專利名稱：：碳酸氫鹽生理平衡液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及大輸液制劑，具體是一種碳酸氫鹽生理平衡液。是一種離子成分及滲透壓跟細(xì)胞外液更為相近的平衡液，適用于通過(guò)注射或靜脈滴注途徑或口服途徑補(bǔ)充細(xì)胞外液，對(duì)酸堿平衡具有調(diào)節(jié)作用，也可作為手術(shù)沖洗液或緩沖溶液使用。
背景技術(shù)：
：目前醫(yī)療界使用的平衡液主要有三種林格氏液(Ringer'ssolution,RS)、乳酸林格氏液(LactatedRinger'ssolution,LRS)禾口醋酸林格氏液(AcetatedRinger'ssolution,ARS)。1880-1883年英國(guó)生理學(xué)家及臨床醫(yī)生SydneyRinger(1835-1910)意外地用自來(lái)水配置蛙心肌灌注液，發(fā)現(xiàn)其心肌收縮性強(qiáng)于蒸餾水配置的生理鹽水，對(duì)其成分進(jìn)行分析得出用自來(lái)水中所含的微量鉀/鈣離子及碳酸氫鹽可提高心肌收縮性，于是首先提出復(fù)方電解質(zhì)溶液的概念，林格氏液因此得名，又稱"復(fù)方氯化鈉溶液"。林格氏液的優(yōu)點(diǎn)是與血漿等滲，Na+、K+濃度與血漿相近。不足點(diǎn)①Cl—高于血漿含量，大量輸注對(duì)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生不利作用，會(huì)引起醫(yī)源性高氯血癥性代謝性酸中毒(Hyperchloremicmetabolicacidosis,HCMA)。②游離f丐C^+含量高達(dá)2.0mmol/L以上，雖有助于促進(jìn)凝血減少圍術(shù)期失血量，但大量輸注(>3L)有可能縮短凝血時(shí)間、引起機(jī)體明顯的高凝狀態(tài)。③其成分中沒(méi)有直接緩沖堿。最先人們想到在林格氏液中加入碳酸氫鹽緩沖組織酸中毒，但因與鈣/鎂離子形成沉淀而阻礙其應(yīng)用。上世紀(jì)30年代早期AlexisHartma皿在林格氏液里加入乳酸以能對(duì)酸堿平衡起到緩沖作用，乳酸林格氏液因而問(wèn)世，又稱"Hartma皿氏液"。與林格氏液相比，乳酸林格氏液含有K+、Ca2+和Lactate—,具有緩沖作用，整體血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)能改善膿毒癥和創(chuàng)傷失血性休克的生存率。不利點(diǎn)在于①Na+含量(130mmol/L)及總滲透濃度(274m0sm/L)低于ECF，大量輸入會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥并降低細(xì)胞外液滲透壓引起間質(zhì)水腫，在有腦水腫危險(xiǎn)的病人使用不利。②游離鈣Ca"含量2.0mmol/L，同普通林格氏液一樣存在干擾凝血的可能性。③乳酸林格氏液中所含D-乳酸鹽有潛在致凋亡效應(yīng)自然界乳酸有D-乳酸和L-乳酸兩種旋光異構(gòu)體，D-乳酸在體內(nèi)幾乎不被代謝并對(duì)肝細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞及神經(jīng)元有直接毒性作用，短時(shí)間內(nèi)大量輸入能增加肺泡上皮細(xì)胞及肝細(xì)胞凋亡；能被代謝的內(nèi)生性乳酸為L(zhǎng)型，主要在肝臟代謝生成等分子的HC03—發(fā)揮緩沖其作用。因生產(chǎn)工藝等限制，市售乳酸林格氏液中的乳酸鹽多數(shù)為D-乳酸與L-乳酸鹽等量混合的消旋體，因此有潛在致凋亡效應(yīng)。④高乳酸血癥短時(shí)間內(nèi)大量輸注乳酸林格氏液會(huì)引起高乳酸血癥，且外源性輸入L-乳酸鹽在體內(nèi)代謝是一個(gè)耗能過(guò)程(1個(gè)分子L-乳酸代謝生成等分子的HC03—將消耗6個(gè)分子ATP)，生成HC03—中和H+成C02和水發(fā)揮緩沖作用時(shí)存在時(shí)間滯后性(大約在1.5小時(shí)后才發(fā)揮作用)，這對(duì)肝臟切除和肝移植手術(shù)不利，體外循環(huán)中用作預(yù)充液也易發(fā)生高乳酸血癥。