專利名稱：：免疫調(diào)節(jié)肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及免疫調(diào)節(jié)肽。在吞噬細(xì)胞如嗜中性白細(xì)胞以及單核細(xì)胞中表達(dá)的甲?；氖荏w家族(甲?；氖荏w(FPR)和類甲?；氖荏w1(FPRL1))，在宿主防御病原體感染中起重要作用(1，2)。已知該受體與百日咳毒素-敏感Gi蛋白偶聯(lián)(1，2)。FPR的激活誘導(dǎo)GPY亞基從Gai亞基上解離，并且13Y—亞基調(diào)節(jié)磷脂酶CI3或肌醇磷脂3-激酶的激活(1，2)。這些效應(yīng)分子的激活誘導(dǎo)復(fù)雜的下游信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致多種細(xì)胞響應(yīng)，如趨化遷移、脫粒以及超氧化物的產(chǎn)生。相關(guān)技術(shù)描述大多數(shù)完全激動(dòng)劑誘導(dǎo)許多復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)，引起最終的復(fù)雜的免疫反應(yīng)。在這些免疫反應(yīng)中，許多反應(yīng)是宿主細(xì)胞清除入侵的病原體的適當(dāng)功能所基本必需的，但是一些反應(yīng)是免疫反應(yīng)中不必要的副作用。在藥物發(fā)展領(lǐng)域，減少或消除候選藥物的副作用已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，許多研究組試圖通過(guò)幾種方法開(kāi)發(fā)出特定受體的選擇性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或選擇性拮抗劑(3，4)。從內(nèi)源或人工合成途徑，已經(jīng)識(shí)別出多種FPR激動(dòng)劑(1，2)。包括細(xì)菌肽類(N-甲?；鵢甲硫氨酰基_亮氨?；鵢苯丙氨酸(預(yù)LF))，HIV-包膜結(jié)構(gòu)域(T20和T21)，以及宿主源性的激動(dòng)劑(A皿exinl和AP42)(5-7)。此前，本發(fā)明的發(fā)明者報(bào)道了一種合成肽配體，Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met-NH2(在下文中，以〃WKYMVm〃表示)，可以剌激白細(xì)胞，如單核細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞(8-11)。Le等證實(shí)WKYMVm可以與甲酰基肽受體(FPR)和類甲?；氖荏w1(FPRL1)結(jié)合(12)。由于WKYMVm是一種對(duì)廣譜受體有高度親和力的短肽，因此它可以作為研究FPR-或FPRLl-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的有用物質(zhì)。但是，對(duì)針對(duì)特定受體進(jìn)形的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑或選擇性拮抗劑，以及分子多樣性的篩選的研究，僅由小分子化合物組成，因此非常有限，所以還需要繼續(xù)識(shí)別新化合物。發(fā)明概述本發(fā)明的第一個(gè)目標(biāo)是提供新穎免疫調(diào)節(jié)肽，其氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24;或衍生自肽的物質(zhì)，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24。第二個(gè)目標(biāo)是提供一種藥物組合物，包括氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽；或衍生自肽的物質(zhì)，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24。第三個(gè)目標(biāo)是提供一種來(lái)治療由白細(xì)胞數(shù)或活化狀態(tài)改變伴隨或引起的疾病(condition)的方法，所述方法包括給予所需治療的宿主施用治療有效量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)。第四個(gè)目標(biāo)是提供一種增加宿主白細(xì)胞數(shù)量或增強(qiáng)白細(xì)胞的活化狀態(tài)的方法，這種方法包括給予需要更大量白細(xì)胞或更強(qiáng)的白細(xì)胞活化狀態(tài)的宿主以治療有效量的肽，該肽氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。第五個(gè)目標(biāo)是為需要這樣治療的病人提供一種誘導(dǎo)白細(xì)胞中細(xì)胞外鈣增加的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第六個(gè)目標(biāo)是為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第七個(gè)目標(biāo)是為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞趨化遷移的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第八個(gè)目標(biāo)是為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中脫粒反應(yīng)的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第九個(gè)目標(biāo)是為需要這種治療的病人提供一種分別與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合甲酰基肽受體表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞上甲酰基肽受體或類甲?；氖荏w1的肽的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第十個(gè)目標(biāo)是為需要這種治療的病人提供一種剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏wl表達(dá)細(xì)胞中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶或甲?；?p印tiin)的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第十一個(gè)目標(biāo)是為需要這樣治療的病人提供一種剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中Akt的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。第十二個(gè)目標(biāo)是提供一種分離的核苷酸，所述核苷酸編碼氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽。第十三個(gè)目標(biāo)是提供一種包含分離核苷酸的載體，所述核苷酸編碼氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽。本發(fā)明其它的特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合下文描述以及附圖將可以明顯地看出，其中在附圖中類似的參考字符表示相同的或相似的部分。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了如下的具體實(shí)施方案1)—種包含氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽。2)項(xiàng)1的肽，其中所述肽激活白細(xì)胞，并且是分離的和基本上是純的形式。3)—種衍生自肽的物質(zhì)，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24。4)項(xiàng)1的肽，其中所述肽具有至少一項(xiàng)下列性質(zhì)(a)由人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物的產(chǎn)生；(b)由人外周血單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加；(c)與甲酰基肽受體或類甲?；氖荏w1結(jié)合；(d)體外誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞的趨化遷移；(e)誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)的細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)的細(xì)胞中的脫粒作用；(f)通過(guò)激活甲酰基肽受體或類甲酰基肽受體1剌激細(xì)胞外信號(hào)_調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化；以及(g)通過(guò)激活甲?；氖荏w或類甲?；氖荏w1剌激Akt磷酸化。5)—種藥物組合物，包括氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽；或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。6)—種治療由改變白細(xì)胞數(shù)量或激活狀態(tài)伴隨或引起的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的宿主施用治療有效量的肽，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。7)項(xiàng)14所述的方法，其中疾病為細(xì)菌、支原體、酵母、真菌或病毒感染。8)項(xiàng)14所述的方法，其中疾病為炎癥。9)—種增加宿主中白細(xì)胞數(shù)或提升白細(xì)胞激活狀態(tài)的方法，包括向需要增加更大量白細(xì)胞數(shù)或更高白細(xì)胞激活狀態(tài)宿主施用治療有效量的肽，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。10)—種誘導(dǎo)需要這種治療的病人的白細(xì)胞細(xì)胞外鈣增加方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。11)—種在需要這種治療的病人中由人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物產(chǎn)生的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。12)—種在需要這種治療的病人中由人外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)趨化遷移的方法，所述這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。