)' 2.87(2H,t,J=7Hz), 3.80(6H,s), 4.22(2H,t,J=7Hz)f 6.41(1H,d,J=9Hz), 6_46(lH,s), 7.05(1H,d,J=9Hz)
按照上述相同方法，獲得了乙酸2，5-二甲氧基苯乙酯。
工R(neat)cm—、 2952,1736,1502, 1226,1048,802,710 NMR(CDC13)S值2.01(3H,s)' 2.90(2H,t,J=7Hz)'
3.74(3H,s), 3-76(3H,s), 4.25 (2H,t,J=7Hz),
6-74(3H,s)
(2)制備乙酸5-乙?；?2，4-二甲氧基苯乙酯
將l7. 0 g乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯溶解在170 mL二氯曱烷中，在 水冷卻下向該溶液中加入5. 93 mL乙酰氯和12. 1 g氯化鋁，然后將所得 混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水內(nèi)，分離出有 機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水疏酸鎂干燥， 然后減壓蒸餾以除去溶劑。將二異丙基醚加到殘余物中，通過過濾收集所 沉淀出的晶體，用二異丙基醚洗滌，然后干燥，獲得了 13.9 g乙酸5-乙 ?；?2，4-二甲氧基苯乙酯，為黃色晶體。
NMR(CDC13)5 值 2.01(3H,s), 2.57(3H,s), 2.88(2H,t,J-7Hz), 3.90(3H,s), 3.93(3H,s),4.21(2H,t,J=7Hz), 6-42(lH,s), 7.68(1H,s)
按照上述相同方法，獲得了乙酸4-乙?；?2, 5-二甲氧基苯乙酉; (3)制備乙酸5-乙?；?4-鞋基-2-甲氧基苯乙酯
將13. 9 g上述乙酸5-乙酰基_2， 4-二曱氧基苯乙酯溶解在70 mL乙 腈中，在冰冷卻下向該溶液中加入13， 9 g氯化鋁和7. 82 g石典化鈉，然后 將所得混合物在5(TC攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水水內(nèi)，向所得 混合物中加入乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯 化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸^l美干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，獲得了 13. 3 g 乙酸5-乙?；?4-羥基-2-曱氧基苯乙酯，為黃色油狀物。
按照上述相同方法，獲得了乙酸4-乙?；?5-羥基-2-甲氧基苯乙酉旨。 (4)制備1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮,
將13. 3 g乙酸5-乙?；?4-羥基-2-曱氧基苯乙酯溶解在30 mL乙醇 中，向該溶液中加入21 mL 5 raol/L氫氧化鈉水溶液，然后將所得混合物 在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將水和乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中，用6 raol/L 鹽酸將pH調(diào)節(jié)至l，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將二異丙 基醚加到殘余物中，通過過濾收集所沉淀出的晶體，用二異丙基醚洗滌， 然后干燥，獲得了 8. 30g 1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，為黃色晶體。
按照上述相同方法，荻得了 1-[2-羥基-4-(2-羥基乙基)-5-甲氧基苯 基]-l-乙酮。
NMR(CDC1])5 值 1 . 6-1. 8 (1H, m) , 2.61(3H,s),2 90(2H,t,J=7Hz) , 3 8-4- 1(2H,m), 3.84(3H,s), 6.84(1H,s), 7.06(1H,s), 11.98(1H,s)
(5)制備2-溴-1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
O
將10. 0 g 1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-l-乙酮溶解 在IOO mL二氯甲烷中，向該溶液中滴加2. 94 raL溴，然后將所得混合物 在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水水內(nèi)，分離出有機(jī)層。將有機(jī) 層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸 餾，獲得了 16.4 g 2-溴-1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，為黃色油狀物。
按照上述相同方法，獲得了 2-溴-1-[2-羥基-4-(2-羥基乙基)-5-甲 氧基苯基]-l-乙酮。
工R(neat) cm—1: 337 6, 2941, 164 4 , 14 96, 124 3, 1034 , 7 57 , 69。
NMR(CDC13)5 值 1-5-1-8 (1H,ra), 2.91(2H,t,J=7Hz), 3.8-4.1(2H,m), 3.85(3H,s) 4.40(2H,s), 6..89(1H,s), 7.07(1H,s) 11-51(lH,s)
(6)制備2- (6-甲氧基-l-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇
O
將16. 4 g上述2-溴-1-[2-羥基-5-(2-羥基乙基)-4-曱氧基苯基]-1-乙酮溶解在70 mL曱醇中，向該溶液中加入17. 3 g乙酸鈉，然后將所得 混合物加熱回流5分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入水和乙酸乙酉旨， 分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸 鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將殘余物溶解在150 mL甲醇中，向 所得溶液中以少量多次的方式加入6. 30 g硼氫化鈉，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用6 mol/L鹽酸將所得溶液調(diào)節(jié)至pH為1,在室溫 攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，向其中加入水和乙酸乙酯，分離 出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水^Tu酸鎂干 燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；己烷 乙酸乙酯=4:1),獲得了 1.48 g 2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)-l-乙 醇，為淺黃色晶體。
