專利名稱：：藥用貼膏基質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用貼膏基質(zhì)及其制備方法，本發(fā)明還涉及該藥用貼膏基質(zhì)在制備藥用貼膏中的應(yīng)用，屬于中藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：貼膏劑，是我國(guó)傳統(tǒng)的五大劑型之一，該類制劑避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度；可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，增強(qiáng)了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用；可延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)和劑量；患者可自己用藥，使用方便，能避免注射時(shí)的疼痛。近年來(lái)，貼膏劑的適用人群和適用病種得到進(jìn)一步的擴(kuò)寬，已成為世界醫(yī)藥領(lǐng)域重要的研究和開(kāi)發(fā)內(nèi)容。我國(guó)的中藥貼膏受制于基質(zhì)種類的匱乏以及對(duì)藥用高分子材料研究水平的限制，長(zhǎng)期停留在傳統(tǒng)的黑膏藥階段上，由于黑膏藥含鉛且常須預(yù)熱軟化使用不方便、易污染皮膚及衣服，已逐漸被天然橡膠基質(zhì)所代替。中藥橡膠膏克服了傳統(tǒng)黑膏藥使用不方便、易污染衣服等缺陷。但橡膠膏的生產(chǎn)一般采用溶劑法，生產(chǎn)過(guò)程中使用大量的溶劑——汽油，易燃易爆，安全性差，生產(chǎn)成本高，汽油的殘留造成皮膚過(guò)敏，且生產(chǎn)過(guò)程需經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間烘干溶劑、回收汽油，造成揮發(fā)性成分的損失。而熱壓法克服了溶劑法橡膠膏的缺點(diǎn)，不用汽油、生產(chǎn)安全，符合環(huán)保要求，生產(chǎn)成本低，皮膚過(guò)敏率也較溶劑法低，但熱壓法所制得成品的粘附性能、均勻性和光滑度均不如溶劑法，故為了解決橡膠基質(zhì)的中藥貼膏大生產(chǎn)制備工藝的技術(shù)難題，需研制一種可采用熱壓法生產(chǎn)的藥用貼膏基質(zhì)，所制備得到的產(chǎn)品具有優(yōu)異的粘附性能、均勻性和良好的光滑度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明首先所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的藥用貼膏基質(zhì)所存在的不足，提供一種新的藥用貼膏基質(zhì)，用該藥用貼膏基質(zhì)所制備的成品具有優(yōu)異的黏附力、均勻性和穩(wěn)定性和良好的光潔度，可避免因長(zhǎng)時(shí)間揮干溶劑所導(dǎo)致的揮發(fā)性活性成分的損失。本發(fā)明首先所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的—種藥用貼膏基質(zhì)，由下述重量份的各組分組成天然橡膠1565份，增粘劑545份，軟化劑020份和填充劑1570份。優(yōu)選的，各組分的重量份為天然橡膠2545份，增粘劑1040份，軟化劑010份，±真充劑1555份。進(jìn)一步優(yōu)選的，各組分的重量份為天然橡膠2540份，增粘劑1640份，軟化劑410份，填充劑1540份。最優(yōu)選的，各組分的重量份為天然橡膠35份，增粘劑29份，軟化劑4份，填充劑32份。本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)主要由天然橡膠和其它輔料制成。天然橡膠內(nèi)聚強(qiáng)度大，構(gòu)成貼膏的高強(qiáng)度骨架，是基質(zhì)中的主要組成成份。天然橡膠主要是由三葉橡膠樹(shù)的乳膠制得，約含91%_94%的橡膠烴，其余為蛋白質(zhì)、脂肪酸、灰分、糖類等非橡膠物質(zhì)。橡膠烴為異戊二烯的聚合物，其中順1，4-異戊二烯占98%-100%，順3，4-異戊二烯占0-2%，不飽和度95%-95.5%，分子量分布在10-180萬(wàn)之間，平均分子量70萬(wàn)左右，加熱到130_140°C完全軟化，20(TC左右開(kāi)始分解。天然橡膠為非極性橡膠，在非極性溶劑中膨脹，含大量不飽和雙鍵，化學(xué)活性高，易于交聯(lián)和氧化。天然橡膠受產(chǎn)地、樹(shù)齡、加工工藝多種因素影響，其性能極不穩(wěn)定。采用門尼粘度值合適的橡膠，可帶來(lái)加工難度低、粘性好、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所用到的天然橡膠的門尼粘度值可以為53-88，在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明考察了不同門尼粘度值的橡膠對(duì)加工難度、涂布效果、粘著力、初黏力、持黏力等方面的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用門尼粘度值為75的天然橡膠，不僅生產(chǎn)非常順利，涂布效果好(膏面好，涂布各參數(shù)較好)，而且粘著力、初黏力、持黏力等性能也遠(yuǎn)優(yōu)于采用其它分子量天然橡膠的性能，所以，本發(fā)明最終優(yōu)選采用門尼粘度值為75的的天然橡膠作為基質(zhì)的主要組成成份。