專利名稱：一種新的雙唑泰乳膏劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的雙唑泰乳膏劑的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
滴蟲、厭氧菌霉菌及其它細(xì)菌性婦科常見病危害了廣大婦女的健康。雙唑泰具有 抗厭氧菌、抗滴蟲、抗阿米巴、抗真菌、抗需氧菌等作用，用于治療細(xì)菌混合感染性陰道炎、 霉菌性陰道炎及滴蟲性陰道炎的療效在臨床上已得到充分的肯定。已經(jīng)上市的雙唑泰制劑有栓劑、水溶性軟膏劑和陰道泡騰片。栓劑遇體溫熔融后 易流失，影響療效，污染衣物，患者有不適感，送藥部位淺，達不到部位而降低療效且基質(zhì)不 能溶解藥物而影響固體藥物的吸收。雙唑泰水溶性軟膏，由于存在藥物沉積、聚集、分散不 均勻等缺點，且甲硝唑在水中易水解，導(dǎo)致其穩(wěn)定性差，而影響其臨床使用。雙唑泰泡騰片 也存在穩(wěn)定性差的缺陷，放置時間長會導(dǎo)致其發(fā)泡量逐漸下降，且泡騰片需要吸收水份會 造成局部干燥，固體顆粒難吸收，有異物感，藥物濃度不均勻，生物利用度不高，從而影響其 療效。乳膏劑中由于液滴分散度大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮快，生物利用度高。此外，乳 膏劑又能保證劑量準(zhǔn)確，且使用方便。本發(fā)明涉及雙唑泰乳膏劑的制備方法，采用微粉化處 理的甲硝唑和克霉唑原料藥，克服了現(xiàn)有品種的不足，提供了一種高效、速效、穩(wěn)定性好、生 物利用度高、順應(yīng)性好的雙唑泰制劑。該制劑很好地控制了均勻度和雜質(zhì)的限度，保證了藥 品的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
雙唑泰的藥物活性成分為甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定。甲硝唑為硝基咪唑類化 合物，除用于抗滴蟲和抗阿米巴原蟲外，近年來還廣泛地用于抗厭氧菌感染。甲硝唑為白色 或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中極微溶?？嗣惯?為廣譜抗真菌藥物，幾乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，溶于乙醇或丙酮。醋酸氯己定對革 蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌均具有殺滅作用，在水中微溶，在乙醇中溶解。由于醋酸氯己定在本品中用量小，且在水中微溶，在制備雙唑泰乳膏劑時可將其 溶于水相中。然而，甲硝唑和克霉唑在水中不溶，且甲硝唑在水中易分解。試驗證明，甲硝 唑和克霉唑在常規(guī)制備乳膏劑的油相中溶解性也較差。運用常規(guī)乳膏劑的制備方法來制備 雙唑泰乳膏，其藥物的均勻度和粒度較難達到要求。本發(fā)明的目的在于提供雙唑泰乳膏劑的制備方法。本發(fā)明采用將甲硝唑和克霉唑 原料藥微粉化后加入到油相中，使其分散均勻，不易水解，穩(wěn)定性好，不降解、不沉積、不聚 集、既保持了療效，又確保了其質(zhì)量的穩(wěn)定。本發(fā)明所述的乳膏劑的處方含甲硝唑200mg、克霉唑160mg、醋酸氯己定8mg、乳
膏基質(zhì)適量。其中乳膏基質(zhì)是藥學(xué)上可接收的乳劑基質(zhì)，由油相、水相、乳化劑三部分組成。
本發(fā)明所述的乳膏劑的制備方法按下列步驟進行(1)將甲硝唑、克霉唑原料藥微粉化處理后，備用；(2)將醋酸氯己定原料藥過100目篩后，備用；(3)將乳膏基質(zhì)的水相、油相分別加熱，乳化劑分散于水相或油相中；(4)將微粉化后的甲硝唑、克霉唑加入到油相中攪拌混合均勻，醋酸氯己定加入到 水相中攪拌均勻充分溶解；(5)將油相和水相混合攪拌乳化，勻漿冷卻；(6)將冷卻好的乳膏分裝進軟管，即得。本發(fā)明提供的雙唑泰乳膏配方科學(xué)，工藝成熟，且高效速效，克服了現(xiàn)有技術(shù)的不 足。與雙唑泰栓劑、陰道泡騰片、水溶性軟膏相比較，本發(fā)明提供的乳膏劑含量均勻度差異 小，粒度小、總雜質(zhì)和單個雜質(zhì)的含量更低，穩(wěn)定性好，對陰道粘膜無刺激，皮膚不過敏。
