專利名稱：：一種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹諾酮類化合物的金屬配合物領(lǐng)域，具體涉及一種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：我國(guó)癌癥死亡率在所有疾病中居第2位，每年新增腫瘤患者160170萬(wàn)人。因此對(duì)新的抗腫瘤藥物的需求在不斷的增長(zhǎng)，據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)到2010年抗腫瘤藥物的年銷售額將增至600億美元，年增長(zhǎng)率超過(guò)10%。近年來(lái)腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，腫瘤患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，特別是對(duì)白血病，惡性淋巴瘤等的治療有了突破性進(jìn)展，但對(duì)危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療還未能達(dá)到滿意的效果。喹諾酮類藥物，又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類藥物，是人工合成的含4-喹諾酮母核的抗菌藥物。在生物體內(nèi)，喹諾酮類藥物以細(xì)菌的脫氧核糖核酸(DNA)為靶，通過(guò)選擇性抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶(DNA-Gyrase)，從而抑制細(xì)菌的DNA合成。最近的研究表明，由于喹諾酮類藥物抗菌機(jī)制是抑制DNA促旋酶喹，使其成為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的新目標(biāo)化合物，而且很多新喹諾酮類化合物已經(jīng)具有抗腫瘤活性。在喹諾酮類藥物的母核中，存在3-位羧基和4-位酮羰基，容易與金屬離子通過(guò)配位鍵形成螯合物，研究發(fā)現(xiàn)由于協(xié)同作用的結(jié)果，喹諾酮金屬配合物往往比喹諾酮那個(gè)藥物本身表現(xiàn)出更好的抗菌、抗腫瘤活性。迄今已經(jīng)報(bào)道，喹諾酮的鈀(III)、錫(IV)、釓(III)配合物的抗腫瘤活性。釕配合物是目前國(guó)內(nèi)外廣泛研究的抗腫瘤候選化合物之一。與臨床廣泛使用的鉑系抗腫瘤藥物比較，釕配合物毒性相對(duì)較低，在生物組織中易于吸收也易于排泄。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中抗癌藥物毒性高、不易被組織吸收的不足，提供一種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物。本發(fā)明另一目的在于提供上述釕多吡啶配合物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供上述釕多吡啶配合物在制備抗腫瘤藥物和抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)—種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物，以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物是釕(II)作為中心金屬離子，氯離子作為陰離子，以喹諾酮類化合物作為配體；其中，所述配體包括主配體和輔助配體。配合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中，Ri選自乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基；12選自乙基或環(huán)丙基；R3選自氫或氨基；14選自氫、氟、氯、氰基或氨基；15選自甲基、哌嗪基、環(huán)戊胺基、二甲氨基、甲基、鹵素或氫；R6選自氫、氟或與&以碳原子和氧原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)六元環(huán)；R7選自氫或甲基；Rs、R9選自氫或兩者通過(guò)碳原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)苯環(huán)；X，Y選自碳原子或氮原子。上述釕多吡啶配合物中，所述主配體優(yōu)選為4-喹諾酮母核或其衍生物。上述釕多吡啶配合物中，所述輔助配體優(yōu)選為聯(lián)吡啶、二甲基聯(lián)吡啶或菲咯啉。上述釕多吡啶配合物中，還可包括可以通過(guò)簡(jiǎn)單拆分得其具有光學(xué)活性的對(duì)映體。上述釕多吡啶配合物中，還可包括以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的藥用的鹽。本發(fā)明采用釕(II)配合物作為藥物前體，在體內(nèi)被還原激活后，迅速地與生物分子結(jié)合，由于腫瘤細(xì)胞快速地消耗氧和其它養(yǎng)分，在細(xì)胞中是成一個(gè)低氧的環(huán)境，腫瘤細(xì)胞更多地利用糖酵解來(lái)獲得能量，產(chǎn)生過(guò)量的乳酸，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PH值，更有利于釕(II)的聚集。