增粘劑可提高貼膏的粘性。本發(fā)明所述的增粘劑可選自固體增粘劑或/和液體增粘劑中的任意一種或幾種組合形成的混合物；其中，所述固體增粘劑優(yōu)選自萜烯樹(shù)脂、松香、氫化松香甘油酯或石油樹(shù)脂中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物；所述的液體增粘劑優(yōu)選自低分子量聚異丁烯、環(huán)戊二烯或異戊二烯中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物。聚異丁烯是由人工合成的飽和線形聚合物，整個(gè)結(jié)構(gòu)主要部分是由重復(fù)單元-CH廠C(CH》^構(gòu)成。按分子量高低不同，分為低分子量聚異丁烯、中分子量聚異丁烯、高分子量聚異丁烯。分子量在三萬(wàn)以下的產(chǎn)品通常呈液態(tài)，分子量較高的材料則呈固態(tài)。本發(fā)明所述的低分子量聚異丁烯優(yōu)選為分子量為1000-10000左右的聚異丁烯。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)向固體增粘劑加入一定比例的液態(tài)增粘劑后，可大大降低橡膠膏劑受外界因素如溫度、濕度、粘接皮膚性質(zhì)的影響，保持粘性穩(wěn)定。其中，增粘劑的固液態(tài)比例(即固體增粘劑和液體增粘劑的比例)對(duì)貼膏粘附性、膏面光滑度有著較大的影響，二者采用合適的比例的配伍能有效改善或提高貼膏的粘附性和膏面的光滑度。為此，本發(fā)明進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)以篩選出固液態(tài)增粘劑的最佳比例，最終通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)增粘劑由固體增粘劑與液體增粘劑按照l(shuí):0.65的重量比例所組成，尤其是，由固體增粘劑與液體增粘劑按照l(shuí):0.85的重量比例所組成，能夠有效提高貼膏的粘附性和膏面光滑度。軟化劑可使基質(zhì)軟化，增加可塑性，降低加工難度，使產(chǎn)品光滑，改善外觀。選用適當(dāng)?shù)牟牧虾团浔鹊能浕瘎┛蓽p少軟化劑對(duì)粘性的不良影響。本發(fā)明所述軟化劑優(yōu)選自液狀石蠟、羊毛脂、白凡士林或黃凡士林中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物；填充劑可增大基質(zhì)載藥量；本發(fā)明所述填充劑優(yōu)選自立德粉、碳酸鈣、白炭黑、氧化鋅、氧化鎂、滑石粉、二氧化鈦、硅膠、氫氧化鋁、氧化鋁、石膏粉或羧甲淀粉鈉中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物。本發(fā)明的填充劑優(yōu)選為碳酸鈣或/和立德粉；碳酸鈣對(duì)基質(zhì)補(bǔ)強(qiáng)作用強(qiáng)，使粘性穩(wěn)定。本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備上述藥用貼膏基質(zhì)的制備方法；本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的—種制備上述藥用貼膏基質(zhì)的制備方法，包括以下步驟按所述重量份稱取各組分；將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑與增粘劑混合均勻，加入天然橡膠和軟化劑，混合均勻，即得。對(duì)于增粘劑由固體增粘劑和液體增粘劑所組成，相應(yīng)的，制備藥用貼膏基質(zhì)的制備方法，包括以下步驟按所述重量份稱取各組分；將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑與固體增粘劑混合粉碎成粗粉；加入液體增粘劑、軟化劑和天然橡膠塑，混合均勻，即得。本發(fā)明還提供了所述藥用貼膏基質(zhì)在制備藥用貼膏中的應(yīng)用，包括向所述的藥用貼膏基質(zhì)中加入中藥浸膏和/或其它藥物，混合煉制，制成膏片，即得。其中，中藥浸膏和/或其它藥物的加入量一般是在上述貼膏基質(zhì)配方基礎(chǔ)上加入180重量份的中藥浸膏或其他藥物，優(yōu)選的，加入量為565重量份，最好是加入1050重量份的中藥浸膏或其他藥物。本發(fā)明解決了中藥貼膏載藥量大和大生產(chǎn)制備工藝的技術(shù)難題，建立了性能良好的天然橡膠技術(shù)平臺(tái)，可根據(jù)不同治療部位對(duì)產(chǎn)品粘貼性的需求，通過(guò)調(diào)節(jié)各基質(zhì)比例，在保證規(guī)模生產(chǎn)所需內(nèi)聚力前提下獲得適宜的粘性。