13)—種為需要這種治療的病人提供誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中脫粒作用的方法，所述這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。14)—種為需要這種治療的病人提供與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞中甲酰基肽受體的肽的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。15)—種為需要這種治療的病人提供與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中類甲酰基肽受體1的肽的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。16)—種為需要這種治療的病人提供剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。17)—種為需要這樣治療的病人提供剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中Akt的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。18)項(xiàng)所述6的方法，其中所述宿主受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。19)項(xiàng)9所述的方法，其中所述宿主受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。20)項(xiàng)10所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。21)項(xiàng)11所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球性腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。22)項(xiàng)12所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。23)項(xiàng)13所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。24)項(xiàng)14所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。25)項(xiàng)15所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。26)項(xiàng)16所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。27)項(xiàng)17所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。28)—種分離的核苷酸，包括的堿基序列編碼氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24序列的肽。29)包含項(xiàng)25核苷酸的載體。附圖簡(jiǎn)述附圖，引入到并構(gòu)成說(shuō)明書(shū)的一部分，舉例說(shuō)明了本發(fā)明的實(shí)施方案，并與說(shuō)明書(shū)一起，共同解釋本發(fā)明的原理。圖1顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)或預(yù)LF對(duì)FPR-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞(A)或FPRLl-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞(B)中的[Ca2+]i的效果；圖2顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)以及預(yù)LF對(duì)結(jié)合到FPR或FPRL1上的1251-標(biāo)記的WKYMVm置換；圖3顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)、預(yù)LF以及wkymvm，對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中ERK磷酸化的的影響；圖4顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)、預(yù)LF以及wkymvm，對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中Akt磷酸化的的影響；圖5顯示W(wǎng)KYMVm通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣增加剌激FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞的細(xì)胞外分泌；圖6顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)、預(yù)LF以及wkymvm，對(duì)N-甲?；?甲硫氨?；?亮氨?；鵢苯基丙氨酸(預(yù)LF)的細(xì)胞外分泌效果、對(duì)肽-誘導(dǎo)的[Ca2+]增加的影響。圖7顯示W(wǎng)K預(yù)Vm通過(guò)P13K和MEK的活性，剌激FPR-或FPRLl-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞的趨化遷移；以及圖8顯示W(wǎng)KYMVm、本發(fā)明的肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)、預(yù)LF以及wkymvm對(duì)趨化性的影響。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述甲?；氖荏w(FPR)和類甲?；氖荏wl(FPRLl)在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明提供衍生自WKYMVm的肽類。許多肽可以剌激FPR或FPRLl導(dǎo)致鈣的增加，但是本發(fā)明的肽，如WKGMVm、WKRMVm和6thD_Met替代的肽只使FPRLl-表達(dá)的細(xì)胞中的f丐增加，而不會(huì)使FPR-表達(dá)的細(xì)胞中的f丐增加。應(yīng)用125I_WKYMVm的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明許多肽不但使FPR-表達(dá)的細(xì)胞中的鈣增加，而且WKGMVm、WKRMVm以及6thD_Met替代的肽也可以與^I-WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FPR。與磷脂酶C-調(diào)節(jié)的鈣增加不同，WKGMVm、WKRMVm和6thD_Met替代的肽可以剌激FPR-表達(dá)的細(xì)胞中的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和Akt激活。WKYMVm的功能性結(jié)果是，該肽通過(guò)Ca2+和ERK通路，可以分別剌激FPR細(xì)胞中的脫粒作用和細(xì)胞的趨化作用。肽類，如WKGMVm、WKRMVm和6thD_Met替代的肽，只是通過(guò)誘導(dǎo)趨化遷移剌激FPR細(xì)胞，但是沒(méi)有脫粒作用。綜合來(lái)看，本發(fā)明第一次證實(shí)了，作為重要趨化物化學(xué)引誘受體，F(xiàn)PR可以按照配體_特異的方式被不同的肽配體進(jìn)行差異調(diào)節(jié)。根據(jù)本發(fā)明第一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的肽包括選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的氨基酸序列或衍生自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。SEQIDNO:1SEQIDNO:24如下所述:Trp-丄ys--Gly--Met--Val-D-Met-NH2(WKGMVm;SEQIDNO:1)，Trp-丄ys--Tyr--Met--Gly-D-Met-NH2(WKYMGm;SEQIDNO:2)，Trp-丄ys--Tyr--Met--Val-Gly-NH2(WKYMVG;SEQIDNO:3)，Trp--Arg--Tyr--Met--Val-D-Met-NH2(WRYMVm;SEQIDNO:4)，Trp--Glu--Tyr--Met--Val-D-Met-NH2(WEYMVm;SEQIDNO:5)，Trp--His--Tyr--Met--Val-D-Met-NH2(WHYMVm;SEQIDNO:6)，Trp--Asp--Tyr--Met--Val-D-Met-NH2(WDYMVm;SEQIDNO:7)，Trp-丄ys--His--Met--Val-D-Met-NH2(WKHMVm;SEQIDNO:8)，Trp-丄ys--Glu--Met--Val-D-Met-NH2(WKEMVm;SEQIDNO:9)，Trp-丄ys--Trp--Met--Val-D-Met-NH2(WK麗Vm;SEQIDNO:10)，Trp-丄ys--Arg--Met--Val-D-Met-NH2(WKRMVm;SEQIDNO:11)，Trp-丄ys--Asp--Met--Val-D-Met-NH2(WKDMVm;SEQIDNO:12)，Trp-丄ys--Phe--Met--Val-D-Met-NH2(WKFMVm;SEQIDNO:13)，Trp-丄ys--Tyr--Met--Tyr-D-Met-NH2(WKYMYm;SEQIDNO:14)，Trp-丄ys--Tyr--Met--(Phe/Trp)-D-Met_NH2(WKYM(F/W)m;SEQIDTrp-丄ys--Tyr--Met--Val-Glu-NH2(WKYMVE;SEQIDNO:16)，Trp-丄ys--Tyr--Met--Val-Val-NH2(WKYMW;SEQIDNO:17)，Trp-丄ys--Tyr--Met--Val-Arg-NH2(WKYMVR;SEQIDNO:18)，Trp-丄ys-—Tyr--Met--Val-Trp-NH2(WKYMVW;SEQIDNO:19)，Trp-Lys-Tyr-Met-Val-NH2(WKYMV;SEQIDNO:20)，Lys-Tyr-Met-Val-D-Met-NH2(KBWm;SEQIDNO:21)，Lys-Tyr-Met-Val-NH2(KBW;SEQIDNO:22)，Tyr-Met-Val-D-Met-NH2(YMVm;SEQIDNO:23)，以及Met-Val-D-Met-NH2(MVm;SEQIDNO:24).SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽類以分離和基本上純凈的形式存在。所述肽包括任選在羧基上被_NH2取代的氨基酸殘基。