,NMR(CDC13)5 值 1.79 (1H,brs) , 2 . 97 ( 2H, t, J=7Hz ), 3.84(2H,t,J=7Hz) , 3-86(3H,s), 6.66(1H,d,J=3Hz), 7.Q3(lH,s), 7-35(lH,s), 7.51(1H,d,J=3Hz)
按照上述相同方法，獲得了 2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)-l-乙醇。
NMR(CDC13)5 值2 . 04 (1H,brs) , 2 - 98 (2H, t, J=6Hz ),
3-86(2H,t,J=6Hz), 3.86(3H,s), 6.68(1H,d,J=2Hz), 7-02(lH,s), 7.31(1H,s), 7.55(1H,dfJ=2Hz)
(7)制備2-[2-(6-曱氧基-l-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸
將1. 75 g 2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇溶解在7. 0 mL叔 丁醇與1.75 mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在冰冷卻下向該溶液中 加入2. 2 g 1-氯乙?；哙ず?. 54 g叔丁醇鉀，然后將所得混合物在同 一溫度下攪拌30分鐘，之后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和乙酸乙酯加到該 反應(yīng)混合物中，用6 mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1,然后分離出有機(jī)層。將 有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓 蒸餾以除去溶劑。將殘余物溶解在10.5 mL 90%乙醇水溶液中，然后向 其中加入O. 91 g氫氧化鈉，將所得混合物加熱回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混 合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至l， 然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將二異丙基醚加到殘余物中，通
1過過濾收集所沉淀出的晶體，用二異丙基醚洗滌，然后干燥，獲得了 1.42 g 2-[2-(6-曱氧基-l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸，為黃色晶體。
IR(neat)cm—、 2 939, 1734, 142 6, 1252,1200,1148,1094, 1022,771
NMR(DMSO-d6)5 值2 . 88 (2H, t, J=7Hz ),
3.64(2H,t,J=7Hz), 3.82(3H,s), 4.01(2H,s), 6.81(1H,d,J=2Hz), 7.22(1H,s), 7.44(1H,s), 7 . 82(1H,d,J=2Hz)
按照上述相同方法，獲得了 2-[2-(5-甲氧基-l-苯并呋喃-6-基)乙氧 基]乙酸。
IR(neat)cRfi: 2942, 1731, 14 66, 1431, 124 9, 1132, 1013,
955,832,760 畫(DMS0-dU)5 值 2.90(2H,t, J-7Hz), 3.66(2H,t,J=7Hz), 3-82(3H,s), 4.02(2H,s), j 6.86(1H,d,J-2Hz), 7.15(1H,s), 7.46(1H,s), 7 - 88(1H,d,J=2Hz)
參考實(shí)施例7
制備3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1) 向4. 60 g 2-(l-苯并噻吩-5-基)-l-乙醇中加入29 mg氫氧 化鉀、83 mg溴化四正丁基銨和5. 67 mL丙烯酸^k丁酯，將所得混合物在 45 - 50。C攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和甲苯，用 6raol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1,分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用水洗滌，用無水 硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫 劑；己烷乙酸乙酯=5:1),獲得了 7. 70 g 3-[2-(1-苯并瘙吩-5-基)乙 氧基]丙酸叔丁酯，為無色油狀物。
IR(neat)cm一、 2978,28 67,1729,1368,1159, 1112,702 隨(CDC丄3)5 值-. 1.43(9H,s), 2.49(2H,t, J=6Hz),2.99(2H,t,J=7Hz), 3.70(2H,t,J=6Hz), 3-70(2H,t,J=7Hz), 7.21(1H,dd,J=2,8Hz), 7,27(1H,dd,J=l,5Hz), 7.41(1H,d,J=5Hz), 7 6-7.7(1H,m), 7.78(1H,d,J=8Hz)
(2) 將7. 60 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸叔丁酯溶解 在22. 8mL曱苯中，向其中加入94mg對甲苯磺酸一水合物，然后將所得 混合物回流6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯， 分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾以除去溶劑。將殘 余物從甲苯-環(huán)己烷混合物(l:4， 23mL)中結(jié)晶，獲得了 5, 30 g 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸，為淺紅色晶體。