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)具有生產(chǎn)加工順利，涂布效果好，膏面光滑度好(細(xì)膩無(wú)空白點(diǎn))，粘貼性能優(yōu)異，剝離適宜，透釋力強(qiáng)，藥力藥效保持時(shí)間長(zhǎng)，藥物包容量大等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)不使用溶劑，因而具有安全、不污染環(huán)境、成本低、生產(chǎn)周期短的優(yōu)點(diǎn)，制備過(guò)程中不需烘干溶劑減少了揮發(fā)性成分的損失，且粘性適中、使用舒適，擴(kuò)寬了中藥貼膏適用人群及適用病種，是在傳統(tǒng)膏藥基礎(chǔ)上的突破性進(jìn)展。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為75)30份松香15份黃凡士林2.5份氧化鋅50份中藥浸膏腰腎稠膏25份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑氧化鋅與固體增粘劑松香混合粉碎成粗粉；加天然橡膠和軟化劑黃凡士林混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼膏。實(shí)施例2稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為75)35份萜烯樹(shù)脂29份白凡士林4份立德粉32份中藥浸膏少林跌打止痛稠膏25份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加天然橡膠和軟化劑白凡士林混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼膏。實(shí)施例3稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為53)35份氫化松香10份液狀石蠟7.5份白炭黑35份中藥浸膏金龍傷濕止痛浸膏35份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑白炭黑與固體增粘劑氫化松香混合粉碎成粗粉；加天然橡膠和軟化劑液狀石蠟混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼膏。實(shí)施例4稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為88)45份萜烯樹(shù)脂25份石蠟9份碳酸鈣40份藥物水楊酸15.6份苯酚0.8份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑碳酸鈣與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加天然橡膠和軟化劑石蠟混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入藥物，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明藥用貼膏。實(shí)施例5稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為75)35份萜烯樹(shù)脂15.6份聚異丁烯9.4份白凡士林5份立德粉35份中藥浸膏少林跌打止痛稠膏25份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡膠、聚異丁烯和軟化劑白凡士林混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼實(shí)施例6稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為75)35份萜烯樹(shù)脂13.5份聚異丁烯11.5份白凡士林5份立德粉35份中藥浸膏少林跌打止痛稠膏25份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡膠、聚異丁烯和軟化劑白凡士林混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼實(shí)施例7稱取以下各種原料(重量份)基質(zhì)組分天然橡膠(門尼粘度值為75)35份萜烯樹(shù)脂4.2份聚異丁烯20.8份白凡士林5份立德粉35份中藥浸膏少林跌打止痛稠膏25份制備方法；按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡膠、聚異丁烯和軟化劑白凡士林混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片，包裝，即得本發(fā)明中藥貼試驗(yàn)例1本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)的各組分用量的協(xié)同增效作用試驗(yàn)藥用貼膏基質(zhì)各種組分的用量配比對(duì)于貼膏的粘附性、光滑度等性能有著顯著的影響；為了摸索出最適宜的配比，本發(fā)明進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，對(duì)各組分的用量配比進(jìn)行了優(yōu)化和篩選以確定出最適宜的用量配比。本發(fā)明通過(guò)初步的篩選發(fā)現(xiàn)，各組分在以下重量分的配比下相比于其它的用量配比，所制備得到基質(zhì)在粘附性和光滑度等性能方面要顯著優(yōu)于其它配比所制備得到的貼膏基質(zhì)的性能天然橡膠1565份，增粘劑545份，軟化劑020份和填充劑1570份。