為避免乳酸蓄積不良反應(yīng)，1979年美國(guó)百特公司推出的醋酸林格氏液，商品名叫"勃脈力A"(PLASMA-LYTE，Baxter)，即以醋酸鹽(Acetate—)代替乳酸鹽作細(xì)胞外液晶體補(bǔ)充液，它是一種不含鈣的復(fù)方電解質(zhì)溶液。鑒于輸注乳酸林格氏液存在并發(fā)高乳酸血癥的危險(xiǎn)，百特公司認(rèn)為勃脈力A是最生理化的復(fù)方電解質(zhì)溶液。其優(yōu)點(diǎn)是pH值為7.4，滲透濃度接近血漿(308m0sm/L);C1—和Na+濃度接近血漿，K+和Mg2+濃度接近細(xì)胞外液；含有碳酸氫鹽前體物質(zhì)的醋酸根和葡萄糖酸根(為正常血漿值的兩倍)可發(fā)揮更大的緩沖能力；不含乳酸，也不額外升高血糖、不加重肝臟負(fù)擔(dān)；體外循環(huán)預(yù)充極少蓄積；此外還有在全身麻醉狀態(tài)下利于保持中心體溫等優(yōu)點(diǎn)。但有研究顯示，醋酸林格氏液在糾正代謝性酸中毒及能量ATP供應(yīng)上并不優(yōu)于乳酸林格氏液。其不利點(diǎn)在于①不含Ca"是一重要缺陷鈣是細(xì)胞內(nèi)作用最廣泛的信號(hào)分子，幾乎涉及所有細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)，不僅是重要的第二信號(hào)分子，更是各種生命活動(dòng)自穩(wěn)調(diào)節(jié)的自身調(diào)節(jié)分子。目前認(rèn)為在選擇補(bǔ)充功能性細(xì)胞外液時(shí)不能選擇無(wú)鈣液這種非生理性晶體液。②醋酸代謝在糖尿病酮癥酸中毒病人及肝切除病人體內(nèi)代謝將減少到1/3且代謝不完全。③醋酸具有擴(kuò)血管效應(yīng)，快速大量輸注對(duì)心血管系統(tǒng)有抑制作用。勃脈力A靜脈輸注會(huì)干擾侵襲性曲菌病酶聯(lián)免疫試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，因此對(duì)有曲菌感染敗血癥隱患的血液病及腫瘤患者為避免診斷失誤，禁忌使用。上述各種平衡液與血槳(Plasma)/組織液(Interstitial)/細(xì)胞內(nèi)液(Intracellular)的成分對(duì)比(見表l)，均有待于改進(jìn)。表1:各種平衡液與血漿/組織液/細(xì)胞內(nèi)液成分的對(duì)比(采用滲透濃度Osmolarity，單位為mOsm/L).<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注*其中血槳離子f丐正常值為1.0-1.2mmol/L(2.0-2.4m0sm/L)，ARS(Baxter)還含有葡萄糖酸23mmol/L(Gluconate23m0sm/L)。碳酸氫鈉是不需要機(jī)體代謝過(guò)程就能迅速發(fā)揮堿化效應(yīng)的生理性緩沖堿，之所以一直未被加入林格氏液中，是因沉淀問(wèn)題使得碳酸氫鹽林格氏液的生產(chǎn)工藝在過(guò)去三十多年來(lái)一直未能達(dá)到藥劑學(xué)生產(chǎn)要求(室溫下HC03—很容易生成C032—，C02和H202HC03——C032—+C02+H20，C032—+Ca2+—CaC03I);但是，當(dāng)單純碳酸氫鈉注射液靜脈輸注后HC03—沒(méi)有介入代謝過(guò)程及與二價(jià)陽(yáng)離子代謝結(jié)合就瞬時(shí)成為血漿中的緩沖堿，這就預(yù)示著只要設(shè)法穩(wěn)定混合溶液中鈣/鎂離子就能達(dá)到碳酸氫鹽的穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)證明在合適pH條件下(pH<8.0)向溶液中加入合適當(dāng)量的檸檬酸鹽(Citrate3—)時(shí)，Citrate3—可與Ca2+、Mg2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)形成穩(wěn)定的絡(luò)合物而避免沉淀。