IR(KBr)cm—1.. 2860, 1719, 1273, 1128, 706 NMR(CDC13)5 值 2.63 (2H,t, J=6Hz), 3 . (2H,t,J=7Hz) , 3.73(2H,t,J=7Hz), 3.74 (2H,t,J=6Hz> , 7.20(1H,dd,J=l,8Hz), 7 .28(1H,dd,J=l,5Hz) , 7 41(1H,d,J=5Hz), 7.6-7.7(1H,m), 7 79(1H,d,J=8Hz)
參考實(shí)施例8
制備3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1) 向2. 00 g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇中加入13 mg氫氧 化鉀、36 mg溴化四正丁基銨和1. 11 mL丙烯腈，將所得混合物在45。C攪 拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L 鹽酸將pH調(diào)節(jié)至l。除去不溶物，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用 水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無7jO危酸^:干燥，然后減壓蒸餾以除去溶 劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑；己烷乙酸乙酯=3:1),獲得了 2.46 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈，為無色油狀物。IR(neat) cm-1: 2870, 2251, 1114, 7 57, 704 NMR(CDC13)5 值 2.58 (2H,t, J=6Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz) , 3.66(2H,t,J=6Hz), 3.75(2H,t,J=7Hz), 7.22(lH,d,J=8Hz), 7-29(lH,d,J=5Hz), 7.42(lH,d,J=5Hz), 7.68(lH,s), 7 80 (1H, d, J=8Hz) 、，
(2) 將200 mg 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈溶解在0. 6 mL 乙酸中，向其中加入0. 4 mL水和0. 184 mL硫酸，將所得混合物在90-100。C攪拌l小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入水和乙酸乙酯， 分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸 鎂干燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物(洗脫劑； 曱苯乙酸乙酯- 3: 1 ),獲得了 140mg 3-[2-(l-苯并噻吩-5-基)乙氧基] 丙酸，為無色晶體。 參考實(shí)施例9
制備3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇
將2. 00 g 3-[2-(l-苯并瘞吩-5-基)乙氧基]-l-丙酸溶解在8 mL四 氫呋喃中，向其中加入1.31 mL三乙胺。然后將所得溶液冷卻至-25。C， 向其中滴加0. 88 mL氯曱酸乙酯在2 mL四氫吹喃中的溶液，將所得混合 物在5。C攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入15 mL乙酸乙酯和10 raL飽 和氯化鈉水溶液，分離出有機(jī)層。將有才幾層冷卻至5'C后，向其中加入0. 36 g硼氫化鈉，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入20 mL水和10 mL乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。將有才幾層依次用1 mol/L氬氧 化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶 劑減壓蒸餾掉，獲得了 1. 89 g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇， 為黃色油狀物。
參考實(shí)施例10制備5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
將2. 00 g 3-[2_(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-l-丙醇溶解在40 mL二 氯曱烷中，向該溶液中加入5. 55 g三苯基膦，然后在冰冷卻下向其中滴 加8.42 g四溴化碳在10 raL二氯甲烷中的溶液，將所得混合物在室溫?cái)?拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入20 mL水，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層 依次用飽和石友酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸4美干 燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將乙醚加到殘余物中，過濾出不溶物，然 后將溶劑減壓蒸餾掉。通過柱色鐠法純化殘余物(洗脫劑；己烷乙酸乙 酯=20: 1-10:1)，獲得了 1.93 g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻 吩，為無色油狀物。
工R(neat)cm-11 2863, 1437, 1112, 1051,701
NMR(CDC13)S 值 2.0-2.2(2H,m),
3.0Q(2H,t,J=7Hz), 3-48(2H,t,J=6Hz),
3-58(2H,t,J=6Hz), 3.70(2H,t,J=7Hz),
7.22(1H,dd,J=l,8Hz), 7.28(1H,dd,J=l,5Hz),
7 - 42(1H,d,J=5Hz),
7.6-7.7(lH,rn), 7.79(1H,d,J=8Hz)
參考實(shí)施例11
制備新戊酸3-氮雜環(huán)丁烷基酯鹽酸鹽
OH OP'w
L 〗h HCI Ha