因此用喹諾酮類化合物作為配體，用釕多吡啶基團(tuán)作為活性，根據(jù)化合物拼合原理得到的喹諾酮釕配合物，一方面由于喹諾酮類化合物配體的存在，將能夠提高釕多吡啶配合物的脂水分配系數(shù)，增強(qiáng)其在腫瘤組織中的吸收；另一方面，釕多吡啶基團(tuán)的存在，更有利于喹諾酮類化合物在腫瘤組織中的聚集。本發(fā)明以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的制備方法包括如下步驟(1)三氯化釕、輔助配體和氯化鋰溶于二甲基甲酰胺中，氬氣保護(hù)下加熱回流8h后，冷卻至室溫，加入丙酮，搖勻，冷凍過(guò)夜；過(guò)濾得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥；(2)將步驟(1)所得化合物與喹諾酮類化合物、乙醇鈉置于無(wú)水乙醇中攪拌溶解，氬氣保護(hù)下10(TC回流3h，反應(yīng)完畢后加入與乙醇鈉等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅色固體，為粗產(chǎn)品；(3)用少量乙腈溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，用乙腈和乙醇的體積比為10:1的混合溶液洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥，得到以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物。本發(fā)明以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物可以用于制備治療腫瘤疾病的藥物，也可以用于制備抗菌藥物或抑菌藥物，具有良好的抗腫瘤、殺菌、抑菌效果。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果(1)本發(fā)明采用釕(II)配合物作為藥物前體，可以使藥物更容易在腫瘤細(xì)胞中聚集；(2)本發(fā)明采用喹諾酮類化合物作為配體，可以提高釕多吡啶配合物的脂水分配系數(shù)，增強(qiáng)了藥物在腫瘤組織中的吸收；(3)本發(fā)明釕多吡啶配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果好，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率為4252%，在腫瘤的化療中具有廣闊的應(yīng)用前景；(4)本發(fā)明釕多吡啶配合物的抗菌、抑菌效果好，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌均有抑制效果，可用于臨床治療中。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1以氧氟沙星(Ofloxacin)為配體的[Ru(bpy)20FU(]Cl的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>1.1cis-[Ru(bpy)2Cl2]2H20的合成三氯化釕(RuCl3nH20)(1.56g，6翻l)，聯(lián)卩比啶(1.87g，12,1)和氯化鋰(2.42g，57.6mmo1)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率71.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。1.2[Ru(bpy)20FLX]CI的制備100ml三口瓶中加入cis_[Ru(bpy)2]Cl2*2H20(104mg，0.2,1)、氧氟沙星(lOOmg0.3mmo1)、乙醇鈉(34mg，0.5mmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約1ml)溶解上述粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(V:V，10:1)混合溶液洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(bpyhOFL幻Cl2，產(chǎn)率70%(以釕多吡啶計(jì)算)，ES-MS(m[J):774。實(shí)施例2以氧氟沙星(Ofloxacin)為配體的[Ru(phen)20FU(]CI的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2.1cis_Ru(phen)2Cl22H20的合成RuCl3*nH20，菲羅啉(2.16g，12,1)，LiCl(1.68g，28,1)，加入DMF(10ml)，在氬氣保護(hù)下回流8小時(shí)。待反應(yīng)物冷卻至室溫，向反應(yīng)物加入丙酮(50ml)，冷凍過(guò)夜，得到紫色晶體。冷水、丙酮洗滌，真空干燥，產(chǎn)率72%。