日本專利廳專利特許公告特開平9-124491A所公布的無(wú)菌溶液，其配方適用于作為透析液(即用于血液透析)，但用作輸液(即體液的補(bǔ)充)是不合理的①由于HC(V過(guò)高([HC03—]測(cè)定值達(dá)30mmol/甚至更高)，長(zhǎng)期或大量輸注會(huì)導(dǎo)致代謝性堿中毒及/或堿血癥；②由于Na+偏低(130mmol/L)，可能引發(fā)稀釋性低鈉血癥；③若按實(shí)施例1_6的處方配方配制后輸注，還可能導(dǎo)致低鉀血癥和/或高鈣血癥；④特開平9-124491A配方溶液中缺乏硫酸根離子(單用氯化鎂)，而生理狀態(tài)下硫酸根離子也是機(jī)體代謝所必需的成分，缺少時(shí)會(huì)引起機(jī)體一些依賴于硫酸基團(tuán)的、與氧化-還原反應(yīng)相關(guān)酶的活性減弱。由此可見，特開平9-124491A配方溶液不能符合細(xì)胞外液的生理狀態(tài)，作為透析液是合理的，作為體液的補(bǔ)充是不合理的。而本發(fā)明的碳酸氫鹽生理平衡液的目的主要是用于人體細(xì)胞外液的補(bǔ)充，其配方可顯著地糾正既往各種電解質(zhì)溶液的缺點(diǎn)，更加符合細(xì)胞外液的生理狀態(tài)；因此，可有效解決體液的補(bǔ)充(輸液)問(wèn)題。日本專利廳公告(特開平7-304657)所述電解質(zhì)輸液，其實(shí)施例的配比或者給出的組分范圍比較大，不符合生理?xiàng)l件的需要。如其PH7.8過(guò)高，有的實(shí)施例中[HC03—]竟達(dá)35mmol/L、f丐離子02.5mmol/L、鎂離子02.5mmol/L及枸櫞酸15mEq/L。這樣所得的溶液有如下缺陷①正常人體PH范圍為(7.357.45)，且機(jī)體對(duì)酸的耐受勝于對(duì)堿的耐受，pH7.8嚴(yán)重超標(biāo)，如此高出人體正常酸度范圍的電解質(zhì)溶液會(huì)引起或加劇嚴(yán)重的堿中毒和/或堿血癥；②碳酸氫根離子濃度超出人體正常生理范圍([HC03—]為2327mmo1/L)，用于急性大量輸液很可能會(huì)導(dǎo)致明顯的堿血癥和/或代謝性堿中毒；③鈣離子02.5mmol/L的范圍顯然不合理(正常血清鈣離子的范圍為l.3751.75mmol/L)，溶液中鈣離子含量過(guò)高對(duì)機(jī)體顯然不利，不僅影響血液凝固，有可能促進(jìn)微血栓的形成，還會(huì)增加缺血/再灌注損傷。④鎂離子缺如或過(guò)高顯然都不合理(特開平7-304657鎂離子02.5mmo1/L)，正常人體血清鎂高于1.25mmol/L時(shí)會(huì)引起食欲不振、惡心、嘔吐、皮膚潮紅、頭痛、頭暈等癥狀，當(dāng)高達(dá)2mmoL/L甚至以上時(shí)，可能出現(xiàn)神經(jīng)-肌肉、呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)的明顯生理功能紊亂(如肌無(wú)力、呼吸困難、循環(huán)不穩(wěn)定等癥狀)。由此可見特開平7-304657所述電解質(zhì)輸液配方成分仍不符合細(xì)胞外液的生理狀態(tài)，作為體液的補(bǔ)充、其配方是不合理的。此外，上述日本專利廳兩公告(特開平9-124491A，特開平7-304657)，不僅配比成分不合理，且所用工藝流程也過(guò)于復(fù)雜。單用C02進(jìn)行pH調(diào)節(jié)的生產(chǎn)工藝過(guò)程很不穩(wěn)定，高C02壓力不但導(dǎo)致其產(chǎn)品pH不穩(wěn)定，且生產(chǎn)工藝過(guò)程中也難以控制，如氣體因高溫滅菌過(guò)程中溶解度下降而逸出將導(dǎo)致溶液pH波動(dòng)過(guò)大而極有可能會(huì)析出沉淀，這一缺陷也在其專利文書中已標(biāo)明(當(dāng)C02壓力低于50mmHg時(shí)有沉淀析出)，并被我們的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。