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明對(duì)各組分的用量進(jìn)行了層層優(yōu)化，所優(yōu)選的結(jié)果如下沃然橡膠2545份，增粘劑1040份，軟化劑010份，填充劑1555份。進(jìn)一步優(yōu)選的，各組分的重量份為天然橡膠2540份，增粘劑1640份，軟化劑410份，填充劑1540份。在上述優(yōu)選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明又進(jìn)行了8組實(shí)驗(yàn)，具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案見(jiàn)表表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法分別按表1配方要求稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加入軟化劑白凡士林得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏金龍傷濕止痛稠膏，混合煉制，制成膏片。試驗(yàn)考察在生產(chǎn)過(guò)程中考察涂布(制膏片)效果，并將所得的膏片測(cè)試粘著力、初黏力、持黏力考察橡膠對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響(1)粘著力測(cè)定方法取供試品10片，剪成寬2.5mm、長(zhǎng)100mm，將一端貼在經(jīng)過(guò)37°C、30分鐘保溫的10塊酚醛塑料板上(板寬25mm，長(zhǎng)50mm)，粘貼面積為25mmX25mm，然后用重850g的橡膠滾筒以30cm/分鐘速度，在膏布上單向滾動(dòng)兩次，將試樣放入37t:烘箱內(nèi)，30分鐘后取出，把塑料板未貼膠布一頭夾在拉力機(jī)的上夾頭固定，膏的另一端用下夾頭固定[距40mm]開(kāi)動(dòng)拉力機(jī)，下夾頭以30cm/分鐘度均勻下降，當(dāng)上夾頭與酚醛塑料板和膏布脫卸時(shí)，觀看標(biāo)尺讀數(shù)，計(jì)算io片的平均值，即為粘著力，記錄結(jié)果。(2)初黏力的測(cè)定方法試驗(yàn)裝置CZY-G初黏性測(cè)定儀供試品準(zhǔn)備試驗(yàn)前，除去供試品包裝材料，使不互相重疊在室溫放置2小時(shí)，取面上樣品做試驗(yàn)。測(cè)定方法取供試品1片，置于傾斜板中央，膏面向上，斜面上部鋼球的球心至膏面10cm距離及斜面下部用雙面離型紙覆蓋，中間空出5cm膏面(空出膏面應(yīng)為膏片的中段，不得用手或其他物體接觸該段膏面)，將鋼球自斜面上部自由滾下。記錄每片供試品能在測(cè)試段上粘住的最大鋼球的球號(hào)。(傾斜板的角度一般按15。進(jìn)行測(cè)定，若能粘住最大號(hào)的鋼球，則按傾斜角30°進(jìn)行測(cè)定。)分別測(cè)定三個(gè)供試品，記錄球號(hào)及所用的傾斜角度，(注每次試驗(yàn)時(shí)應(yīng)移動(dòng)鋼球的位置，使鋼球滾過(guò)的軌跡不會(huì)重疊。)(3)持黏力的測(cè)定方法試驗(yàn)裝置CYZ-6S持黏性測(cè)定儀供試品準(zhǔn)備試驗(yàn)前，除去供試品包裝材料，裁剪為寬25mm，長(zhǎng)70mm，使互不重疊在室溫放置2小時(shí)，取面上樣品做試驗(yàn)。試驗(yàn)板和加載板清潔用脫脂棉花蘸適量無(wú)水乙醇擦洗試驗(yàn)板和加載板，用干凈紗布擦干，如此反復(fù)清洗三次以上，直至板的工作面清潔為止(用于清潔的棉花和紗布不得重復(fù)使用)。潔凈后的板面不得用手或其他物體接觸。測(cè)定方法將供試品平行于板的縱向貼在緊挨著的試驗(yàn)板和加載板的中部，其中25mm貼于試驗(yàn)板上，45mm貼于加載板上，用壓輥以約300mm/min的速度在供試品上往復(fù)滾壓三次。供試品在板上粘貼好后，放置20分鐘，然后將試驗(yàn)板垂直固定在試驗(yàn)架上，輕輕用銷子連接加載板和砝碼。記錄一組(6個(gè))供試品從試驗(yàn)板上脫落的時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表2的數(shù)據(jù)可以看出，第3組所制備的貼膏，不僅光滑度非常好，而且在粘著力、持黏力和初黏力等粘附性能上要明顯優(yōu)于其它的組別，試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，采用第3組的用量配比所制備的貼膏具有最佳的性能。試驗(yàn)例2增粘劑固液態(tài)比例對(duì)貼膏的粘附性、光滑度影響的試驗(yàn)本發(fā)明通過(guò)預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，固、液態(tài)增粘劑比例對(duì)貼膏粘附性、光滑度等有較大影響，所以固、液態(tài)增粘劑比例要合適。為考察固、液增粘劑比例對(duì)產(chǎn)品粘性、膏面光滑度的影響，特按照表3的配比進(jìn)行試驗(yàn)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法分別按表3配方要求稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；軟化劑白凡士林與液體增粘劑聚異丁烯混合加入，得基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏少林跌打止痛稠膏，混合煉制，制成膏片。