(1) 將50. 0 g 1-[(lR)-l-苯基乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇溶解在200 niL曱苯與100 mL叔丁醇的混合物中，在水冷卻下以少量多次的方式向其 中加入41. 2 g叔丁醇鉀，然后將所得混合物在同一溫度下攪拌1. 5小時(shí)。 在;水冷卻下，向該反應(yīng)混合物中滴加41. 7 raL新戊酰氯，在同一溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入300 mL水內(nèi)，過濾出不溶物，然后分離 出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干 燥，然后減壓蒸餾以除去溶劑。將由此獲得的油狀物溶解在200 raL乙酸 乙酯中，在10。C向其中加入1. 15 mol/L無水氯化氬-乙酸乙酯溶液，在 同一溫度下攪拌20分鐘。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了70.8g 新戊酸l-[(lR)-l-苯基乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基酯鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm墨i: 2963, 2509, 2436, 17 31, 1284 , 1161, 699 NMR(DMSO-d6)5 值 l-16(9H,s), 1 4 9 ( 3H, d, J-7Hz), 3.6-4.3(3H,m), 4.4-4.7(2H,m), 4.9-5.2(1H,m), 7.3-7.5(3H,m), 7.6-7 7(2H,m)
(2) 向50. Og新戊酸l-[(IR)-1-苯基乙基]-3-氮雜環(huán)丁烷基酯鹽 酸鹽在250 mL乙醇內(nèi)的溶液中加入5 g 10%釔-活性炭，將所得混合物 在50。C和常壓下于氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，冷卻后，過濾出不溶物，將溶 劑減壓蒸餾掉。向殘余物中加入乙酸乙酯與己烷的混合物(1:2),通過 過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 23. 1 g新戊酸3-氮雜環(huán)丁烷基酯鹽酸 鹽，為無色晶體。
工R(KBr)cm-、 2 988,1718, 1156, 877, 789 NMR(CDC13)5值l-23(9H,s), 4 . 0-4 . 2 ( 2H, m)' 4-3-4.5(2H,m), 5.2-5.4(1H,m)
參考實(shí)施例12
制備3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽
N」
Ac
(1) 將10. 0 g 1-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-l-乙酮溶解在50 mL 二氯甲烷中，在冰冷卻下向其中加入31. 2 raL 1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十 一碳-7-烯和29. 1 g三苯甲基氯，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 將該反應(yīng)混合物倒入100 raL水水內(nèi)，分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次用稀 鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水錄u酸^t美干燥，然后減壓蒸餾以
Ac除去溶劑。向殘余物中加入二異丙基醚，通過過濾收集所沉淀出的晶體，
獲得了 21.7 g 1-[3-(三苯曱基氧基)-l-氮雜環(huán)丁烷基]-l-乙酮，為淺黃 色晶體。
IR(KBr)cm一、 1646,1450,1124,750,711 NMR(CDC13〉S值 1.74(3H,s), 3.6-3.8(4H,m), 4.4-4.5(1H.m), 7.2-7.5(15H,m)
(2) 將22. 0 g 1-[3-(三苯甲基氧基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-乙酮懸 浮在88mL甲醇中，然后向其中加入66 mL 5 raol/L氫氧化鈉水溶液，將 所得混合物回流9小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓蒸餾以除去溶劑，向殘余物 中加入110mL水和220 mL乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層依次 用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸媳以除去 溶劑。將由此獲得的油狀物溶解在154 mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加 入25 mL 2. 95 mol/L無水氯化氳-乙酸乙酯溶液，然后將所得混合物在室 溫?cái)嚢?。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 13.7 g 3-(三苯甲基氧 基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽，為無色晶體。
IR(KBr) cm—1: 2 900, 2 620, 1447, 751, 700
NMR(DMSO-d6)5 值 3 . 4-3 . 6 ( 4H, m) , 4 . 3-4 . 5 (1H, m), 7 .2-7 . 5 (15H,rn) '
參考實(shí)施例13
制備3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽
(1) 將1. 00 g 1-(3-羥基-l-氮雜環(huán)丁烷基)-l-乙酮溶解在10 mL 二氯甲烷中，向該溶液中加入1. 19 mL 3，々-二氫-2H-吡喃和0. 08 g對甲 苯磺酸一水合物，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。向該反應(yīng)混合物中 加入10 mL水，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8,然后分離出有機(jī) 層。將有機(jī)層用無水石克酸鎂干燥，減壓蒸餾以除去溶劑。通過柱色鐠法純 化殘余物(洗脫劑；氯仿甲醇=25:1),獲得了 1. 79 g 1-[3-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)-l-氮雜環(huán)丁烷基]-1-乙酮，為黃色油狀物。
IR(neat)cm-、 2945,2875,1654,1458,1138,1036,971剛R(CDC丄3)5值1. 5-1. 9 (6H,m) , 1.87(3H,s)3.4-3.6(1H,m), 3.8-4.4(5H,m), 4.5-4.7(2H,m)