采用枸椽酸鹽與鈣/鎂離子進(jìn)行絡(luò)合避免沉淀的技術(shù)路線中關(guān)鍵的一個(gè)工藝生產(chǎn)環(huán)節(jié)是控制溶液的PH，但日本專利廳特開平9-124491A公布的方案認(rèn)為有機(jī)強(qiáng)酸枸椽酸會(huì)中和碳酸氫根離子，故提出單純采用(A進(jìn)行調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)的生產(chǎn)工藝過(guò)程(采用高壓力，P(A維持在50300mmHg)，但C02壓力過(guò)高給工藝生產(chǎn)中帶來(lái)諸多pH不穩(wěn)定因素，于是可能得借助Na0H調(diào)節(jié)溶液pH，這顯然會(huì)嚴(yán)重改變?nèi)芤褐信浔瘸煞值姆€(wěn)定性。綜上所述，日本專利廳公開的這兩種電解質(zhì)溶液用于人體體液的補(bǔ)充(即輸液)在臨床實(shí)踐中是難以被接受的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種碳酸氫鹽生理平衡液及其制備方法，其與目前臨床常用制劑相比其離子成分及滲透濃度跟細(xì)胞外液(extracellularfluid,ECF)更為相近，適用于通過(guò)注射或靜脈滴注途徑或口服途徑補(bǔ)充細(xì)胞外液，對(duì)酸堿平衡具有調(diào)節(jié)作用；也可作為手術(shù)沖洗液或緩沖溶液使用。本發(fā)明是以如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種碳酸氫鹽生理平衡液，是將主要原料氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、碳酸氫鈉、檸檬酸和檸檬酸三鈉，按配比溶于注射用水后定容，并通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體調(diào)節(jié)pH、過(guò)濾、灌封、滅菌制成，各離子摩爾濃度分別為擰檬酸鹽Citrate3—1.5_3mmol/L(換算成滲透濃度為4.59m0sm/L)所述平衡液的成分中含有的組織細(xì)胞代謝必需的鈣/鎂離子，所用的原料氯化鈣和硫酸鎂采用常規(guī)輸液包裝或采用即配式輸液包裝，即用醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋分隔室包裝、使用前擠壓混勻。所述平衡液的成分中所含鈣或鎂離子為與檸檬酸充分發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)后形成絡(luò)合鈣或鎂，不會(huì)形成沉淀。所述的平衡液的成分還有能提供細(xì)胞基礎(chǔ)代謝所必需的能量代謝底物葡萄糖，其值接近于正常血糖濃度，不會(huì)因常規(guī)輸注引起血糖濃度升高。其加入量為每碳酸氫鹽生理平衡液1000ml含葡萄糖0g-50g或摩爾濃度0-278mmol/L。向所述平衡液溶液中通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)pH值后，相應(yīng)分裝成2000ml、1000ml、500ml、250ml、100ml;采用玻璃瓶、醫(yī)用PVC瓶或醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋包裝高壓滅菌。—種碳酸氫鹽生理平衡液的制備方法，按如下步驟操作①按比例稱取各原料，備用；②將氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、葡萄糖、檸檬酸和檸檬酸三鈉加入注射用水?dāng)嚢枞芙獾门渲靡篒;③將碳酸氫鈉加入注射用水中，注射用水通醫(yī)用C02;水溫3(TC左右，攪拌溶解均勻，繼續(xù)通醫(yī)用C02至飽和得配置液II;④將步驟②和③所得配置液I和配置液II混合并加注射用水定容至全量，向溶液中通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體至飽和，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值為6.07.5;⑤將步驟④所得溶液灌封；或者將氯化鈣、硫酸鎂、葡萄糖采用醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋分隔室即配式輸液包裝工藝灌封于前述步驟②中不將氯化鈣、硫酸鎂與葡萄糖加入配置液I中溶解而將氯化鈣、硫酸鎂與葡萄糖同前述定容后的配制液一起行二室或三室分隔室灌封，臨用前擠壓混勻；⑥滅菌；⑦滅菌后需待溫度降至室溫2小時(shí)后開鍋取出。