具體實施例方式以下典型實例用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單 替換或改進等均屬于本發(fā)明所保護的技術(shù)方案之內(nèi)。實施例1 本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g輕質(zhì)液體石蠟300g白凡士林200g十六醇200g硬脂酸50g十二烷基硫酸鈉 25g單硬脂酸甘油酯 300g丙二醇800g純化水加至4000g_制成1000 支制備工藝(1)將甲硝唑、克霉唑微粉處理后備用，醋酸氯己定過100目篩備用。(2)將處方量的輕質(zhì)液體石蠟、白凡士林、十六醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯混合， 加熱到70°C 80°C熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，攪拌混合均勻，得油相。(3)取約80%處方量的純化水和處方量的丙二醇混合，加熱至70°C 80°C后加入 醋酸氯己定攪拌溶解，得水相。(4)將油相和水相混合，加入十二烷基硫酸鈉，攪拌乳化，純化水加至全量，勻漿， 冷卻，分裝，即得。實施例2
本發(fā)明制劑處方按I■量由以下組份組成
甲硝唑200g
克霉唑160g
醋酸氯己定8g
輕質(zhì)液體石蠟800g
十六醇200g
單硬脂酸甘油酯340g
甘油300g
吐溫-80120g
純化水加至4000g_制成1000 支制備工藝(1)將甲硝唑、克霉唑微粉處理后備用，醋酸氯己定過100目篩備用。(2)將處方量的輕質(zhì)液體石蠟、十六醇、單硬脂酸甘油酯混合，加熱到70°C 80°C 熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，攪拌混合均勻，得油相。(3)取約80%處方量的純化水和處方量的甘油、吐溫-80混合，加熱至70°C 80°C后，加入醋酸氯己定，攪拌溶解，得水相。(4)將油相和水相混合乳化，水加至全量，勻漿，冷卻，分裝，即得。實施例3 本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g輕質(zhì)液體石蠟250g白凡士林32g硬脂酸500g三乙醇胺30g單硬脂酸甘油酯 150g純化水加至4000g_制成1000 支制備工藝(1)將甲硝唑、克霉唑微粉處理后備用，醋酸氯己定過100目篩備用。(2)將處方量的輕質(zhì)液體石蠟、白凡士林、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯，混合加熱到 70°C 80°C熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，攪拌混合均勻，得油相。(3)取約80%處方量的純化水和處方量的三乙醇胺混合，加熱至70°C 80°C后加 入醋酸氯己定，攪拌溶解，得水相。(4)將油相和水相混合乳化，水加至全量，勻漿，冷卻，分裝，即得。
實施例4 本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g輕質(zhì)液體石蠟 2000g白凡士林250g吐溫-80200g純化水加至4000g_制成1000 支制備工藝(1)將甲硝唑、克霉唑微粉處理后備用，醋酸氯己定過100目篩備用。(2)將處方量的輕質(zhì)液體石蠟、白凡士林混合，加熱到70°C 80°C熔融后，加入甲 硝唑、克霉唑，攪拌混合均勻，得油相。(3)取約80%處方量的純化水和處方量的吐溫-80混合，加熱至70°C 80°C后加 入醋酸氯己定，攪拌溶解，得水相。(4)將油相和水相混合乳化，水加至全量，勻漿，冷卻，分裝，即得。實施例5:本發(fā)明提供的雙唑泰乳膏劑的含量均勻度明顯優(yōu)于栓劑、陰道泡騰片和水溶性軟 膏，驗證試驗如下取栓劑，融化取不同部位5次，陰道泡騰片加少量水取不同部位5次，水溶性軟膏 劑取不同部位5次，以及按實施2的配方制備的樣品取不同部位5次，加流動相適量，置熱 水浴中充分振搖lOmin，使供試品溶解，放冷，加流動相稀釋至刻度，制成搖勻，置冰浴中冷 卻2小時，取出迅速濾過，將續(xù)濾液放置至室溫，精密量取供試品溶液20 μ 1，照含量測定的 方法試驗，記錄色譜圖。按外標(biāo)法計算含量。其結(jié)果如下表1所示。含量測定的方法如下照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱；以甲醇-水-三乙 胺(70 30 0. 3)(含庚烷磺酸鈉lOmmol/L，用磷酸調(diào)ρΗ值至4. 0)為流動相；流速0. 8ml/ min，檢測波長260nm。理論板數(shù)按克霉唑峰計算不低于2500，甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定 峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法精密稱取供試品適量(約相當(dāng)于甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，加流動 相適量，置熱水浴中充分振搖lOmin，使供試品溶解，放冷，加流動相稀釋至刻度，搖勻，置冰 浴中冷卻2小時，取出迅速濾過，將續(xù)濾液放置至室溫，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀， 記錄色譜圖。