(2) 按照參考實(shí)施例12 (2)中描述的相同方法，由1-[3-(四氬-211-吡喃-2-基氧基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-乙酮獲得了 3-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。
IR (KBr) cm—1: 2 95 6, 2 627, 1036, 97 6, 915
,R(DMSO-d6)5 值 1. 4-1. 8 ( 6H, m) , 3 . 3-3 . 5 (1H, m),3.7-4.2(5H,m), 4.4-4.7(2H,m)
參考實(shí)施例14
制備1- (3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽
H .HC| -(COOH) 2
(1) 將0. 50 g 3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽溶解在5 mL二甲亞砜中，向該溶液中加入0. 49 g碳酸鉀、0. 35g石典化鉀和0. 22mLl-溴-3-氯丙烷， 然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入15mL水和10mL乙酸乙酯，分離出有才幾層。將有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水石克酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，獲得了1- (3-氯丙基)-3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷。
(2) 將1-(3-氯丙基)-3-(三苯曱基氧基)氮雜環(huán)丁烷溶解在10 mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加入O. 15 g草酸，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢?。通過過濾收集所沉淀出的晶體，獲得了 0. 39 g l-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮雜環(huán)丁烷草酸鹽。
工R(敗)cm-、 3033, 1491,1449, 1139,706
,R(認(rèn)SO-d6)5 值1.7-1.9(2H,m)' 3 . 0-3 . 1 (2H, m)'3.5-3.7 (6H,m) , 4 . 3-4 . 5 (1H, m) , 7 . 2-7 . 4 (15H, rn)制備1-(3-氯丙基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷
<formula>formula see original document page 117</formula>
按照參考實(shí)施例14 (l)中描述的相同方法，由3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽獲得了 1- (3-氯丙基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)氮雜環(huán)丁烷。
IR(neat) citT1: 294 3, 2834, 1203, 1038 , 97 5, 914 , 87 1NMR(CDC13)5值 1.4-1.8 (6H,m) , 1 - 8-1. 9 (2H, m),2.59(2H,t,J=7Hz) , 2 - 8-3 - 0(2H,m) , 3.4-3.5(1H,m),3.57(2H,t,J=7Hz), 3.6-3 7(2H,m), 3.8-3.9(1H,m),4 . 3-4 . 4 (1H,m) , 4 . 5-4 . 6 (1H,m)
測試實(shí)施例1[促進(jìn)軸突分枝的活性]
使用RPMI1640培養(yǎng)基(得自Nissui Pharmaceutical Co. ， Ltd.)將PC12細(xì)胞[大鼠促腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(rat adrenomedullarychromaffinoma) (NGF響應(yīng)細(xì)胞)]在培養(yǎng)器(5%C02， 37°C )中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有5。/。熱滅活的(56。C， 30分鐘)馬血清(得自Bio-WhittakerInc. ) 、 5%熱滅活的(56°C， 30分鐘)胎牛血清(得自Sigma ChemicalCo.)和25 pg/ral慶大霉素(得自GIBCO BRL )。
將培養(yǎng)的PC12細(xì)胞在含有1 mM EDRA的磷酸鹽緩沖生理鹽水中于37t:培養(yǎng)30分鐘以與培養(yǎng)瓶分離。用含有1. 5°/。熱滅活的馬血清、1.5%熱滅活的胎牛血清和25 ng/ml慶大霉素的RPMI1640培養(yǎng)基將培養(yǎng)的PC12細(xì)胞的濃度調(diào)節(jié)至5xl(T個(gè)細(xì)胞/mL,將所得細(xì)胞懸浮液以2 ml的批量分配到包被有0. 01%聚鳥氨酸[溶解在150 mM硼酸鹽緩沖液(pH 8. 4)]的35-mm組織培養(yǎng)皿(由Falcon Inc.制造)中。然后將2. 5s-NGF(得自WakoPure Chemical Industries, Ltd.)[溶解在含有0. 1%牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖生理鹽水中]和各種測試化合物同時(shí)加到培養(yǎng)基中以將其最終濃度分別調(diào)節(jié)為40 ng/mL和10 ^iM，然后在5%002和37。C條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)48小時(shí)后，將細(xì)胞在10%中性福爾馬林溶液中固定30分鐘，用磷酸鹽緩沖生理鹽水和蒸餾水洗滌，然后干燥。在相襯顯微鏡下選擇任意4個(gè)視野，在每個(gè)視野中觀察50或更多個(gè)細(xì)胞。計(jì)算其中軸突延長至長度大于細(xì)胞體直徑的細(xì)胞的數(shù)目占所觀察的細(xì)胞總數(shù)目的百分比(細(xì)胞分枝比例)。
依據(jù)下刮表達(dá)式計(jì)算促進(jìn)軸突分枝的活性，其中對于通過加入各種測試化合物而達(dá)到的軸突分枝的加速比例，將由于NGF而導(dǎo)致的軸突生長比例計(jì)為100%:
(通過加入各種測試化合物而達(dá)到的軸突分一支比例)/ (由于NGF而導(dǎo)致的軸突生長比例)x 100 ( % )