本發(fā)明的肽至少有一種以下特性(a)由人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物的產(chǎn)生；(b)由人外周血單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣增加；(c)與甲?；氖荏w或類甲?；氖荏w1結(jié)合；(d)體外誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞的趨化遷移；(e)誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)的細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)的細(xì)胞的脫粒作用；(f)通過(guò)激活甲酰基肽受體或類甲?；氖荏w1剌激細(xì)胞外信號(hào)_調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化；以及(g)通過(guò)激活甲?；氖荏w或類甲?；氖荏w1剌激Akt磷酸化。根據(jù)本發(fā)明第二優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。包括作為活性成分的肽或物質(zhì)的所述組合物，可以包括超過(guò)一種藥用稀釋劑，選自鹽水、緩沖鹽、葡萄糖、水、甘油或乙醇，而且稀釋劑不限于這些。組合物可以按照疾病和劑量，有不同的應(yīng)用。應(yīng)該理解活性成分的實(shí)際用量應(yīng)該考慮相關(guān)因素來(lái)決定，包括治療的疾病、病人癥狀的嚴(yán)重程度、與其它藥物組合應(yīng)用(例如，化療藥物)、年齡、性別、病人的體重、飲食、給藥時(shí)間、選擇的給藥途徑以及組合物的比例。即使給藥劑量和途徑根據(jù)疾病的類型和嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整，每天組合物仍可以單劑量或分為1-3次劑量給藥。包含本發(fā)明肽或物質(zhì)的組合物可以經(jīng)口服或胃腸外途徑給藥。胃腸外給藥是指經(jīng)除口外的其它途徑給藥，包括經(jīng)直腸、靜脈、腹膜內(nèi)和肌肉、動(dòng)脈內(nèi)、皮膚、鼻腔、吸入、經(jīng)眼以及皮下導(dǎo)入給藥。包含肽或物質(zhì)的藥物制劑可以制成任何形式，如口服劑型、注射溶液或局部給藥劑型。藥物劑型優(yōu)選制成口服和可注射給藥的形式(真溶液、混懸劑或乳劑)以及最優(yōu)選的口服形式，如片劑、膠囊、軟膠囊、水劑、藥丸、顆粒等。在劑型制備中，肽可以直接加入軟膠囊而沒(méi)有任何賦型劑，或與載體混合或稀釋之后制成適當(dāng)?shù)膭┬?。合適的載體的實(shí)例有淀粉、水、鹽水、林格氏溶液、葡萄糖等。根據(jù)本發(fā)明第三優(yōu)選實(shí)施方案，提供了治療白細(xì)胞數(shù)量或活化狀態(tài)改變伴隨或?qū)е碌募膊〉姆椒āＫ龇椒ò▽?duì)需要此種治療的宿主，施用治療有效量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24序肽的物質(zhì)。疾病狀況可以是細(xì)菌、支原體、酵母、真菌、病毒感染或炎癥反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明第四優(yōu)選實(shí)施方案，提供了一種增加白細(xì)胞數(shù)量或提高白細(xì)胞活性狀態(tài)的方法。所述方法包括對(duì)需要更大量或更強(qiáng)活性白細(xì)胞的宿主給藥，施用治療有效量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24序肽的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明第五優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這樣治療的病人提供一種誘導(dǎo)白細(xì)胞中細(xì)胞外鈣增加的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第六優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第七優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞趨化遷移的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第八優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這種治療的病人提供一種誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中脫粒反應(yīng)的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第九優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這種治療的病人提供一種分別與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞上甲酰基肽受體或類甲?；氖荏wl的肽的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第十優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這種治療的病人提供一種剌激甲酰基肽受體表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶的方法。這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。根據(jù)本發(fā)明第十一優(yōu)選實(shí)施方案，為需要這樣治療的病人提供一種剌激甲酰基肽受體表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中Akt的方法，這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。在上述第三到十一優(yōu)選實(shí)施方案中，被治療的宿主或病人可能受到由于感染所致疾病的侵?jǐn)_，特別是巨細(xì)胞病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療(adoptiveimmunetherapy)、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。本發(fā)明提供了分離的核苷酸，所述核苷酸編碼具有包括SEQIDN0:1SEQIDNO:24氨基酸序列的肽。本發(fā)明提供了包含分離的核苷酸的載體，所述核苷酸編碼包括SEQIDN0:1SEQIDN0:24氨基酸序列的肽。本發(fā)明提供了包含選自SEQIDNO:1SEQIDNO:24氨基酸序列的多肽。本發(fā)明將參考下列實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的解釋。但是，這些例子在任何意義上都不能被解釋為本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例中所用的材料Fmoc(保護(hù)的)氨基酸來(lái)自Millipore(Bedford,MA)。R即idamide樹(shù)脂購(gòu)自Dupont(Boston,MA)。外周血單核細(xì)胞(PBMC)分離培養(yǎng)基(Histopaque-1077)、細(xì)胞色素c和皿F購(gòu)自Sigma(St.Louis,M0)。Fura-2五乙酰氧基甲酯(fura-2/AM)購(gòu)自MolecularProbes(Eugene,OR)。RPMI1640來(lái)自LifeTechnologies(GrandIsland,NY)。已透析的月臺(tái)牛血清和補(bǔ)充的牛血清購(gòu)自HycloneLaboratoriesInc.(Logen，UT)。PTX、GF109203X和PD98059購(gòu)自Calbiochem(SanDiego，CA)。LY294002購(gòu)自BI0M0Lresearchlaboratories,Inc.(PolymouthMeeting,PA)。用上面描述的固相方法合成肽(8，9)。簡(jiǎn)而言之，肽在r即idamide支撐樹(shù)脂上合成，并在酸敏感連接基上按照標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc/叔丁基方法進(jìn)行合成。通過(guò)前述(8)氨基酸分析確定肽的組成。按照上述方法(13)，用補(bǔ)加20%FBS和200g/ml的G418的DMEM來(lái)進(jìn)行RBL-2H3、FPR-表達(dá)的RBL-2H3和FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞的培養(yǎng)。實(shí)施例1:嗜中性白細(xì)胞分離濃縮外周血白細(xì)胞由UlsanRedCrossBloodCenter(Ulsan，Korea)贈(zèng)送。根據(jù)上述(9)的葡聚糖沉淀、紅細(xì)胞低滲性裂解以及淋巴細(xì)胞梯度介質(zhì)分離的標(biāo)準(zhǔn)方法分離出人嗜中性白細(xì)胞。分離的人嗜中性白細(xì)胞立即應(yīng)用。實(shí)例2:肽對(duì)人嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的影響測(cè)定了肽WKYMVm、SEQIDN0s:124的肽以及wkymvm對(duì)人嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的活性。通過(guò)利用微量滴定96-孔板ELISA讀板器(Bio-Tekinstruments，EL312e，Winooski，VT)測(cè)定細(xì)胞色素c的減少，從而量化超氧化物陰離子的產(chǎn)生，方法如(14)中描述。人嗜中性白細(xì)胞(96-孔板每孔中含lxl0e細(xì)胞/100ii1的RPMI1640培養(yǎng)基)與50yM細(xì)胞色素c在37t:預(yù)溫育1分鐘，然后與指定濃度的肽一起溫育。通過(guò)測(cè)定550nm處光吸收的變化進(jìn)行超氧化物產(chǎn)生的測(cè)量，1分鐘間隔測(cè)定一次，測(cè)定5分鐘。每一位置上至少進(jìn)行四個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)選擇有活性的氨基酸肽類。這些結(jié)果顯示在表I中。用不同濃度的肽剌激嗜中性白細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)WKYMVm以濃度依賴方式引起超氧化物的產(chǎn)生，用100nM的肽時(shí)活性最大(數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示)。當(dāng)一些肽，如WR預(yù)Vm、WEYMVm、WKFMVm以及KYMVm剌激細(xì)胞內(nèi)超氧化物產(chǎn)生時(shí)，許多肽在用100nM的濃度時(shí)產(chǎn)生超氧化物的活性活性較弱。表I.