另精密稱取醋酸氯己定對照品50mg，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至 刻度，搖勻，作為醋酸氯己定儲備液；精密稱取甲硝唑?qū)φ掌?0mg、克霉唑?qū)φ掌?0mg，置 25ml量瓶中，再精密量取醋酸氯己定儲備液2ml，置上述25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻 度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定，按外表法以峰面積計算，即得。表1含量均勻度測定結(jié)果
劑型測定值(％)平均值(％)RSD%克霉唑甲硝唑醋酸氯 己定克霉唑甲硝唑醋政氯 己定克霉唑曱硝唑-醋酸氯 己定91.392.099.099.6101.699.3栓劑105.9106.598.197.898.798.165.605.711.0297.298.497.594.995.196.988.9108.598.9陰道泡 騰片93.693.698.6109.5101.8100.599.4101.199.78.625.790.99106.3104.3100.998.797.299.795.696.3101.6水溶性 軟骨98.998.9100.9102.497.4102.4100.699.5101.63.632.970.77105.3103.4102.3100.7101.7100.799.899.999.8101.1100.199.1軋膏劑100.898.8100.8100.299.299.80.730.760.68100.199.1100.199.398.399.3實施例6:本發(fā)明提供的雙唑泰乳膏劑的有關(guān)物質(zhì)明顯優(yōu)于栓劑、陰道泡騰片和水溶性軟 膏，驗證試驗如下取栓劑、陰道泡騰片、水溶性軟膏和按實施例2的配方制備的樣品，按照有關(guān)物質(zhì) 的檢查測定方法檢查有關(guān)物質(zhì)，其結(jié)果如表2所示。有關(guān)物質(zhì)檢查測定方法如下(1)克霉唑有關(guān)物質(zhì)的檢查取供試品適量(約相當(dāng)于克霉唑200mg)，置50ml具 塞三角燒瓶中，準(zhǔn)確加入三氯甲烷IOml置熱水浴中充分振搖lOmin，使供試品溶解，搖勻， 置冰浴中冷卻2小時，取出，迅速濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取供試品溶液1ml，置 IOOml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005 年版二部附錄VB)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以二甲 苯-正丙醇-濃氨溶液(180 20 1)為展開劑，展開，晾干，置碘蒸氣中顯色。供試品溶 液如顯雜質(zhì)斑點，與對照品溶液主斑點比較。(2)2-甲基-5-硝基咪唑的檢查精密稱量供試品適量(約相當(dāng)于甲硝唑50mg)置 50ml量瓶中，加水適量，置熱水浴中充分振搖lOmin，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精 密量取續(xù)濾液1ml，置IOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時，取出 迅速濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑?qū)φ掌芳s25mg，精密稱定， 置IOOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用流動相制成Iml含1 μ g 的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定，用 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱，以甲醇-水(20 80)為流動相，檢測波長為300nm，理 論板數(shù)按甲硝唑峰計算不低于2000，甲硝唑與2-甲基-5-硝基咪唑峰的分離度應(yīng)符合要求。取對照品溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量 程的20% ；精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖 至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如出現(xiàn)2-甲基-5-硝基咪唑峰，其峰 面積與對照品的主峰面積比較計算含量。表2有關(guān)物質(zhì)的測定結(jié)果 取栓劑、洗劑、陰道泡騰片、水溶性軟膏和按實施例2的配方制備的樣品，60°C條 件下放置10天取樣，按照有關(guān)物質(zhì)的檢查測定方法檢查有關(guān)物質(zhì)，其結(jié)果如表3所示。