這種碳酸氫鹽生理平衡液滅菌封裝后室溫下理化性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)需低溫保存。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)及用途①配方更合乎生理，碳酸氫鹽不需要代謝耗能就可以在輸入即刻便直接發(fā)揮酸堿平衡的作用，不會(huì)引起高乳酸血癥；鈉離子鈉離子Na+氯離子cr鉀離子1(+牽丐離子Ca2鎂離子Mg2含量及滲透濃度更接近生理值；cr含量接近細(xì)胞外液、較林格氏液低，因此大量輸注不會(huì)引起醫(yī)源性高氯血癥性代謝性酸中毒；含有跟細(xì)胞外液濃度相近的鎂離子，有利于維持血清Mg2+的穩(wěn)定，能激活參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的多種酶，對(duì)于阻止免疫應(yīng)激和氧化應(yīng)激、減輕應(yīng)激狀態(tài)下胰島素抵抗及脂質(zhì)過(guò)氧化有積極作用。②所述溶液中的氯化鈣和硫酸鎂采用即配式輸液包裝方式及向溶液中加入檸檬酸/檸檬酸鹽作緩沖系，可以完全避免形成沉淀微粒(微粒檢測(cè)及溶液穩(wěn)定性符合制劑學(xué)要求)。③對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)抑制作用。平衡液中所含葡萄糖采用即配式輸液分隔室包裝的模式，增加了溶液的穩(wěn)定性。⑤對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境干擾、組織液超負(fù)荷和細(xì)胞間質(zhì)水腫影響更小，將為圍術(shù)期補(bǔ)充功能性細(xì)胞外液丟失提供更好的液體選擇。⑥可以配成口服溶液用于小兒或成人口服補(bǔ)充細(xì)胞外液。⑦也可作為手術(shù)沖洗液或緩沖溶液使用。⑧采用枸椽酸/枸椽酸三鈉緩沖系、適當(dāng)提高配置溶液中枸椽酸含量(滲透濃度為4.59m0sm/L)，加入lmmol/L的枸椽酸最多中和3mmol/LHC03—，所引起的HC0「的下降幅度仍在正常生理范圍內(nèi)(23-27mmol/L)，卻能顯著降低配置溶液的PH;這種技術(shù)改進(jìn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于可以簡(jiǎn)化工藝流程、不必采用過(guò)高壓力的二氧化碳進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，此外可使所配置平衡液的電解質(zhì)及HC(V含量更接近于機(jī)體生理狀態(tài)；適量檸檬酸輸入體內(nèi)還可以起到很好的代謝調(diào)理作用，因?yàn)檫m量的檸檬酸作為三羧酸循環(huán)中很重要的中間代謝產(chǎn)物，可發(fā)揮底物誘導(dǎo)效應(yīng)而有利于能量的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明所用檸檬酸鹽較上述日本專利廳兩公告(特開平9-124491A，特開平7-304657)要高，并因此而避免了生產(chǎn)工藝過(guò)程中采用加NaOH來(lái)調(diào)節(jié)pH的不利因素。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1無(wú)糖型碳酸氫鹽平衡液的配制①稱取氯化鈉(NaC1)6.2g、氯化鉀(KCl)O.3g、氯化f丐(CaCl22H20)0.11g、硫酸鎂(MgS047H20)0.25g、檸檬酸(C6H807)0.2g、檸檬酸三鈉(Na3C6H5072H20)0.6g，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓虎诜Q取碳酸氫鈉(NaHC03)2.3g加入適量注射用水(已通醫(yī)用C02;水溫3(TC左右)，攪拌溶解；③將①與②配置液混合并加注射用水定容至1000ml，通醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體至飽和(約60分鐘左右)，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值為6.07.5，再灌封；105。