試驗(yàn)考察將所得的膏片測(cè)試粘著力、初黏力、持黏力，并考察膏面光滑度。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，當(dāng)固、液態(tài)增粘劑的重量比例在1:0.6-5的配比范圍內(nèi)，所制備得到的貼膏無(wú)論是粘附性還是光滑度均有比較滿意的效果，特別是當(dāng)固、液態(tài)增粘劑按照l(shuí):0.85的重量比例配比時(shí)，所制備得到的貼膏的粘附性最為優(yōu)異。試驗(yàn)例3橡膠平均分子量的高低對(duì)貼膏性能及制備影響的試驗(yàn)本試驗(yàn)分別選用三種門尼粘度值量不同的橡膠，從加工難度、涂布效果、粘著力、初黏力、持黏力來(lái)考察不同分子量橡膠對(duì)貼膏性能及制備的影響。稱取以下各種原料基質(zhì)組分天然橡膠35份萜烯樹(shù)脂10份聚異丁烯15份羊毛脂5份立德粉35份中藥浸膏少林跌打止痛稠膏20份制備方法分別選用門尼粘度值(ML1+4)為53、75、88的天然橡膠進(jìn)行試驗(yàn)，按配比量稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；加軟化劑羊毛脂、液體增粘劑聚異丁烯混合得本發(fā)明基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏少林跌打止痛稠膏，混合煉制，制成膏片。試驗(yàn)考察在生產(chǎn)過(guò)程中考察生產(chǎn)加工難度、涂布(制膏片)效果，并將所得的膏片測(cè)試粘著力、初黏力、持黏力考察橡膠對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗(yàn)例4對(duì)比試驗(yàn)按照表6的重量配比，設(shè)計(jì)了兩組試驗(yàn)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>說(shuō)明試驗(yàn)組采用平均門尼粘度值(ML1+4)為75的天然橡膠；對(duì)照組不對(duì)橡膠分子量進(jìn)行控制，每次試驗(yàn)時(shí)隨機(jī)選用不同廠家、批次的橡膠；試驗(yàn)組和對(duì)照組各試驗(yàn)3次。分別測(cè)試每次試驗(yàn)樣品的粘著力、持黏力、初黏力，并統(tǒng)計(jì)其均勻度，并考察膏面光滑度。制備方法分別按表6配方要求稱取各基質(zhì)組分，將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑立德粉、碳酸鈣與固體增粘劑萜烯樹(shù)脂混合粉碎成粗粉；軟化劑與液體增粘劑聚異丁烯混合加入，得貼膏基質(zhì)；再向基質(zhì)中加入中藥浸膏，混合煉制，制成膏片。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，試驗(yàn)組的各項(xiàng)性能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組的各項(xiàng)性能，且穩(wěn)定性也明顯優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)例5本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)和中藥貼膏的皮膚急性毒性試驗(yàn)—、試驗(yàn)材料1、供試藥物(1)中藥貼膏本發(fā)明實(shí)施例1所制備的中藥貼膏片，含藥量為1.20g生藥/片，每片為10cmX7cm=70cm2。(2)中藥浸膏含藥量為3.36g生藥/g。(3)賦形劑本發(fā)明實(shí)施例l所制備的藥用基質(zhì)，除不含藥物外，其余與中藥貼膏相同，本試驗(yàn)中作空白對(duì)照用。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭兔，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證書SCXK(粵)2003-002，粵監(jiān)證字2005a001。二、試驗(yàn)方法及結(jié)果取健康新西蘭兔20只，體重2.0kg左右，雌雄各半，按性別重量分層隨機(jī)分成5組，分別為(1)對(duì)照組貼賦形劑；(2)完整皮膚高、低二個(gè)劑量組；(3)破損皮膚高、低二個(gè)劑量組。完整皮膚和破損皮膚的低級(jí)兩組實(shí)驗(yàn)兔均貼中藥貼膏150cn^，總用藥量為(1.20/70)X150=2.571g生藥/只[按兔平均體重2.Okg計(jì)算，折合1.286g生藥/kg，為成人臨床用藥量的37.5倍，中藥貼膏1.20g生藥/片，按成人劑量3片/每日，體重60kg計(jì)算，(1.20X3)/60=0.06g生藥/kg，1.286/0.036=21.4]，高劑量組實(shí)驗(yàn)兔涂的中藥浸膏，含藥量為3.36g生藥/g，每只用量為5g，即(3.36X5)/2=8.4g生藥/kg，8.4/0.06=140倍(為成人臨床用藥量的140倍)。