肽對(duì)人嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的影響a<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a通過(guò)監(jiān)測(cè)細(xì)胞色素c的減少測(cè)量超氧化物產(chǎn)生。b處理肽的濃度為lOOnM。也測(cè)量了濃度為lOiiM的肽對(duì)超氧化物產(chǎn)生的影響。結(jié)果顯示在表II中。除wkymvm夕卜，所有的肽在10yM濃度時(shí)剌激超氧化物產(chǎn)生的活性與WKYMVm—樣強(qiáng)。其中WK麗Vm、WKFMV以及WK預(yù)VW顯示出比WK預(yù)Vm更強(qiáng)的活性。表II.肽對(duì)人嗜中性白細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的影響a<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>a通過(guò)監(jiān)測(cè)細(xì)胞色素c的減少測(cè)量超氧化物產(chǎn)生。b處理肽的濃度為10iiM。實(shí)施例3:肽對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中[Ca2+]i增加的影響測(cè)量了FPR-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中肽WKYMVm、序列為SEQIDNOs:124的肽以及wkymvm對(duì)[Ca2+]i增加的活性。用10yM的每種肽剌激FPR-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞，然后測(cè)量[Ca2+]i。[Ca2+]i的水平利用Grynkiewicz的熒光方法用fura-2/AM測(cè)量(15)。簡(jiǎn)而言之，制備的細(xì)胞用3iiMfura-2/AM在新鮮無(wú)血清的RPMI1640培養(yǎng)基中37。C溫育50分鐘，持續(xù)搖動(dòng)。每一個(gè)分析中，將2又106細(xì)胞等分到無(wú)032+的Locke's溶液(154mMNaCl，5.6mMKCl，1.2mMMgCl2，5mMHEPES，pH7.3，10mM葡萄糖，以及0.2mMEGTA)中。測(cè)量在雙激發(fā)波長(zhǎng)340nm和380nm以及500nm發(fā)射波長(zhǎng)處的熒光變化，并將校正后的熒光比轉(zhuǎn)化為[Ca2+]i。監(jiān)測(cè)增加的[Ca"]i的峰水平。結(jié)果顯示在表III和圖1A中。數(shù)據(jù)為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。表III.肽對(duì)FPR-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣增加的影響a<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>a從負(fù)載了fura-2的細(xì)胞上監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。在FPR-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中，WKYMVm肽以濃度依賴的方式誘導(dǎo)[Ca2+]i的增力口，最大活性濃度約為300nM(數(shù)據(jù)未顯示)。WKYMVm對(duì)FPR細(xì)胞中[Ca2+]t的增加活性的EC50為47nM(表III)。在本發(fā)明的肽中，盡管WHYMVm、WK麗Vm以及WKFMVm與肽WK預(yù)Vm相比，顯示出對(duì)FPR更高的親和力，其它肽顯示出的活性不如WKYMVm(表III)。尤其是，WKGMVm、WKYMGm以及6thD_Met置換的肽沒(méi)有產(chǎn)生[Ca2+]t的增加，直到用20yM的濃度處理FPRLl-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞(表III和圖1A)。N-端和C_端截短的肽對(duì)FPR中的[Ca2+]i增加也無(wú)活性(表III)。這些結(jié)果表明Tyr3和D-Met6對(duì)[Ca2+]i增加中的FPR激活至關(guān)重要。在FPRLl-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中，檢測(cè)了肽WKYMVm、序列為SEQIDN0s:124的肽以及wkymvm對(duì)[Ca2+]i增加的影響。FPRLl-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞用10yM的各肽剌激，并測(cè)定了[Ca2+]i。[Ca2+]i的水平用上述同樣的方法進(jìn)行測(cè)定。檢測(cè)[Ca2+]i的峰水平。結(jié)果顯示在表IV和圖1B中。數(shù)據(jù)為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。在FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，10iiM濃度的WKYMVm顯示出了最大活性(數(shù)據(jù)未顯示)。WKYMVm對(duì)FPRL1細(xì)胞中[Ca2+]4增加活性的EC50為0.6nM(表IV)。與FPR細(xì)胞中不一樣的是，所有的肽對(duì)FPRLl細(xì)胞中[Ca2+]i的增加都是有活性的(表IV)。一些肽，如WRYMVm、WK麗Vm、WKFMVm、WKYMYm以及WK預(yù)(F/W)M對(duì)FPRLl顯示出高親和力(表IV)。在FPR細(xì)胞中不影響[Ca2+]i增加的WKGMVm、WKYMGm以及6thD_Met置換的肽，在FPRL1細(xì)胞中也顯示出[C^+]i增加的活性，具有對(duì)FPRLl較低的親和力(表IV和圖1B)。N-端和C-端截短的肽也剌激FPRL1中的[Ca"]i增加(表IV)。這些結(jié)果表明，相對(duì)于FPR的激活而言，Tyr3和D-Met6對(duì)[Ca2+]i增加中的FPRL1激活的重要性要差一些。表IV.肽對(duì)FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中中細(xì)胞內(nèi)f丐增加的影響a<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>a從負(fù)載了fura-2的細(xì)胞上監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。實(shí)施例4:肽對(duì)[125I]WKYMVm與FPR或FPRL1結(jié)合的影響基于一些肽(WKGMVm、WKRMVm、D_Met6置換肽)不能誘導(dǎo)胞質(zhì)鈣增加的發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)一步判斷肽是否能與FPR結(jié)合。檢測(cè)了肽對(duì)結(jié)合到FPR或FPRL1的125I_標(biāo)記WKYMVm的置換情況。FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞與[125I]WKYMVm，在無(wú)或有遞增量的未標(biāo)記WKYMVm或SEQIDNOs:124肽存在下一起溫育。配體結(jié)合分析按照前述報(bào)導(dǎo)的改良方法進(jìn)行(16)。放射碘標(biāo)記的WKYMVm(^I-標(biāo)記)購(gòu)自NENLifesciences(Boston,MA)。簡(jiǎn)言之，F(xiàn)PR-或FPRL1-表達(dá)RBL_2H3細(xì)胞按照每孔lXl()S細(xì)胞分配到24-孔板中，并培養(yǎng)過(guò)夜。用阻斷緩沖液(33mMHEPES，pH7.5，0.1%BSA的RPMI)對(duì)細(xì)胞阻斷2小時(shí)后，在有或無(wú)50iiM未標(biāo)記肽存在下，將單濃度的125I_標(biāo)記的WKYMVm與結(jié)合緩沖液(含0.1%BSA的PBS)—起加到細(xì)胞中，并在持續(xù)振蕩狀況下4t:溫育3小時(shí)。然后將樣品用冰冷的結(jié)合緩沖液洗滌5次，并向每孔中加入2001的裂解緩沖液(20mMTris，pH7.5，1%TritonX-100)。室溫裂解20分鐘后，收集裂解液。用Y-線記數(shù)器測(cè)量結(jié)合的125I_標(biāo)記WKYMVm的放射活性。配體結(jié)合分析結(jié)果顯示在圖2中。如圖2中所示，不僅未標(biāo)記的WKYMVm而且WKGMVm、WKRMVm以及D_Met6置換肽的WKYMVm以濃度依賴的方式，抑制[125I]WKYMVm的結(jié)合。這些結(jié)果表明，盡管WKGMVm、WKRMVm、或WKYMVm的D_Met6_置換肽能結(jié)合到FPR，所有的肽不能誘導(dǎo)FPR-表達(dá)RBL細(xì)胞中的胞質(zhì)鈣增加。實(shí)施例5:肽對(duì)FPR或RPRL1表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中ERK磷酸化的影響i)用肽剌激細(xì)胞培養(yǎng)的RBL-2H3細(xì)胞等分成2X106細(xì)胞，并用標(biāo)明濃度的WKYMVm和本發(fā)明的肽剌激指定長(zhǎng)的時(shí)間。FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞用1yM的WKYMVm剌激不同的時(shí)間(圖3A)。在用1iiM的WKYMVm處理之前，兩種細(xì)胞用下列溶液進(jìn)行預(yù)溫育，用溶媒(vehicle)或100ng/ml的PTX(24小時(shí))、50iiM的LY294002(15分鐘)、5iiM的GFX(15分鐘)、10iiMBAPTA/AM(60分鐘)或50iiMPD98059(60分鐘)(圖3B)。FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL2H3細(xì)胞分別用10M的本發(fā)明肽剌激2分鐘或5分鐘(圖3C)。剌激后，用無(wú)血清的RPMI洗滌細(xì)胞，并用裂解緩沖液(20mMH印es，pH7.2，10%甘油、150mMNaCl，1%TritonX-100，50mMNaF，lmMNa3V04，10iig/ml亮抑酶肽，10iig/ml抑蛋白酶肽，以及l(fā)mM苯甲基磺酰氟)進(jìn)行裂解。離心沉淀去垢劑不溶物(12，000Xg，15分鐘，4t:)，并且將溶解的上清級(jí)分移出，并在-8(TC儲(chǔ)存或立即使用。裂解液中的蛋白質(zhì)濃度用Bradford蛋白質(zhì)分析試劑進(jìn)行測(cè)定。ii)電泳及免疫印跡分析將每個(gè)樣本(含30g蛋白質(zhì))進(jìn)行10%SDS-PAGE分離，并且磷酸化ERK用抗-磷酸-ERK抗體通過(guò)免疫印跡分析進(jìn)行測(cè)定。通過(guò)利用濃縮樣本緩沖液，進(jìn)行電泳，制備蛋白質(zhì)樣品。樣品中的部分然后用Laemmli描述的緩沖系統(tǒng)，通過(guò)10%SDS-聚丙烯酰胺凝膠進(jìn)行分離(17)。