2.2[Ru(phen)20F1J(]CI的制備100ml三口瓶中加入cis-[Ru(phen)2]Cl22H20(113mg，0.2,1)、氧氟沙星(lOOmg，O.3mmol)、乙醇鈉(34mg，0.5mmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約1ml)溶解上述粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(V:V，10:1)混合溶液洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(pher^0FL幻Cl2，產(chǎn)率69%(產(chǎn)率以菲咯啉計(jì)算)，ES-MS(mIJ):822。實(shí)施例3以氧氟沙星(Ofloxacin)為配體的[Ru(dmbpy)20FU(]CI的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>3.1cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]2H20的合成三氯化釕(RuCl3*nH20)(1.56g，6mmol)，4，4'-二甲基_2，2'-聯(lián)妣啶(2.21g，12mmol)和氯化鋰(2.42g，57.6mmol)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率70.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。3.2[Ru(dmbpy)20F1J(]CI的制備100ml三口瓶中加入cis-[Ru(dmbpy)2]Cl22H20(115mg，0.2mmo1)、氧氟沙星(lOOmg，O.3mmol)、乙醇鈉(34mg，0.5mmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約lml)溶解上述粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(V:V，10:1)混合溶液洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(dmbpyh0FL幻Cl2，產(chǎn)率69%(以釕二甲基聯(lián)吡啶計(jì)算)，ES-MS(mU):830。實(shí)施例4以左氧氟沙星(Levofloxacin)為配體的[Ru(bpy)2L0FU(]Cl的制備4.1cis-[Ru(bpy)2Cl2]2H20的合成三氯化釕(RuCl3nH20)(1.56g，6翻l)，聯(lián)卩比啶(1.87g，12,1)和氯化鋰(2.42g，57.6mmo1)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率71.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。4.2[Ru(bpy)2L0FLX]CI的制備100ml三口瓶中加入cis-[Ru(bpy)2]Cl2'2H20(104mg，0.2mmo1)、鹽酸左氧氟沙星(112mg，0.3mmol)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(bpyhL0FL幻C^，產(chǎn)率63X(以釕多吡啶計(jì)算)，ES-MS(mQ):822。實(shí)施例5以左氧氟沙星(Levofloxacin)為配體的[Ru(phen)2L0FU(]CI的制備V85.1cis_Ru(phen)2Cl22H20的合成RuCl3*nH20，菲羅啉(2.16g，12,1)，LiCl(1.68g，28,1)，加入DMF(10ml)，在氬氣保護(hù)下回流8小時(shí)。待反應(yīng)物冷卻至室溫，向反應(yīng)物加入丙酮(50ml)，冷凍過(guò)夜，得到紫色晶體。冷水、丙酮洗滌，真空干燥，產(chǎn)率72%。5.2[Ru(phen)2L0F1J(]CI的制備100ml三口瓶中加入[Ru(phen)2]Cl22H20(113mg，0.2mmol)、鹽酸左氧氟沙星(112mg，0.3mmol)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(pher^L0FL幻C^，產(chǎn)率63X(產(chǎn)率以菲咯啉計(jì)算)，ES-MS(m[}):822。實(shí)施例6以左氧氟沙星(Levofloxacin)為配體的[Ru(dmbpy)2L0FU(]CI的制備6.1cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]2H20的合成三氯化釕(RuCl3*nH20)(1.56g，6mmol)，4，4'-二甲基_2，2'-聯(lián)妣啶(2.21g，12mmol)和氯化鋰(2.42g，57.6mmol)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率70.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。6.2[Ru(dmbpy)2L0F1J(]Cl2的制備100ml三口瓶中加入[Ru(dmbpy)2]C122H20(115mg，0.2mmo1)、鹽酸左氧氟沙星(112mg0.3mmo1)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(dmbpy)A0FL幻Cl2，產(chǎn)率65%(以釕二甲基聯(lián)吡啶計(jì)算)，ES-MS(m[J):830。