實(shí)驗(yàn)兔于給藥前24小時(shí)，將背部脊柱兩側(cè)去毛并清潔皮膚，去毛面積為150cn^，破損皮膚采用去毛消毒皮膚區(qū)用9號(hào)消毒針頭劃破皮膚，以滲血為度。全部動(dòng)物每只分籠飼養(yǎng)，給藥24小時(shí)后，用溫水除去試藥，并在去除受試藥后1，24，48，72小時(shí)至第7天，每日觀察并記錄動(dòng)物的體重、皮膚、毛發(fā)、眼和粘膜的變化、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)及全身反應(yīng)狀態(tài)及死亡情況。表8中藥貼膏急性毒性試驗(yàn)時(shí)兔體重變化(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表9中藥貼膏急性毒性試驗(yàn)局部及全身反應(yīng)(n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>"-"表示陰性。試驗(yàn)結(jié)果給藥后連續(xù)觀察七天，各組實(shí)驗(yàn)兔局部皮膚均無(wú)異常，動(dòng)物的體重增加(見(jiàn)表8)、毛發(fā)、眼和粘膜的變化、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)及全身反應(yīng)狀態(tài)均無(wú)異常(見(jiàn)表9)，各組動(dòng)物飲食、攝水均正常，無(wú)一動(dòng)物死亡，表明本發(fā)明的藥用貼膏基質(zhì)和中藥貼膏外用無(wú)明顯毒性。試驗(yàn)例6本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)和中藥貼膏的剌激性試驗(yàn)—、試驗(yàn)材料1、供試藥物(1)中藥貼膏本發(fā)明實(shí)施例1所制備的中藥貼膏片，含藥量為1.20g生藥/片，每片為10cmX7cm=70cm2。(2)賦形劑本發(fā)明實(shí)施例l所制備的藥用基質(zhì)，除不含藥物外，其余與中藥貼膏相同，本試驗(yàn)中作空白對(duì)照用。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Hartly豚鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK(粵)203-003，粵監(jiān)證字2005A023;體重250300g，雌雄各半。二、試驗(yàn)方法與結(jié)果1、中藥貼膏皮膚剌激試驗(yàn)取白色健康Hartly豚鼠40只，體重250g300g，雌雄各半，隨機(jī)分成4組，即單次給藥皮膚剌激性試驗(yàn)的完整皮膚組、破損皮膚組；多次給藥皮膚剌激性試驗(yàn)的完整皮膚組、破損皮膚組。豚鼠于給藥前24小時(shí)，將背部脊柱兩側(cè)去毛并清潔皮膚，去毛面積為40cm2，破損皮膚采用去毛消毒皮膚區(qū)用9號(hào)消毒針頭劃破皮膚，以滲血為度，左右兩側(cè)皮膚破損程度基本一致。實(shí)驗(yàn)采用同體左右側(cè)皮膚自身對(duì)比，分為給藥區(qū)與對(duì)照區(qū)，左側(cè)去毛區(qū)貼"中藥貼膏"20cm2?？傆昧繛?1.20/70)X20=0.3428g生藥/只[按豚鼠平均體重0.25kg計(jì)算，折合1.371g生藥/kg，為成人臨床用藥量的23倍，中藥貼膏1.20g生藥/片，按成人劑量3片/每日，體重60kg計(jì)算，(1.20X3)/60=0.06g生藥/kg，1.371/0.06=22.9]，右側(cè)對(duì)照區(qū)貼等面積賦形劑作空白對(duì)照，每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，分單次給藥和多次給藥兩部分進(jìn)行。(1)單次給藥皮膚剌激性試驗(yàn)給藥24小時(shí)后除去貼膏，用溫水洗去殘留藥物，于1、24、48、72小時(shí)肉眼觀察動(dòng)物的局部反應(yīng)，按《中藥新藥研究指南》中有關(guān)皮膚剌激性試驗(yàn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表10、11)記錄剌激強(qiáng)度，結(jié)果見(jiàn)表12。(2)多次給藥皮膚剌激性試驗(yàn)每天給藥一次，連續(xù)7天，于末次給藥24小時(shí)后，除去貼膏，用溫水洗去殘留藥物，觀察去除藥物后1至7天涂藥部位皮膚的反應(yīng)情況，參照單次給藥剌激性試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果見(jiàn)表12。表10皮膚剌激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)刺激反應(yīng)情況.