表3 60°C條件下放置10天后有關(guān)物質(zhì)的測定結(jié)果
實施例7:本發(fā)明提供的雙唑泰乳膏劑的不溶性顆粒的粒度明顯優(yōu)于栓劑、陰道泡騰片和水 溶性軟膏。取栓劑、洗劑、陰道泡騰片、水溶性軟膏和按實施例2的配方制備的樣品，與IOml 水混合后，采用顯微鏡法測定不溶性顆粒的粒度，試驗結(jié)果如表4所示。表4不溶性顆粒的粒度的檢測結(jié)果 實施例8:取按實施例2的配方制備的樣品，進行藥物穩(wěn)定性試驗，驗證本發(fā)明提供的雙唑 泰乳膏劑是質(zhì)量穩(wěn)定的。試驗結(jié)果如表5、表6和表7。供試樣品雙唑泰乳膏來源江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司研制，批號041103、 041201,041202,041203ο對照品甲硝唑，批號100191-200305 ；克霉唑，批號100037-200306 ；醋酸氯己定，批號100183-199902 ；中國生物藥品檢驗檢定所提供表5影響因素試驗考察結(jié)果(批號041103) 表6加速試驗考察結(jié)果 表7長期試驗考察結(jié)果 依照藥典規(guī)定，將雙唑泰乳膏影響因素條件下、加速條件下，對性狀、均勻度、分層 現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)、含量進行了考察，與0天結(jié)果比較各項指標(biāo)均無明顯變化。長期放置24個 月各考察項目指標(biāo)均無明顯變化。實施例9:取按實施例2的配方制備的樣品，進行藥物安全性試驗，驗證本發(fā)明提供的雙唑 泰乳膏劑是安全的，試驗結(jié)果如下。1、雙唑泰乳膏家兔陰道粘膜刺激試驗1.1、試驗?zāi)康挠^察雙唑泰乳膏家兔陰道給藥后所產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)，為臨床安全用藥提供依 據(jù)。1.2、受試藥物雙唑泰乳膏，批號041201，由江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司研制。性狀白色乳膏。 規(guī)格4g/支(含甲硝唑0. 2g，克霉唑0. 16g，醋酸氯己定8mg)。保存條件避光、密封保存。 給藥方式陰道給藥。基質(zhì)樣品為不含藥物的賦形劑乳膏，由江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司提供。1.3、受試動物
雌性家兔12只，體重2. 17 2. 31kg，無孕，由北京科宇動物養(yǎng)殖中心提供，合格證 號SCXK (京)2002-0005，實驗動物使用許可證號SYXK (軍)2002-020。飼養(yǎng)條件溫度 22士2°C ；濕度40-70% ；光照12小時明暗交替；每籠1只；喂以家兔專用顆粒飼料，輔以 新鮮蔬菜。實驗前動物飲水，進食正常，狀態(tài)良好。1.4、試驗方法雌性健康家兔12只，稱重，編號，隨機分3組。第一組為空白對照組，第二組為基 質(zhì)對照組，第三組為雙唑泰乳膏組(受試藥組)。每日分別在家兔陰道深處輕輕涂抹受試 藥或基質(zhì)0.5g，與其粘膜充分接觸，直到藥物吸收，每日1次，持續(xù)用藥7日。試驗期間每 日觀察動物的一般體征，包括食量、水量、毛色、步態(tài)、精神狀況及陰道口有無充血、水腫、出 血、潰瘍、糜爛和異常分泌物等現(xiàn)象。試驗第8天處死家兔，取出陰道組織，肉眼觀察粘膜有 無充血、水腫、出血、潰瘍或糜爛等現(xiàn)象，結(jié)果以_(無反應(yīng))、+(輕度反應(yīng))、++(較明顯反 應(yīng))、+++(明顯反應(yīng))、++++(非常明顯反應(yīng))表示。并進行組織病理學(xué)檢查。1.5、試驗結(jié)論雙唑泰乳膏多次陰道給藥后，對家兔陰道粘膜沒有明顯的局部刺激作用。2、雙唑泰乳膏皮膚過敏試驗2.1、實驗?zāi)康挠^察豚鼠皮膚重復(fù)接觸雙唑泰乳膏后，肌體免疫系統(tǒng)反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)，為臨 床安全用藥提供依據(jù)。2. 2、受試藥物雙唑泰乳膏，批號041201，由江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司研制。性狀白色乳膏。 規(guī)格4g/支(含甲硝唑0. 2g，克霉唑0. 16g，醋酸氯己定8mg)。保存條件避光、密封保存。 給藥方式皮膚涂抹。