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，軸突分枝比例如下實(shí)施例2的化合物265 %，實(shí)施例6的化合物300%,實(shí)施例12的^f匕合物299 %,實(shí)施例14的化合物207 %，實(shí)施例29的化合物212%,實(shí)施例51的化合物216%，實(shí)施例59的化合物241% ,實(shí)施例69的化合物233 % ，實(shí)施例71的化合物183%,實(shí)施例74的化合物246%,實(shí)施例80的化合物1900/0，實(shí)施例81的化合物190%。
測試實(shí)施例2
該測試是依據(jù)J. Pha簡co. Exp. Ther. ， Vol. 290, p. 348 (1999)和Neuroscience, vol. 88, p. 257 (1999)中描述的方法進(jìn)行的。
將SD抹大鼠(雄性，6-7周齡，重170 - 280 g)用戊巴比妥麻醉，將每只大鼠的左側(cè)坐骨神經(jīng)在股區(qū)域暴露，與周圍的結(jié)締組織分離開，然后在距離臀肌約1 cm的遠(yuǎn)側(cè)處切口 。將神經(jīng)末端插到長度為8咖的滅菌硅氧烷管(內(nèi)直徑為1. 3 ami,外直徑為1. 8 mm)內(nèi)至3. 5 mm的深度，這樣可在管的中間形成l mm的空間。將神經(jīng)末端固定，把神經(jīng)與管一起放回肌肉組織處，然后將切口部分縫合。在第七天，將溶解在蒸餾水中的每種測試化合物以1 mg/kg的劑量口服給藥，然后按照上述相同方式施用測試化合物，每天給藥1次，給藥13天。
在將神經(jīng)切口 21天后，在戊巴比妥麻醉下將坐骨神經(jīng)再次暴露，將股區(qū)域和腳(crural )區(qū)域中的神經(jīng)與周圍結(jié)締組織分離開，然后在切口部分取出硅氧烷管。將刺激電極置于切口位置的近側(cè)，將記錄電極置于腳區(qū)域的最遠(yuǎn)側(cè)位置上。給予電刺激(電壓2 V,延時(shí)1 rasec，持續(xù)時(shí)間100 usee),記錄刺激所誘導(dǎo)的動作電位。將記錄電極朝著近側(cè)逐漸移動，將已經(jīng)獲得動作電位的切口位置與最遠(yuǎn)側(cè)位置之間的距離作為再生距離。給對照組僅施用蒸餾水。
依據(jù)下列表達(dá)式計(jì)算測試化合物的坐骨神經(jīng)再生比例(藥物治療組的再生距離)/ (對照組的再生距離)x 100 ( % )
結(jié)果發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)再生比例如下實(shí)施例4的化合物167%,實(shí)施例10的化合物186% ,實(shí)施例12的化合物142% ，實(shí)施例14的化合物150%,實(shí)施例31的化合物155%，和實(shí)施例33的化合物161%。
測試實(shí)施例3
對于Ap引起的培養(yǎng)的神經(jīng)元死亡的抑制作用可通過對Brain Res.，vol. 639, p. 240 (1994)中描述的方法作一些改進(jìn)來進(jìn)行評估。
將從Wistar抹大鼠胚胎(17-19天齡)腦中分離出的腦皮層切成片，然后通過月夷蛋白酶處理來從其中分離出神經(jīng)元。將該細(xì)J包以lxl(f個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種到48-孔組織培養(yǎng)平^反內(nèi)，在加入B27補(bǔ)充物(得自GIBCOBRL)和3. 6 mg/mL葡萄糖的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基中于5%C02和37X:條件下培養(yǎng)。
在培養(yǎng)的第12和13天，向培養(yǎng)基中加入氯化鉀溶液以將氯化鉀的最終濃度調(diào)節(jié)至25 mmol/L。加入氯化鉀后，立即向培養(yǎng)基中加入每種測試化合物。24小時(shí)后，將溶解在蒸餾水中的Ap (包含25 - 35個(gè)殘基的肽)以20拜ol/L的終濃度加到培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，將培養(yǎng)基用加入B27補(bǔ)充物和3. 6 mg/mL葡萄糖以及測試化合物的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基替換。
通過對醒T還原活性下降的抑制作用來確定測試化合物對培養(yǎng)神經(jīng)元死亡的抑制活性。也就是說，培養(yǎng)基替換48小時(shí)后，進(jìn)行Mosmann開發(fā)的MTT測定[J. Immuno. Methods, vol. 65， p. 55 (1983)],計(jì)算測試化合物對Ap引起的MTT分析值下降的抑制比例(％ )。
抑制比例=[(用Ap和藥物處理的組的MTT分析值)-(用Ap處理的組的MTT分析值)]/ [未處理組的MTT分析值-用Ap處理的組的MTT分析值]x 100 ( % )
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1 濃度的抑制比例如下實(shí)施例4的化合物63% ,實(shí)施例6的化合物48%,實(shí)施例10的化合物42%,實(shí)施例14的化合物48%,實(shí)施例31的化合物50%,實(shí)施例33的化合物54%，實(shí)施例61的化合物52 % ，實(shí)施例69的化合物70% ，實(shí)施例74的化合物50%，實(shí)施例80的化合物75%。
測試實(shí)施例4
將50 100 mmol/L磷酸鉀《爰沖液(pH 7. 4 )和25 3 mg蛋白/mL合并的人肝臟孩t粒體(得自Gentest Inc.)置于試管中，向其中加入通過將10 pL 66 romol/L葡萄糖6-磷酸鈉、10 10個(gè)單位/L葡萄糖6-磷酸脫氫酶、10 pL 26 raraol/L氧化型煙酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸、1066 mmol/L氯化鎂和135 (xL 100 mmol/L硫酸鉀緩沖液(pH 7.4)混和而制備的溶液，然后預(yù)培養(yǎng)5分鐘。向其中加入濃度為6 |imol/L的50HL各種測試化合物以開始反應(yīng)，在37。C溫育60分鐘(終體積300 )。通過加入600 nL乙腈來終止該反應(yīng)，然后在4。C以12000 x g離心15分鐘。分離出上清液，通過減壓離心來濃縮，然后進(jìn)4亍高效液相色i普法測定，測定代謝反應(yīng)后殘余測試化合物的量。
通過下述表達(dá)式計(jì)算殘余比例