電泳后，用抗-ERK2抗體進(jìn)行蛋白印跡分析以確證在實(shí)驗(yàn)中所用的樣品量相同。然后將蛋白質(zhì)印跡到硝酸纖維素膜上。然后通過(guò)用含5X脫脂奶粉TBS(Tris-緩沖鹽溶液，0.05%Tween-20)溫育，封閉硝化纖維膜。隨后，膜的抗_磷酸-ERK抗體、抗-磷酸-Akt抗體或抗-Akt抗體進(jìn)行溫育，用TBS洗滌。進(jìn)行PKC轉(zhuǎn)位(translocation)分析的時(shí)候，用PKC同工酶特異的抗體進(jìn)行溫育?？乖?抗體復(fù)合物通過(guò)下列方式顯色，將膜與1:5000稀釋的偶聯(lián)到辣根過(guò)氧化酶的山羊抗-兔IgG或山羊抗-小鼠IgG抗體進(jìn)行溫育，并用增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光檢測(cè)體系進(jìn)行。iii)結(jié)果評(píng)價(jià)了肽對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞中，通過(guò)FPR或RPRL1的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響，結(jié)果在圖3中顯示。圖3的結(jié)果是3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。既然，盡管一些肽能與FPR結(jié)合，它們不能剌激PLC-介導(dǎo)的鈣增加，考察了它們對(duì)一些GPCRs下游的其它信號(hào)傳導(dǎo)(ERKs和Akt)的影響，所述的其它信號(hào)傳導(dǎo)獨(dú)立于PLC。用1iiMWKYMVm剌激FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞，誘導(dǎo)瞬時(shí)的ERKs激活，表明用肽處理后，分別在2分鐘或5分鐘出現(xiàn)最大活性(圖3A)。當(dāng)在用WKYMVm剌激之前，用數(shù)種抑制劑對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，WKYMVm-誘導(dǎo)ERKs激活對(duì)PTX和PD98059敏感，表明該事件是PTX-敏感的G-蛋白質(zhì)并且是MEK-依賴性的(圖3B)。P13K抑制劑(LY294002)、PKC抑制劑(GF109203X或Ro-31-8220)或f丐螯和劑(BAPTA/AM)的預(yù)處理不能產(chǎn)生WKYMVm-誘導(dǎo)的ERK激活(圖3B)。這表明該事件獨(dú)立于P13K、Ca2+和PKC激活。因此看來(lái)WKYMVm通過(guò)獨(dú)立信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)[C^+]i增加和ERK激活。用抗-磷酸-ERKs抗體通過(guò)蛋白印跡分析考察了本發(fā)明的肽對(duì)ERK激活的影響。與胞質(zhì)鈣增加活性不一樣的是，肽(WKGMVm、WKRMVm、WK預(yù)VR和WKYMVE)剌激FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的ERKs磷酸化(圖3C)。應(yīng)該注意地是這些肽不能影響PLC-介導(dǎo)的[Ca2+]i增加活性，這是一個(gè)非常有趣的結(jié)果。當(dāng)FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞用WKYMVm和本發(fā)明的肽進(jìn)行剌激的時(shí)候，大多數(shù)所述肽也引起FPRL1細(xì)胞中的ERKs磷酸化(圖3C)。該結(jié)果與前述結(jié)果相關(guān)，所有的肽能剌激FPRL1-表達(dá)細(xì)胞中的胞質(zhì)鈣增加(圖1B)。實(shí)施例6:肽對(duì)FPR-或RPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中Akt磷酸化的影響眾所周知，激活的趨化物受體經(jīng)P13K誘導(dǎo)Akt的激活(19)。用肽剌激細(xì)胞，按照實(shí)施例5中同樣的方法進(jìn)行電泳和免疫印跡分析。FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞用1yMWKYMVm剌激不同的時(shí)間(圖4A)。在用1iiM的WKYMVm處理之前，兩種細(xì)胞用溶媒或100ng/ml的PTX(24hr)、50yM的LY294002(15分鐘)、5iiM的GFX(15分鐘)、10iiM的BAPTA/AM(60分鐘)或50iiMPD98059(60分鐘)進(jìn)行預(yù)溫育(圖4B)。FPR-和FPRL1-表達(dá)RBL2H3細(xì)胞用10yM的WKYMVm和本發(fā)明的肽分別剌激2分鐘或5分鐘(圖4C)。將每一種樣品(30iig的蛋白質(zhì))進(jìn)行10%SDS-PAGE，并抗_磷酸-Akt抗體通過(guò)免疫印跡分析對(duì)磷酸化Akt進(jìn)行測(cè)定。通過(guò)用抗-Akt抗體進(jìn)行的蛋白印跡分析來(lái)確證用于實(shí)驗(yàn)中同樣量的樣品。結(jié)果顯示在圖4中。圖4的結(jié)果為3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。觀察到在FPR-和FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，WKYMVm剌激誘導(dǎo)的Akt磷酸化是時(shí)間依賴方式的(圖4A)。WKYMVm-誘導(dǎo)Akt磷酸化對(duì)PTX、LY294002敏感，但對(duì)GFX和BAPTA/AM不敏感，表明該事件為PTX-敏感性的G-蛋白質(zhì)以及P13K-依賴性(圖4B)。不僅用WKYMVm而且用本發(fā)明肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE和WKYMVR)對(duì)FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞進(jìn)行剌激，可以引起Akt磷酸化(圖4C)。WKYMVm和本發(fā)明肽也可以剌激FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的Akt磷酸化(圖4C)。這些結(jié)果與肽在兩種細(xì)胞中的ERKs磷酸化相關(guān)聯(lián)(圖3C)。由于WKYMVm-誘導(dǎo)的ERKs和Akt激活通過(guò)P13K激活而介導(dǎo)，似乎WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE和WK預(yù)VR成功地誘導(dǎo)FPR下游的P13K-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。實(shí)施例7:肽對(duì)胞吐作用(exocytosis)的影響顆粒分泌是肥大細(xì)胞最重要的功能之一(20)。通過(guò)按照上述方法(18)檢測(cè)P_氨基己糖苷酶分泌，考察WKYMVm對(duì)顆粒分泌的影響。簡(jiǎn)言之，表達(dá)FPR或FPRL1的RBL-2H3細(xì)胞(2xl05/we11)在24-孔組織培養(yǎng)板中培養(yǎng)過(guò)夜。將細(xì)胞用Tyrode's緩沖液(137MmNaCl，12mMNaH03，5.6mM葡萄糖，2.7mMKCl，lMmCaCl2，0.5mMMgCl2，0.4MmNaH2P04，0.lg/100mlBSA以及25mMHEPES，pH7.4)洗滌，并用各種肽進(jìn)行剌激。用各種濃度的WK預(yù)Vm處理FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL_2H3細(xì)胞(圖5A)。在有或無(wú)10PMBAPTA/AM存在的條件下，用1PM的WKYMVm剌激兩種細(xì)胞系(圖5B)。該反應(yīng)剌激20分鐘后，通過(guò)將其置于冰上進(jìn)行終止。分泌到培養(yǎng)基中的P氨基己糖苷酶按照下列方法測(cè)定，將50iU上清液或細(xì)胞裂解液與25iU的5mM對(duì)硝基苯基-N-乙酰基-對(duì)-D-葡糖胺的0.1M檸檬酸鈉緩沖液(pH3.8)在37。C溫育2小時(shí)。在溫育結(jié)束時(shí)，加入50iil的0.4M的Na2C03。測(cè)量405nm處的吸光度。結(jié)果顯示在圖5中。數(shù)據(jù)為三重實(shí)驗(yàn)的平均值士S.E.。數(shù)值(平均值士S.E.)表示為細(xì)胞中總e-氨基己糖苷酶的百分比。多種濃度WKYMVm對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞進(jìn)行剌激的時(shí)候，所引起的P-氨基己糖苷酶釋放是以濃度依賴的方式進(jìn)行的(圖5A)。在FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，用100nM或lOnM肽剌激時(shí)，分別可以顯示出最大活性(圖5A)。已經(jīng)有報(bào)道指出胞質(zhì)鈣增加對(duì)肥大細(xì)胞如RBL-2H3中顆粒分泌非常關(guān)鍵(18,20)。也證實(shí)了，用肽剌激之前，通過(guò)BAPTA/AM處理的細(xì)胞內(nèi)f丐螯合幾乎完全抑制WKYMVm-誘導(dǎo)的顆粒分泌(圖5B)。從這些新發(fā)現(xiàn)可知，WKYMVm和許多WKYMVm的置換肽可誘導(dǎo)胞質(zhì)*丐釋放，但一些卻不能(WKGMVm、WKRMVm、D-Met6置換肽)，考察了RBL細(xì)胞中這些肽對(duì)顆粒分泌的影響。用10iiM的各肽處理FPR-(圖6A)或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞(圖6B)。按照上述方法測(cè)定肽-誘導(dǎo)e-氨基己糖苷酶的分泌。數(shù)據(jù)為三重實(shí)驗(yàn)的平均值士S.E.。當(dāng)用肽(WKYMVm、WKGMVm、WKRMVm、WK預(yù)VE、WKYMVR)剌激FPR細(xì)胞時(shí)，可以觀察到一些置換肽的顆粒分泌作用，但WKGMVm-、WKRMVm-以及D-Mets-置換肽除外(圖6A)。WKGMVm-、WKRMVm-以及D_Met6_置換肽不能影響FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的顆粒分泌(圖6A)。這些結(jié)果與前述結(jié)果完全關(guān)聯(lián)，WKGMVm-JKRMVm-以及D_Met6-置換肽不能誘導(dǎo)胞質(zhì)鈣釋放(圖1A)。與FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中不一樣的情況是，所有肽(WKYMVm、WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE、WKYMVR)，但不包括預(yù)LF或wkymvm，剌激FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的顆粒分泌(圖6B)。