陰性對照物基質(zhì)樣品為不含藥物的賦形劑乳膏，由江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公 司提供。陽性藥物2，4_ 二硝基氟氧(DNFB)，批號040623，由北京醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站 提供。臨用時用95%乙醇配制。2. 3、受試動物豚鼠30只，雌雄各半，體重274 299g，由北京科宇動物養(yǎng)殖中心提供，合格證 號SCXK (京)2002-0005，實驗動物使用許可證號SYXK (軍)2002-020。飼養(yǎng)條件溫度 22士2°C ；濕度40-70% ；光照12小時明暗交替；每籠3只；喂以豚鼠專用顆粒飼料，輔以 新鮮蔬菜。實驗前動物飲水，進食正常，狀態(tài)良好。2. 4、試驗方法豚鼠30只，隨機分為陰性對照物(基質(zhì)組)、雙唑泰乳膏組和陽性對照組(即DNFB 組)，每組各10只動物，雌雄各半，于試驗前24h給動物背部左側(cè)脫毛面積大約為3 3cm2。 實驗日分別將基質(zhì)(0. 5ml/只)、雙唑泰乳膏(0. 5ml/只)及DNFB (0. 2ml/只)涂于豚 鼠背部左側(cè)的脫毛區(qū)，用適當(dāng)?shù)姆椒ü潭ǎ掷m(xù)6hr。第7天、第14天各重復(fù)試驗一次，方法 相同。末次致敏后第13天(試驗的第27天)，用點剃刀將動物背部右側(cè)毛脫掉，去毛面 積3 * 3cm2。末次致敏后第14天(試驗的第28天)，分別將配制后的基質(zhì)、雙唑泰乳膏及0. 1% 2，4_ 二硝基氟苯(各0. Imol/只)涂于背部右側(cè)脫毛區(qū)進行攻擊，用適當(dāng)?shù)姆椒ü?定，6小時后去掉藥物。觀察攻擊后6hr、24hr、48hr、72hr及96hr動物皮膚過敏情況，并按 《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))》進行評分。評分標(biāo)注見 表8，致敏率分類見表9。
表8皮膚過敏反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn) 表9致敏性分類 按表8評分后，按表9的分類判斷其致敏率，計算公式為反應(yīng)平均值=(紅斑形 成總分+水腫形成總分)/合計動物數(shù)。致敏率=出現(xiàn)皮膚紅斑或水腫(不論程度輕重) 動物例數(shù)/受試動物總數(shù)。2. 5、實驗結(jié)論本次試驗條件下，雙唑泰乳膏及基質(zhì)均不引起豚鼠明顯的皮膚過敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
一種雙唑泰乳膏劑的制備方法，其特征在于藥物活性成分為甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙唑泰乳膏劑的制備方法，其特征在于所述的乳膏劑的配方 含甲硝唑200mg、克霉唑160mg、醋酸氯己定8mg、乳膏基質(zhì)適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的雙唑泰乳膏劑的制備方法，其特征在于所述的乳膏基質(zhì) 為藥學(xué)上可接受的乳劑基質(zhì)，由水相、油相、乳化劑三部分組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的雙唑泰乳膏的制備方法，其特征在于所述的藥物活性成 分甲硝唑和克霉唑在溶于乳膏油相基質(zhì)前經(jīng)微粉化處理，微粉化后甲硝唑和克霉唑的粒度 分布在10 15 μ m,粒徑范圍5 30 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙唑泰乳膏制備方法，其特征在于其制備工藝按下列步驟進行(1)將甲硝唑和替硝唑原料藥微粉化處理后，備用；(2)將醋酸氯己定原料藥過100目篩，備用；(3)將乳膏基質(zhì)的水相、油相分別加熱，乳化劑分散于水相或油相中；(4)將微粉化處理后的甲硝唑、克霉唑加入到油相中攪拌混合均勻，醋酸氯己定加入到 水相中攪拌溶解；(5)將油相和水相混合攪拌乳化，勻漿冷卻；(6)將冷卻好的乳膏分裝進軟管，即得。
全文摘要
一種新的雙唑泰乳膏劑的制備方法。采用微粉化處理技術(shù)來制備雙唑泰乳膏劑，很好地控制了其含量均勻度和雜質(zhì)的限度，提供了一種高效、速效，且穩(wěn)定性和安全性好的雙唑泰制劑。
文檔編號A61P31/10GK101890003SQ200910212688
公開日2010年11月24日 申請日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者毛白楊, 蓋海濤, 葛育紅, 謝瑞麗, 趙曉紅, 陳再新 申請人:江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司