殘余比例(％ )=[(反應(yīng)60分鐘后由于測試化合物所帶來的峰面積)/ (在通過加入乙腈來停止反應(yīng)，同時(shí)在預(yù)培養(yǎng)后加入測試化合物的情況下，由于測試化合物所帶來的峰面積)]x 100
結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘余比例如下實(shí)施例4的化合物80% ，實(shí)施例10的化合物70%,實(shí)施例12的化合物83%,實(shí)施例14的化合物75%，實(shí)施例61的化合物74%,實(shí)施例69的化合物74%，實(shí)施例71的化合物80%,和實(shí)施例74的化合物71%。
120工業(yè)實(shí)用性
通式[l]烷基醚衍生物或其鹽具有優(yōu)良的促進(jìn)軸突分枝的活性、促進(jìn)神經(jīng)再生的活性和保護(hù)神經(jīng)元的活性，還具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性，并且可用作中樞和外周神經(jīng)疾病的治療劑。
權(quán)利要求
1.如下通式所代表的烷基醚衍生物或其鹽其中每個(gè)R1和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子、鹵素原子或C1-12烷氧基；R3是單或二(C1-6烷基)氨基，可以用C2-12烷酰基、C1-12烷氧羰基和C1-12烷磺?；Ｗo(hù)的氨基或可以用苯甲酰基、萘甲酰基、C2-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、甲氧甲基、芐氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、芳基C1-6烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基保護(hù)的羥基；環(huán)A是呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或苯環(huán)；每個(gè)m和n是2-3的整數(shù)；且p是1-3的整數(shù)，條件是排除環(huán)A是噻吩環(huán)、m是2、n是3且p是1的情況。
2. 權(quán)利要求l的烷基醚衍生物或其鹽，其中W是氫原子；且1(2是氬 原子、面素原子或d—12烷氧基。
3. 權(quán)利要求1或2的烷基醚衍生物或其鹽，其中m是2， n是2-3 的整數(shù)，且p是l-2的整數(shù)。
4. 制備如下通式所代表的烷基醚衍生物或其鹽的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R3是單或二(C卜6烷基)氨基，或可以用CH2烷?；?、d—12烷氧羰基 和CH2烷磺?；Ｗo(hù)的氨基或可以用苯甲?；?、萘甲?；?Vu烷酰基、d—u烷氧絲、甲氧甲基、千氧甲基、2-曱氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧 甲基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧曱基、l-乙氧乙基、l-曱基-l-甲氧乙基、芳基d-6烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基保護(hù)的羥基；且R1、 R2、環(huán)A、 m、 n和p如下所定義， 所述方法包括將如下通式所代表的羧酸衍生物或其鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中每個(gè)R1和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán) 氬原子、卣素原子或Cw2烷氧基；環(huán)A是呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或苯環(huán)；每個(gè)m 和n是2-3的整數(shù)；與如下通式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>其中^是二((^-6烷基)氨基、氨基或用C2—u烷?；w2烷氧羰基和d—12烷磺?；Ｗo(hù)的單Cw烷基氨基或可以用苯甲酰基、萘?xí)貂；?、C2-12 烷?；?、d—12烷氧羰基、甲氧曱基、芐氧甲基、2-曱氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧曱基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-曱基-l-曱氧乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二乙基異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯 基曱硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、叔丁基甲氧基苯基曱硅烷基、四氫呋喃基和四氬吡喃基保護(hù)的羥基；且p是l-3的整數(shù)， 以獲得如下通式所代表的烷基酰胺衍生物或其鹽其中R1、 R2、 R3a、環(huán)A、 m、 n和p如上所定義，當(dāng)Rh是羥基時(shí)，任選將所述烷基酰胺衍生物或其鹽進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)，以獲得其中R"是保護(hù)的羥基的烷基酰胺衍生物或其鹽，然后將所得烷基酰胺衍生物進(jìn)行還原反應(yīng)。
5.如下通式所代表的烷基酰胺衍生物或其鹽其中每個(gè)R1和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氬原子、卣素原子或Cw2烷氧基；R3a是二(d-6烷基)氨基、氨基或用C2-12 烷?；w烷氧羰基和d—12烷磺?；Ｗo(hù)的單C卜6烷基氨基或可以用苯曱酰基、萘甲?；2—12烷?；?、d-u烷氧羰基、甲氧曱基、芐氧曱基、2-甲氧乙氧曱基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-甲基-l-曱氧乙基、芳基CH烷基、三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、二乙基異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱 基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基曱氧基苯基甲硅烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基保護(hù)的羥基；環(huán)A是咬喃環(huán)、 噻吩環(huán)或苯環(huán)；每個(gè)m和n是2-3的整數(shù)；且p是l-3的整數(shù)。