分值紅斑無(wú)紅說(shuō)勉強(qiáng)可見(jiàn)明顯可見(jiàn)'中度到嚴(yán)重紅斑紫紅色紅斑并有焦痂影成水JJt:無(wú)氷腫勉錢可見(jiàn)可見(jiàn)(邊緣高出周圍皮趺)皮膚隆起lmm,輪廓清楚水肺隆起lmm以上并范圍擴(kuò)大最高總分值01234012348表11皮膚剌激強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)平均分值評(píng)價(jià)(K0.490.5-2.993.0~5鄰無(wú)刺激性輕廋刺激性中度刺激性高度刺激性表12中藥貼膏對(duì)皮膚剌激的平均反應(yīng)值(單次給藥)組別動(dòng)缺數(shù)第1小時(shí)第24小時(shí)第48小時(shí)第72小時(shí)正常皮膚空白10000給藥100000破損皮跌空白100000給藥w0000平均反應(yīng)值(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)試驗(yàn)結(jié)果表明，中藥貼膏與賦形劑單次和多次給藥，對(duì)豚鼠正常皮膚和損傷皮膚的平均反應(yīng)值無(wú)明顯差別(平均分值<0.49)，亦無(wú)異常反應(yīng)，說(shuō)明本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)和中藥貼膏對(duì)正常及損傷皮膚均無(wú)剌激性(按平均分值0-0.49評(píng)價(jià)為無(wú)剌激性)。試驗(yàn)例7中藥貼膏過(guò)敏性試驗(yàn)資料—、試驗(yàn)材料1、供試藥物(1)中藥貼膏本發(fā)明實(shí)施例1所制備的中藥貼膏片，含藥量為1.20g生藥/片，每片為10cmX7cm=70cm2。(2)賦形劑本發(fā)明實(shí)施例l所制備的藥用基質(zhì)，除不含藥物外，其余與中藥貼膏相同，本試驗(yàn)中作空白對(duì)照用。(3)2，4-二硝基氯苯，實(shí)驗(yàn)時(shí)用丙酮配成1%的致敏濃度及0.1%的激發(fā)濃度。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Hartly豚鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK(粵)203-003，粵監(jiān)證字2005A023;體重250300g，雌雄各半。二、試驗(yàn)方法與結(jié)果1、中藥貼膏過(guò)敏性試驗(yàn)取健康白色豚鼠30只，雌雄各半，體重250300g，隨機(jī)分成3組賦形劑組、中藥貼膏組、陽(yáng)性對(duì)照組(2，4-二硝基氯苯)，于實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)將豚鼠背部?jī)蓚?cè)毛剪去，每側(cè)去毛區(qū)約3X3cm2，實(shí)驗(yàn)分以下二步進(jìn)行。(1)致敏接觸試驗(yàn)每只豚鼠分籠飼養(yǎng)，取中藥貼膏3cmX3cm，總用藥量為(1.20/70)X9=0.154g生藥/只[按豚鼠平均體重O.25kg計(jì)算，折合0.617g生藥/kg，為成人臨床用藥量的10倍。中藥貼膏1.20g生藥/片，按成人劑量3片/每日，體重60kg計(jì)算，(1.20X3)/60=0.06g生藥/kg，0.617/0.06=10.3]，貼在豚鼠右側(cè)去毛區(qū)，持續(xù)6小時(shí)，于第7和14天，以同樣方法各重復(fù)一次，共計(jì)三次；賦形劑組用量、方法同上；陽(yáng)性對(duì)照組豚鼠用1%的2，4-二硝基氯苯的丙酮溶液0.2ml，涂在豚鼠右側(cè)去毛區(qū)，于第7和14天，以同樣方法各重復(fù)一次，共計(jì)三次。(2)激發(fā)接觸試驗(yàn)于末次致敏給藥后14天，給藥組和賦形劑組分貼供試藥3cmX3cm(為成人臨床用藥量的10倍)于豚鼠背部左側(cè)脫毛區(qū)；陽(yáng)性對(duì)照組豚鼠用0.1%的2，4-二硝基氯苯的丙酮溶液0.2ml，涂在豚鼠左側(cè)去毛區(qū)，6小時(shí)后除去藥物，用蒸餾水沖洗背部殘余藥物，即刻觀察，然后于24、28、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)及全身反應(yīng)情況，按《中藥新藥研究指南》中有關(guān)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表13、14)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表15。表13皮膚過(guò)敏反應(yīng)程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>水腫無(wú)氷胖0輕度水腫,私強(qiáng)可見(jiàn)1中度水腫，明顯可見(jiàn)(邊緣高出周K皮膚)2重度水腫,皮趺隆趁lmm,輪廓清楚3嚴(yán)重水腫，皮膚隆起tern以上并有擴(kuò)大或有水泡或濟(jì)瘍范B擴(kuò)大4最高總分值8平均反應(yīng)值(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)表14皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)致欲發(fā)生率(%)皮跌致敏性評(píng)價(jià)0-40it致敏性11~30輕度致敏性31~60中廈致敏性6180S度致敏性極度致敏性致敏發(fā)生率將出現(xiàn)皮膚紅斑、水腫或全身性過(guò)敏反應(yīng)的動(dòng)物例數(shù)(不論程度輕重)，除以受試動(dòng)物總數(shù)。