C常規(guī)滅菌30分鐘或流通蒸汽滅菌45分鐘；⑤本品加熱后容器內(nèi)二氧化碳?jí)毫υ黾樱瑸榉辣鸭笆苟趸寂c配置溶液充分溶解，故滅菌后需待溫度降至室溫2小時(shí)以上方能開鍋取出，貼簽或印簽包裝后貯存或啟用。實(shí)施例2低糖型碳酸氫鹽平衡液(Ca2+0.75mmol/L)的配制①稱取氯化鈉(NaCl)6.2g、氯化鉀(KC1)0.3g、氯化鈣(CaCl22H20)0.llg、硫酸鎂(MgS047H20)0.25g、葡萄糖(C6H1206)0.9g、檸檬酸(C6H807)0.2g、檸檬酸三鈉(Na3C6H5072H20)0.6g，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?；②稱取碳酸氫鈉(NaHC03)2.3g加入適量注射用水(已通醫(yī)用C02;水溫3(TC左右)，攪拌溶解；③將①與②配置液混合并加注射用水定容至1000ml，通醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體(約20分鐘左右)，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值至7.0，按①與②所述原料所得理論計(jì)算值滲透濃度為304mOsm/L(Na+141mmol/L，C1—111.5mmol/L，K+4mmol/L，Ca2+0.75mmol/L，Mg2+lmmo1/L，S042—lmmol/L，HC03—26mmol/L，Citrate3—3mmol/L，Glucose5mmol/L;遵照本f去配制10瓶用冰點(diǎn)法實(shí)測(cè)滲透濃度為304.12士1.03m0sm/L，用pH儀于室溫28。C實(shí)測(cè)pH為7.00±0.03;灌封;105t:常規(guī)滅菌30分鐘或流通蒸汽滅菌45分鐘；溫度降至室溫2小時(shí)后開鍋取出，貼簽或印簽包裝后貯存或啟用。實(shí)施例3無(wú)糖型碳酸氫鹽平衡液(Ca2+1.5mmol/L)的配制①稱取氯化鈉(NaC1)6.2g、氯化鉀(KC1)0.3g、氯化f丐(CaCl22H20)0.22g、硫酸鎂(MgS047H20)0.25g、檸檬酸(C6H807)0.2g、檸檬酸三鈉(Na3C6H5072H20)0.6g，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓虎诜Q取碳酸氫鈉(NaHC03)2.3g加入適量注射用水(已通醫(yī)用C02;水溫30。C左右)，攪拌溶解；③將①與②配置液混合并加注射用水定容至1000ml，通醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體(約20分鐘左右)，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值范圍在6.07.5，再灌封；120。C常規(guī)滅菌20分鐘；⑤本品加熱后容器內(nèi)二氧化碳?jí)毫υ黾?，為防爆裂及使二氧化碳與配置溶液充分溶解，故滅菌后需待溫度降至室溫(約2小時(shí)以上)方能開鍋取出，貼簽或印簽包裝后貯存或啟用。實(shí)施例4低糖型碳酸氫鹽平衡液(Ca2+1.5mmol/L)的配制①稱取氯化鈉(NaCl)6.2g、氯化鉀(KC1)0.3g、氯化牽丐(CaCl22H20)0.22g、硫酸鎂(MgS047H20)0.25g、葡萄糖(C6H1206)0.9g、檸檬酸(C6H807)0.2g、檸檬酸三鈉(Na3C6H5072H20)0.6g，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?；②稱取碳酸氫鈉(NaHC03)2.3g加入適量注射用水(已通醫(yī)用C02;水溫30。