6.制備如下通式所代表的烷基醚衍生物或其鹽的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1、 R2、 R3a、環(huán)A、 m、 n和p如下所定義: 所述方法包括將如下通式所代表的醚衍生物或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>其中每個(gè)R1和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán) 氫原子、閨素原子或Cw2烷氧基；環(huán)A是呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或苯環(huán)；t是離 去基團(tuán)；且每個(gè)m和n是2-3的整數(shù)；與如下通式所代表的羧酸衍生物或其鹽反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>其中R"是二Cw烷基氨基、氨基或用C2—u烷酰基、d—12烷氧羰基和CW2烷磺酰基保護(hù)的單Cw烷基氨基或可以用苯甲?；?、萘甲?；?、Cw2烷酰基、CH2烷氧M、甲氧甲基、芐氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯 乙氧甲基、2-(三甲基曱硅烷基)乙氧甲基、l-乙氧乙基、l-甲基-l-甲氧 乙基、芳基d—6烷基、三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基甲硅 烷基、二乙基異丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氫呋喃基 和四氫吡喃基保護(hù)的羥基；且p是l-3的整數(shù)。
7.制備如下通式所代表的烷基醚衍生物或其鹽的方法，其中R1、 R2、 R3b、環(huán)A、 m、 n和p如下所定義， ,斤述方法包括將如下通式所代表的醇衍生物或其鹽其中每個(gè)W和R2可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán) 氫原子、囟素原子或Cw2烷氧基；環(huán)A是呋喃環(huán)、瘞吩環(huán)或苯環(huán)；且m是 2-3的整數(shù)；與如下通式所代表的N-烷基環(huán)氨基衍生物反應(yīng)其中"是二 d"烷基氨基、氨基或用C2—12烷?；—12烷氧羰基和d-12 烷磺?；Ｗo(hù)的單d—6烷基氨基或可以用苯甲酰基、萘甲?；2—12烷酰 基、d—12烷氧羰基、甲氧甲基、芐氧甲基、2-曱氧乙氧曱基、2，2，2-三氯 乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧曱基、l-乙氧乙基、l-甲基-i-曱氧 乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅 烷基、二乙基異丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅垸基、四氬吹喃基 和四氫吡喃基保護(hù)的羥基；^是離去基團(tuán)，n是2-3的整數(shù)；且p是l 一 3的整數(shù)。
8.用于治療中樞和/或外周神經(jīng)疾病的藥物組合物，其中包含如下通 式所代表的烷基醚衍生物或其可藥用鹽，還包含選自下列物質(zhì)的至少一種 藥物添加劑賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、合并*粘結(jié)抑制劑、潤滑劑、吸收,吸附載體、溶劑、填充劑、等滲劑、助溶劑、乳化劑、懸 浮劑、增稠劑、包衣劑、吸收促進(jìn)劑、膠凝,凝結(jié)促進(jìn)劑、光穩(wěn)定劑、防 腐劑、除濕劑、乳液，懸浮液*分散液穩(wěn)定劑、顏色保護(hù)劑、脫氧*氧化抑 制劑、甜味*矯味劑、著色劑、發(fā)泡劑、抑泡劑、緩和劑、抗靜電劑、緩沖劑和pH-調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)T其中每個(gè)R'和r可相同或不同，并代表一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫原子、鹵素原子或12烷氧基；W是單或二 d-6烷基氨基，可以用Cw2烷?；?、Cw2烷氧羰基和d—12烷磺?；Ｗo(hù)的氨基或可以用苯甲?；?、萘甲?；?、 Cm烷酰基、Cw2烷氧羰基、甲氧曱基、芐氧曱基、2-甲氧乙氧甲基、2， 2， 2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-l-甲氧乙基、芳基Cw烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基 甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯 基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、四氫吹 喃基和四氫吡喃基保護(hù)的鞋基；環(huán)A是呋喃環(huán)、蓉吩環(huán)或苯環(huán)；每個(gè)m 和n是2-3的整數(shù)；且p是l一3的整數(shù)。
全文摘要
通式[1]所代表的烷基醚衍生物或其鹽表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)活性、促進(jìn)神經(jīng)再生的活性以及促進(jìn)軸突生長的活性，并且可用作中樞和外周神經(jīng)疾病的治療劑其中R¹和R²分別是氫、鹵素、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、鏈烯基、鏈烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲?；?、雜環(huán)基、羥基、羧基、硝基、氧基等；R³是烷基氨基、氨基、羥基等；A是5元或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)；m和n分別是1-6的整數(shù)；且p是1-3的整數(shù)。
文檔編號A61P25/28GK101643470SQ20091020385
公開日2010年2月10日 申請日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月19日
發(fā)明者巖上登, 齋藤昭人, 高松保 申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會社