表15中藥貼膏對(duì)豚鼠過(guò)敏反應(yīng)的影響動(dòng)*數(shù)反應(yīng)平均值致敏率(％)口Z、6h24h48h72h賦形劍10000()02,4-二*|基孰苯101.83.03.33.3則中藥貼骨1000000實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明陽(yáng)性藥2，4-二硝基氯苯組豚鼠皮膚受試區(qū)激發(fā)6小時(shí)即出現(xiàn)輕度紅斑，無(wú)水腫，在24、48、72小時(shí)小時(shí)未見(jiàn)致敏現(xiàn)象及全身反應(yīng)，按表14皮膚致敏性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可判斷本發(fā)明中藥貼膏無(wú)致敏性，不產(chǎn)生過(guò)敏作用。權(quán)利要求一種藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于，由下述重量份的各組分組成天然橡膠15～65份，增粘劑5～45份，軟化劑0～20份和填充劑15～70份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于，各組分的重量份為天然橡膠2545份，增粘劑1040份，軟化劑010份，填充劑1555份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于，各組分的重量份為天然橡膠2540份，增粘劑1640份，軟化劑410份，填充劑1540份。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于，各組分的重量份為天然橡膠35份，增粘劑29份，軟化劑4份，填充劑32份。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任何一項(xiàng)所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于所述的增粘劑選自固體增粘劑或/和液體增粘劑中的任意一種或幾種組合形成的混合物；其中，所述的固體增粘劑選自萜烯樹(shù)脂、松香、氫化松香甘油酯或石油樹(shù)脂中的任意一種；所述的液體增粘劑選自低分子量聚異丁烯、環(huán)戊二烯或異戊二烯中的任意一種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于所述的增粘劑由固體增粘劑與液體增粘劑按照l(shuí):0.65的重量比例所組成；優(yōu)選的，由固體增粘劑與液體增粘劑按照1:0.85的重量比例所組成。7.根據(jù)權(quán)利要求14中任何一項(xiàng)所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于所述的天然橡膠的門尼粘度值為53-88;優(yōu)選的，所述的天然橡膠的門尼粘度值為75。8.根據(jù)權(quán)利要求14中任何一項(xiàng)所述的藥用貼膏基質(zhì)，其特征在于所述軟化劑選自液狀石蠟、羊毛脂、白凡士林或黃凡士林中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物；所述填充劑選自立德粉、碳酸鈣、白炭黑、氧化鋅、氧化鎂、滑石粉、二氧化鈦、硅膠、氫氧化鋁、氧化鋁、石膏粉或羧甲淀粉鈉中的任意一種或一種以上按任意重量比例所組成的混合物。9.權(quán)利要求14任何一項(xiàng)所述的藥用貼膏基質(zhì)的制備方法，包括以下步驟按所述重量份稱取各組分；將天然橡膠塑煉成片狀；將填充劑與增粘劑混合均勻，加入天然橡膠和軟化劑，混合均勻，即得。10.權(quán)利要求14任何一項(xiàng)所述的藥用貼膏基質(zhì)在制備藥用貼膏中的應(yīng)用，包括向所述的藥用貼膏基質(zhì)中加入中藥浸膏和/或其它藥物，混合煉制，制成膏片，即得。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了藥用貼膏基質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明藥用貼膏基質(zhì)由下述重量份的各組分組成天然橡膠15～65份，增粘劑5～45份，軟化劑0～20份和填充劑15～70份。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)的天然橡膠貼膏所存在的黏附力小、差異大、光滑度低等缺陷，解決了現(xiàn)有的生產(chǎn)制備工藝的可控性差、不穩(wěn)定的技術(shù)難題，具有生產(chǎn)加工順利，涂布效果好，膏面光滑度好(細(xì)膩無(wú)空白點(diǎn))，粘貼性能優(yōu)異，穩(wěn)定性好，剝離適宜，透釋力強(qiáng)，藥力藥效保持時(shí)間長(zhǎng)，藥物包容量大、使用安全等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/70GK101693043SQ20091020740公開(kāi)日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年10月30日優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日發(fā)明者盧國(guó)揚(yáng),盧珣,林淑明,梁燕茹,羅權(quán)焜,錢碧坤,陳云鵠申請(qǐng)人:佛山德眾藥業(yè)有限公司;華南理工大學(xué);