C左右)，攪拌溶解；③將①與②配置液混合并加注射用水定容至1000ml，通醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體(約20分鐘左右)，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值范圍在6.07.5，按①與②所述原料所得理論計(jì)算值滲透濃度為307m0sm/L(Na+141mmol/L，Cl—115mmol/L，K+4mmol/L，Ca2+1.5mmol/L，Mg2+lmmol/L，S042—lmmol/L，HC03—26mmol/L，Citrate3—3mmol/L，Glucose5mmol/L;遵照本法配制10瓶用冰點(diǎn)法實(shí)測(cè)滲透濃度為308.26±1.93m0sm/L，用pH儀于室溫28。C實(shí)測(cè)pH為7.00±0.03;灌封;12(TC常規(guī)滅菌20分鐘或流通蒸汽滅菌45分鐘；⑤本品加熱后容器內(nèi)二氧化碳?jí)毫υ黾?，為防爆裂及使二氧化碳與配置溶液充分溶解，故滅菌后需待溫度降至室溫(約2小時(shí)以上)方能開鍋取出，貼簽或印簽包裝后貯存或啟用。實(shí)施例5碳酸氫鹽平衡液的配制及包裝\存貯穩(wěn)定性考察①按實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3和實(shí)施例4處方量，稱取除碳酸氫鈉之外的原料，加入1000ml注射用水中，攪拌溶解后，加入碳酸氫鈉，攪拌溶解，配制完畢后測(cè)得pH為97.2±0.2;②量取每個(gè)樣品各200ml，分別用C02調(diào)節(jié)pH值至6.0、6.5、7.0、7.2(未調(diào)節(jié))，7.5(1^Na0H調(diào)節(jié))；每個(gè)pH值條件分別用西林瓶(未完全密封、有空間)、安瓿瓶(完全密封，有空間)，每瓶5ml，每種包裝各100ml;灌裝充C02驅(qū)除液面空間空氣后再封口；所有樣品于121°C，高壓蒸汽滅菌20分鐘。③穩(wěn)定性放置條件室溫、自然光照；60天穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，包裝容器密閉良好系溶液穩(wěn)定存放的必備條件；在完全氣密性基礎(chǔ)上，且在pH較低條件下(滅菌后pH6.526.92)溶液中各成分、pH、滲透壓均穩(wěn)定，未出現(xiàn)變化；當(dāng)pH>7.0低糖型溶液會(huì)隨pH升高滅菌后出現(xiàn)色澤變化(推薦使低糖型溶液穩(wěn)定的理想pH應(yīng)小于7.0)。權(quán)利要求一種碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于是將主要原料氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、碳酸氫鈉、檸檬酸和檸檬酸三鈉，按配比溶于注射用水后定容，并通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)CO2氣體調(diào)節(jié)pH、過(guò)濾、灌封、滅菌制成，各離子摩爾濃度分別為鈉離子Na+135-145mmol/L氯離子Cl-105-120mmol/L鉀離子K+3-5.5mmol/L鈣離子Ca2+0.5-1.5mmol/L鎂離子Mg2+0.7-1.1mmol/L硫酸根離子SO42-0.7-1.1mmol/L碳酸氫鹽HCO3-23-27mmol/L檸檬酸鹽Citrate3-1.5-3mmol/L。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于所述平衡液的成分中所含鈣或鎂離子為與檸檬酸充分發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)后形成絡(luò)合鈣或鎂，不會(huì)形成沉淀。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于所述的平衡液的成分還有提供細(xì)胞基礎(chǔ)代謝所必需的能量代謝底物葡萄糖，其加入量為每碳酸氫鹽生理平衡液1000ml含葡萄糖0g-50g或摩爾濃度0-278mmol/L。