該結(jié)果也與前述結(jié)果良好關(guān)聯(lián)，肽剌激FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的胞質(zhì)鈣增加(圖1B)。實(shí)施例8:肽對(duì)細(xì)胞趨化性的影響用多孔室進(jìn)行趨化性分析(改進(jìn)的Boyden室分析)(NeuroprobeInc.，Gaithersburg、MD)(18)。簡(jiǎn)言之，聚碳酸酯濾器(8ym孑L徑)用50yg/ml的大鼠I膠原質(zhì)(CollaborativeBiomedicals)的HEPES-緩沖的RPMI1640培養(yǎng)基進(jìn)行預(yù)包被。將干燥包被的濾器放置在含不同濃度肽的96-孔室中。將表達(dá)FPR或FPRL1的RBL-2H3細(xì)胞懸浮在RPMI中，濃度為lx106細(xì)胞/ml的無(wú)血清RPMI，并將25y1的懸浮液放置于96-孔趨化性室的上層孔中。37t:溫育4小時(shí)后，刮去未遷移的細(xì)胞，并將遷移過(guò)濾器的細(xì)胞進(jìn)行脫水、固定、并用蘇木精(Sigma，St.Louis，MO)染色。對(duì)在所述孔中的5個(gè)隨機(jī)選擇的高倍數(shù)視野(HPF)(400X)中的染色細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。圖7A顯示了趨化性分析的結(jié)果。溶媒、50yMLY294002(15分鐘)、以及50iiMPD98059(60分鐘)預(yù)處理的細(xì)胞，進(jìn)行1PMWKYMVm處理時(shí)的趨化性分析，結(jié)果顯示在圖7B中。遷移細(xì)胞數(shù)通過(guò)計(jì)數(shù)高倍數(shù)視野(400x)中的細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定。數(shù)據(jù)為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士SE，每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)兩次。已有報(bào)道，WKYMVm可以誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞如單核細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞的趨化遷移(11)。Le等證實(shí)了通過(guò)與FPR和FPRL1結(jié)合的WKYMVm-誘導(dǎo)細(xì)胞趨化性(12)。正如所期望的那樣，在FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，WKYMVm顯示出的趨化遷移活性具有鐘(bell-)型濃度依賴性(圖7A)。WKYMVm-誘導(dǎo)的細(xì)胞趨化性對(duì)LY294002和PD98059敏感(圖7B)。該結(jié)果暗示W(wǎng)KYMVm-誘導(dǎo)的細(xì)胞趨化性為P13K-和MEK-依賴的。WKYMVm經(jīng)P13K和MEK活性，剌激FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞的趨化遷移。測(cè)量了本發(fā)明肽對(duì)FPR-或FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞的細(xì)胞趨化性的影響。多種濃度的各種肽用于FPR-或FPRL1-表達(dá)的RBL-2H3細(xì)胞的趨化性分析。通過(guò)在高倍數(shù)視野(400x)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，測(cè)定遷移細(xì)胞數(shù)。數(shù)據(jù)表示為兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士SE，每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)兩次。在FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，不僅WKYMVm而且置換肽(WKGMVm、WKRMVm、WK預(yù)VE以及WKYMVR)誘導(dǎo)細(xì)胞的趨化性(圖8A)。趨化性所需要的置換肽的濃度高于WKYMVm的濃度(圖8B)。針對(duì)涉及置換肽_誘導(dǎo)趨化性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，檢驗(yàn)了PI-3激酶和MEK-介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)的參與情況。當(dāng)FPR-表達(dá)RBL細(xì)胞用LY294002或PD98059預(yù)處理的時(shí)候，WKYMVm和置換肽_誘導(dǎo)的RBL細(xì)胞遷移幾乎完全被抑制(圖7B并且數(shù)據(jù)未顯示)。在FPRL1-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，WKYMVm以及肽(WKGMVm、WKRMVm、WKYMVE和WKYMVR)誘導(dǎo)的細(xì)胞趨化性，也顯示出濃度依賴性(圖8B)。在本發(fā)明中，第一次證實(shí)了FPR可用不同的配體進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致差異的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和功能結(jié)果。為了證實(shí)FPR的配體-特異性調(diào)節(jié)，制備了如表I中所列出的多種肽，F(xiàn)PR的強(qiáng)活性配體。其中，WKGMVm-、WKRMVm-以及D_Met6-置換肽能結(jié)合到FPR，只誘導(dǎo)PI_3激酶_介導(dǎo)的Akt和MEK-介導(dǎo)的ERK激活，導(dǎo)致細(xì)胞的趨化遷移。這些肽不會(huì)影響胞質(zhì)鈣增加。由于肽WKYMVm不僅剌激ERKs激活，而且胞質(zhì)鈣增加，導(dǎo)致趨化性以及脫粒作用，因此意味著FPR可用不同的配體進(jìn)行差異調(diào)節(jié)。最近，數(shù)篇報(bào)道證實(shí)了一些GPCRs可用不同的配體進(jìn)行調(diào)節(jié)(21，22)。在GPCR的配體-特異性調(diào)節(jié)中，認(rèn)為不同的配體誘導(dǎo)受體的不同構(gòu)象改變，并誘導(dǎo)受體與特定的效應(yīng)分子或G-蛋白的選擇性偶聯(lián)。在表III和圖1A中，證實(shí)了在FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中，WKGMVm、WKRMVm以及D_Met6置換肽不能剌激PLC-介導(dǎo)胞質(zhì)f丐增加。但是，這些肽剌激FPR-表達(dá)RBL-2H3細(xì)胞中的ERKs和Akt磷酸化(圖3C)。在WKYMVm以及本發(fā)明肽_介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中，胞質(zhì)鈣增加是被通過(guò)PLC-P激活的PI水解所誘導(dǎo)的，但是ERK和Akt磷酸化是分別通過(guò)MEK和P13的激酶的激活而介導(dǎo)的?；谶@些結(jié)果，似乎肽配體與FPR的結(jié)合誘導(dǎo)FPR的構(gòu)象改變，構(gòu)象改變導(dǎo)致受體與G-蛋白質(zhì)-介導(dǎo)PLC-13或G-蛋白質(zhì)-介導(dǎo)PI-3激酶偶聯(lián)。由于一些本發(fā)明肽不能誘導(dǎo)胞質(zhì)鈣增加(WKGMVm、WKRMVm以及D_Met6置換肽)，但可以經(jīng)PI-3激酶-獨(dú)立的途徑剌激ERKs磷酸化，似乎肽結(jié)合到FPR并誘導(dǎo)了構(gòu)象改變，該構(gòu)象改變是PI-3激酶激活和MEK-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)所需要的，從而導(dǎo)致RBL-2H3細(xì)胞的趨化遷移。已有報(bào)道稱甲?；氖荏w家族的兩種不同受體，F(xiàn)PR和FPRL1在先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用(1，2)。至今為止，數(shù)種不同的配體來(lái)源包括甲?；膌ipoxinA4，已有報(bào)道可以與FPR或FPRL1結(jié)合(1)。Le等報(bào)道WK預(yù)Vm可以與FPR以及FPRL1結(jié)合(12)。在本發(fā)明中，本發(fā)明者證實(shí)了用其它氨基酸置換Tyr3或D_Met6將失去FPR而不會(huì)失去FPRL1的PLC-介導(dǎo)胞質(zhì)鈣-增加活性(圖1)。該結(jié)果表明Tyr3和D-Met6是通過(guò)FPR激活PLC的關(guān)鍵，但對(duì)FPRL1卻不是這樣。從該結(jié)果可以推導(dǎo)出FPR和FPRL1的配體-結(jié)合位點(diǎn)不同。GPCRs包括FPR通過(guò)結(jié)合到異質(zhì)_三聚G_蛋白質(zhì)而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，許多研究組一直試圖揭示涉及G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)中受體的關(guān)鍵氨基酸殘基(23,24)。對(duì)FPR而言，Miettinen等構(gòu)建了35種突變FPRs并考察了突變對(duì)FPR的G_蛋白質(zhì)偶聯(lián)以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的影響。根據(jù)該文章，S63、D71、R123以及C124/C126對(duì)G_蛋白質(zhì)與FPR的偶聯(lián)非常重要(24)。在這些突變體中，R123A突變體不能介導(dǎo)鈣的轉(zhuǎn)移，但能通過(guò)預(yù)LF誘導(dǎo)ERKs磷酸化(24)。已經(jīng)推測(cè)Aspl22和Argl23，其構(gòu)成了保守的(D/E)RY結(jié)構(gòu)域(FPR中的DRC)，參與了穩(wěn)定受體無(wú)活性形式的氫鍵網(wǎng)絡(luò)(24)。在該推測(cè)中，配體結(jié)合到受體引起氫鍵網(wǎng)絡(luò)的改變，并且某些氨基酸殘基例如DRY結(jié)構(gòu)域中的精氨酸的暴露，從而能與G-蛋白質(zhì)相互作用(24)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些肽如WKGMVm可以誘導(dǎo)ERKs磷酸化但不能引起鈣轉(zhuǎn)移。因此判斷WKYMVm或WKGMVm與FPR的結(jié)合是否誘導(dǎo)差異的受體構(gòu)象改變非常重要；即盡管WKYMVm能誘導(dǎo)FPR的構(gòu)象改變，包括DRY結(jié)構(gòu)域的氫鍵的改變，WKGMVm只引起了顯著的受體構(gòu)象改變，而沒(méi)有影響DRY氫鍵。