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于配制后碳酸氫鹽生理平衡液的pH值為6.0-7.5。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于其劑型為大輸液制劑，或配成口服溶液用于小兒或成人口服補(bǔ)充細(xì)胞外液。6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的碳酸氫鹽生理平衡液，其特征在于所述碳酸氫鹽生理平衡液的成分中含有的組織細(xì)胞代謝必需的鈣/鎂離子，所用的原料氯化鈣和硫酸鎂采用常規(guī)輸液包裝或采用即配式輸液包裝；即配式輸液包裝即用醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋分隔室包裝、使用前擠壓混勻。7.碳酸氫鹽生理平衡液的另一用途是作為手術(shù)沖洗液或緩沖溶液使用。8.—種權(quán)利要求l-7所述的碳酸氫鹽生理平衡液的制備方法，其特征在于按如下步驟操作①按比例稱取各原料，備用；②將氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、葡萄糖、檸檬酸和檸檬酸三鈉加入注射用水?dāng)嚢枞芙獾门渲靡篒;③將碳酸氫鈉加入注射用水中，注射用水通醫(yī)用C02;水溫3(TC左右，攪拌溶解均勻，繼續(xù)通醫(yī)用C02至飽和得配置液II;④將步驟②和③所得配置液I和配置液II混合并加注射用水定容至全量，向溶液中通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)C02氣體至飽和，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值至6.07.5;⑤將步驟④所得溶液灌封；或者將氯化鈣、硫酸鎂、葡萄糖采用醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋分隔室即配式輸液包裝工藝灌封于前述步驟②中不將氯化鈣、硫酸鎂與葡萄糖加入配置液I中溶解而將氯化鈣、硫酸鎂與葡萄糖同前述定容后的配制液一起行二室或三室分隔室灌封，臨用前擠壓混勻；鈉離子Na+氯離子C1一鉀離子1(+牽丐離子Ca2鎂離子Mg2—滅菌；⑦滅菌后需待溫度降至室溫2小時(shí)后開鍋取出。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的碳酸氫鹽生理平衡液的制備方法，其特征在于步驟⑤所述的灌封包括將向所述平衡液溶液中通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)pH值后相應(yīng)分裝成2000ml、1000ml、500ml、250ml、100ml;采用玻璃瓶、醫(yī)用PVC瓶或醫(yī)用非PVC多層共擠膜輸液袋包裝。全文摘要本發(fā)明公開了一種碳酸氫鹽生理平衡液，屬于大輸液制劑范疇。它是由下述原料制成氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、碳酸氫鈉、葡萄糖、檸檬酸和檸檬酸三鈉，按相應(yīng)配比精確稱量、溶于注射用水后定容，并通入醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)CO2氣體調(diào)節(jié)pH、過(guò)濾、灌封、滅菌貼簽后室溫儲(chǔ)存。優(yōu)點(diǎn)是其離子成分及滲透濃度跟細(xì)胞外液更為相近更具生理性，適用于通過(guò)注射或靜脈滴注途徑或口服途徑補(bǔ)充細(xì)胞外液，對(duì)酸堿平衡具有調(diào)節(jié)作用，也可作為手術(shù)沖洗液或緩沖溶液。文檔編號(hào)A61P7/00GK101721423SQ200910204868公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2009年10月16日優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日發(fā)明者曾因明,魯顯福申請(qǐng)人:曾因明;魯顯福