在FPRLl的情況下，它也包含DRY結(jié)構(gòu)域(FPRLl中的DRC)，但沒(méi)有考察其在G-蛋白偶聯(lián)中的作用。在這些結(jié)果中，不僅WKYMVm而且WKGMVm誘導(dǎo)FPRLl-表達(dá)RBL細(xì)胞中的f丐轉(zhuǎn)移(圖IB)。這些結(jié)果表明WK預(yù)Vm或WKGMVm不影響FPR或FPRLl中DRY結(jié)構(gòu)域的氫鍵。其它結(jié)合口袋也許參與肽結(jié)合，未來(lái)的工作中，識(shí)別涉及WKYMVm或WKGMVm與FPRs的差異結(jié)合模式中的殘基非常重要。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了一些天然配體可以差異地調(diào)節(jié)FPR。在免疫系統(tǒng)中，脫粒作用或趨化遷移的差異調(diào)節(jié)對(duì)更精細(xì)的調(diào)節(jié)而言是必須的。從這個(gè)角度來(lái)講，識(shí)別如本發(fā)明中的能夠差異地調(diào)節(jié)FPR配體的工作非常重要。參考文獻(xiàn)1.Le，Y.，Li，B.，Gong，W.，Shen，W.，Hu，J.，D皿lop，N.M.，Oppenheim，J.J.，andWang，J.M.(2000)ImmunolRev.177，185—194.2.Le，Y.，Oppenheim，J.J.，andWang，J.M.(2001)CytokineGrowthFactorRev.12,91—105.3.White,J.R.，Lee，J.M.，Young，P.R.，Hertzberg，R.P.，Jurewicz，A.J.，Chaikin，M.A.，Widdowson，K.，F(xiàn)oley,J.J.，Martin,L.D.，Griswold，D.E.，andSarau，H.M.(1998)J.Biol.Chem.273，10095-10098.4.Zagorski，J.，andWahl，S.M.(1997)J.Immunol.159,1059-1062.5.Prossnitz，E.R.，andYe，R.D.(1997)Pharmacol.Ther.74，73-102.6.Su，S.B.，Gong，W.H.，Gao，J.L.，Shen，W.P.，Gri線M.C.，Deng，X.，Murphy，P.M.，Oppenheim,J.J.，andWang，J.M.(1999)Blood93,3885-3892.7.Walther，A.，Riehema皿，K.，andGerke，V.(2000)Mol.Cell.5，831-840.8.Baek，S.H.，Seo，J.K.，Chae，C.B.，Suh，P.G.，andRyu，S.H.(1996)J.Biol.Chem.271,8170-8175.9.Seo，J.K.，Choi，S.Y.，Kim，Y.，Baek，S.H.，Kim，K.T.，Chae，C.B.，Lambeth，J.D.，Suh，P.G.，andRyu，S.H.(1997)J.Immunol.158，1895-1901.10.Bae，Y.S.，Ju，S.A.，Kim，J.Y.，Seo，J.K.，Baek，S.H.，Kwak，J.Y.，Kim，B.S.，Suh，P.G.，andRyu，S.H.(1999)J.Leukoc.Biol.65，241-248.11.Bae，Y.S.，Kim，Y.，Kim，Y.，Kim，J.H.，Suh，P.G.，andRyu，S.H.(1999)J.Leukoc.Biol.66,915-922.12丄e，Y.，Gong，W.，Li，B.，Dunlop，N.M.，Shen，W.，Su，S.B.，Ye，R.D.，andWang，J.M.(1999)J.Immunol.163,6777—6784.13.He，R.，Tan，L.，Browning,D.D.，Wang，J.M.，andYe，R.D.(2000)J.Immunol.165,4598-4605.14.Bae，Y.S.，Bae，H.，Kim，Y.，Lee，T.G.，Suh，P.G.，andRyu，S.H.(2001)Blood972854-2862.15.Grynkiewicz，G.，Poenie，M.，andTsien，R.Y.(1986)J.Biol.Chem.260，3440-3450.16.Hu，J.Y.，Le，Y.，Gong，W.，D皿lop，N.M.，Gao，J.L.，Murphy，P.M.，andWang，J.M.(2001)J.Leukoc.Biol.70，155—1561.17.King,J.，andLaemmli，U.K.(1971)J.Mol.Biol.62，465—477.18.Haribabu，B.，Zhelev，D.V.，Pridgen，B.C.，Richardson,R.M.，Ali，H.，andSnyderman，R.(1999)J.Biol.Chem.274,37087-37092.19.Franke，T.F.，Yang，S.I.，Chan，T.0.，Datta，K.，Kazlauskas，A.，Morrison,D.K.，Kaplan,D.R.，andTsichlis，P.N.(1995)Cell.81，727-736.20.Jin，X.，Sh印herd，R.K.，Duling，B.R.，andLinden,J.(1997)J.Clin.Invest.100,2849-2857.21.Thomas,W.G.，Qian，H.，Chang，C.S.，andKarnik，S.(2000)J.Biol.Chem.275，2893-2900.22.Palanche，T.，lien，B.，Zoffma皿，S.，Reck，M.P.，Bucher，B.，Edelstein，S.J.，andGalzi，J.L.(2001)J.Biol.Chem.276,34853-34861.23.Prossnitz，E.R.，Quehenberger，0.，Cochrane,C.G.，andYe，R.D.(1993)Biochem.J.294,581-587.24.Mietti體，H.M.，Gripentrog，J.M.，Mason，M.M.，andJesaitis，A.J.(1999)JBiol.Chem.274,27934-27942.序列表〈110〉P0SC0公司(P0SC0)P0STECHFoundation〈120〉免疫調(diào)節(jié)肽〈130〉0PP030092KR〈150>US60/352，930〈151>2002-01-29〈160>24〈170〉Kopatentln1.71〈210>1〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>1Trp-Lys-Gly-Met-Val-Met15〈210>2〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>2Trp_Lys_Tyr_Met_Gly_Met15〈210>3〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400>3Trp_Lys_Tyr_Met_Val_Gly15〈210>4〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>4Trp_Arg_Tyr_Met_Val_Met15〈210>5〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>5Trp-Glu-Tyr-Met-Val-Met15〈210>6〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>6Trp-His-Tyr-Met-Val-Met15〈210>7〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-MetTrp_Asp_Tyr_Met_Val_Met15〈210>8〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>MOD_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>8Trp_Lys_His_Met_Val_Met15〈210>9〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>MOD_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>9Trp_Lys_Glu_Met_Val_Met15〈210>10〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>MOD_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>10Trp_Lys_Trp_Met_Val_Met15〈210>11〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>11Trp_Lys_Arg_Met_Val_Met15〈210>12〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>12Trp_Lys_Asp_Met_Val_Met15〈210>13〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES(修飾殘基)〈222〉(6)〈223>D-MetTrp_Lys_Phe_Met_Val_Met15〈210>14〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>MOD_RES〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>14Trp_Lys_Tyr_Met_Tyr_Met15〈210>15〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>MOD_RES〈222〉(6)〈223>D-Met〈400>15Trp-Lys-Tyr-Met-(Phe/Trp)-Met-15〈210>16〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400>16Trp_Lys_Tyr_Met_Val_Glu15〈210>17〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400>17Trp-Lys-Tyr-Met-Val-Val15〈210>18〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400〉18Trp_Lys_Tyr_Met_Val_Arg15〈210>19〈211>6〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400〉19Trp_Lys_Tyr_Met_Val_Trp15〈210>20〈211>5〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400>20Trp_Lys_Tyr_Met_Val15〈210>21〈211>5〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES〈222〉(5)〈223>D-Met〈400>21Lys-Tyr-Met-Val—1;〈210>22〈211>4〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈400>22Lys_Tyr_Met_Val1〈210>23〈211>4〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES〈222〉(4)〈223>D-Met〈400>23Tyr_Met_Val_Met1;〈210>24〈211>3〈212>PRT〈213〉人工序列〈220〉〈223〉免疫調(diào)節(jié)肽〈220〉〈221>M0D_RES〈222〉(3)〈223>D-Met〈400>24Met-Val-Met權(quán)利要求一種包含氨基酸序列選自SEQIDNO1～SEQIDNO3和SEQIDNO8～SEQIDNO24的肽。2.權(quán)利要求l的肽，其中所述肽激活白細(xì)胞，并且是分離的和基本上是純的形式。3.—種衍生自肽的物質(zhì)，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24。4.權(quán)利要求1的肽，其中所述肽具有至少一項(xiàng)下列性質(zhì)(a)由人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物的產(chǎn)生；(b)由人外周血單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣增加；(c)與甲?；氖荏w或類甲酰基肽受體1結(jié)合；(d)體外誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞的趨化遷移；(e)誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)的細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)的細(xì)胞中的脫粒作用；(f)通過(guò)激活甲酰基肽受體或類甲?；氖荏w1剌激細(xì)胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化；以及(g)通過(guò)激活甲?；氖荏w或類甲?；氖荏w1剌激Akt磷酸化。5.—種藥物組合物，包括氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:3禾PSEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽；或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。6.—種治療由改變白細(xì)胞數(shù)量或激活狀態(tài)伴隨或引起的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的宿主施用治療有效量的肽，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。7.權(quán)利要求14所述的方法，其中疾病為細(xì)菌、支原體、酵母、真菌或病毒感染。8.權(quán)利要求14所述的方法，其中疾病為炎癥。9.一種增加宿主中白細(xì)胞數(shù)或提升白細(xì)胞激活狀態(tài)的方法，包括向需要增加更大量白細(xì)胞數(shù)或更高白細(xì)胞激活狀態(tài)宿主施用治療有效量的肽，所述肽的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)。10.—種誘導(dǎo)需要這種治療的病人的白細(xì)胞細(xì)胞外鈣增加方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。11.一種在需要這種治療的病人中由人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)超氧化物產(chǎn)生的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:3和SEQIDN0:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。12.—種在需要這種治療的病人中由人外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)趨化遷移的方法，所述這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDN0:3禾口SEQIDN0:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。13.—種為需要這種治療的病人提供誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中脫粒作用的方法，所述這種方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。14.一種為需要這種治療的病人提供與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞中甲酰基肽受體的肽的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。15.—種為需要這種治療的病人提供與WKYMVm競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中類甲酰基肽受體1的肽的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。16.—種為需要這種治療的病人提供剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的月太，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24肽的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。17.—種為需要這樣治療的病人提供剌激甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲?；氖荏w1表達(dá)細(xì)胞中Akt的方法，所述方法包括向所述病人施用一定量的氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24的肽，或衍生自氨基酸序列選自SEQIDNO:1SEQIDNO:3和SEQIDNO:8SEQIDNO:24月太的物質(zhì)，所用量為對(duì)這種誘導(dǎo)或脫敏作用的治療或預(yù)防有效。18.權(quán)利要求所述6的方法，其中所述宿主受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。19.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述宿主受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。20.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。21.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球性腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。22.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。23.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。24.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。25.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。26.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。27.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病人受由下列導(dǎo)致的疾病侵?jǐn)_，感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、蘭姆氏關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、膿毒癥綜合征、體溫過(guò)高、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、巨細(xì)胞病毒、牙周疾病、腎小球腎炎、肺慢性非感染性炎癥反應(yīng)、結(jié)節(jié)病、吸煙者者肺、肉芽腫形成、肝纖維化、肺纖維化、移植排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主的疾病、慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、瘤形成的疾病、支氣管哮喘、I型胰島素依賴型糖尿病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、慢性B淋巴細(xì)胞白血病、普通可變型免疫缺陷病、播散性血管內(nèi)凝血、全身性硬皮病、腦脊髓炎、肺炎癥反應(yīng)、高IgE綜合征、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥生長(zhǎng)、繼承性免疫治療、獲得性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、再灌注綜合征、術(shù)后炎癥反應(yīng)、器官移植或禿頭癥。28.—種分離的核苷酸，包括的堿基序列編碼氨基酸序列選自SEQIDN0:1SEQIDNO:3禾PSEQIDNO:8SEQIDNO:24序列的月太。29.包含權(quán)利要求25核苷酸的載體。全文摘要本發(fā)明涉及免疫調(diào)節(jié)肽，具體地，本發(fā)明公開(kāi)了具有SEQIDNOs1～24的肽，所述肽能誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物；能誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣增加；能與甲?；氖荏w或類甲酰基肽受體1結(jié)合；能誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或嗜中性白細(xì)胞的體外趨化遷移；能誘導(dǎo)甲?；氖荏w表達(dá)細(xì)胞或類甲酰基肽受體1表達(dá)細(xì)胞中的脫粒作用；能經(jīng)甲?；氖荏w或類甲酰基肽受體1的激活，從而刺激細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶磷酸化；或能經(jīng)甲酰基肽受體或類甲?；氖荏w1的激活，刺激Akt磷酸化。文檔編號(hào)A61P35/00GK101709078SQ20091020774公開(kāi)日2010年5月19日申請(qǐng)日期2003年1月28日優(yōu)先權(quán)日2002年1月29日發(fā)明者宋芝英,徐判吉,柳成浩,裵外植申請(qǐng)人:Posco公司;學(xué)校法人浦項(xiàng)工科大學(xué)校