實(shí)施例7以諾氟沙星(Norfloxacin)為配體的[Ru(bpy)2NFU(]CI的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>7.1cis-[Ru(bpy)2Cl2]2H20的合成三氯化釕(RuCl3nH20)(1.56g，6翻l)，聯(lián)吡啶(1.87g，12,1)和氯化鋰(2.42g，57.6mmo1)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率71.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。7.2[Ru(bpy)2NFLX]CI的制備100ml三口瓶中加入cis-[Ru(bpy)2]C122H20(104mg，0.2mmo1)、諾氟沙星(96mg0.3mmo1)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(bpyhNFL幻C^，產(chǎn)率63X(以釕多吡啶計(jì)算)，ES-MS(mlJ):732。實(shí)施例8以諾氟沙星(Norfloxacin)為配體的[Ru(phen)2NFU(]CI的制備RuCl3'nH20，菲羅啉(2.16g,12mmo1)，LiCl(1.68g,28mmol)Jff入DMF(10ml)，在氬氣保護(hù)下回流8小時(shí)。待反應(yīng)物冷卻至室溫，向反應(yīng)物加入丙酮(50ml)，冷凍過(guò)夜，得到紫色晶體。冷水、丙酮洗滌，真空干燥，產(chǎn)率72%。8.2[Ru(phen)2NF1J(]CI的制備100ml三口瓶中加入[Ru(phen)2]Cl22H20(113mg，0.2mmo1)、諾氟沙星(96mg0.3mmo1)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下10(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(phenh皿]C^，產(chǎn)率66X(產(chǎn)率以菲咯啉計(jì)算)，ES-MS(m[J):780。實(shí)施例9以諾氟沙星(Norfloxacin)為配體[Ru(dmbpy)2NFLX]CI的制備9.1cis-[Ru(dmbpy)2C12]2H20的合成三氯化釕(RuCl3*nH20)(1.56g，6mmol)，4，4'-二甲基_2，2'-聯(lián)妣啶(2.21g，12mmol)和氯化鋰(2.42g，57.6mmol)，溶于15mlDMF中，氬氣保護(hù)下加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入50ml丙酮，搖勻，置冰箱冷凍過(guò)夜。過(guò)濾，得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥，產(chǎn)率70.0%(以聯(lián)吡啶計(jì)算)。9.2[Ru(dmbpy)2NF1J(]CI的制備100ml三口瓶中加入[Ru(dmbpy)2]Cl22H20(104mg，0.2mmo1)、諾氟沙星(96mg0.3mmo1)、乙醇鈉(68mg，lmmol)、50ml無(wú)水乙醇攪拌溶解，氬氣保護(hù)下IO(TC回流3h，反應(yīng)完畢加入等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用50ml乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅固體，即為粗產(chǎn)品。少量乙腈(約imi)溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，乙腈乙醇(v:v，io:i)洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥得[Ru(dmbpy)2皿]Cl2，產(chǎn)率64X(以釕二甲基聯(lián)吡啶計(jì)算)，ES-MS(m[J:):788。實(shí)施例10釕配合物對(duì)A375皮膚癌細(xì)胞株、S怖20結(jié)腸癌細(xì)胞株、H印G2肝癌細(xì)胞細(xì)胞株的生長(zhǎng)的抑制選擇對(duì)數(shù)生長(zhǎng)周期的細(xì)胞用0.25%胰蛋白酶消化，制備單細(xì)胞懸液，調(diào)整細(xì)胞密度為104個(gè)/1111，充分混勻，接種到96孔板中，150iil/孔，置于37t:，5^0)2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24h，待細(xì)胞貼壁后棄去上清培養(yǎng)液，加入用RPMI1640稀釋的樣品，每孔終體積為200iiL，用RPMI1640培養(yǎng)液補(bǔ)足。37°C，5%C02繼續(xù)培養(yǎng)48h。將長(zhǎng)滿單層細(xì)胞的培養(yǎng)板中的營(yíng)養(yǎng)液棄掉，每孔加入100iU新鮮配制的0.5mg/mlMTT的無(wú)血清培養(yǎng)液，放入37°C，5%0)2溫箱中繼續(xù)培養(yǎng)處。小心棄上清，并加入200yL匿SO溶液，微型超聲振蕩器混勻，在酶標(biāo)儀上測(cè)定波長(zhǎng)570nm處的光密度值。根據(jù)下列公式計(jì)算其抑制率腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率(％)=(OD對(duì)照_0D實(shí)驗(yàn))/(OD對(duì)照_0D空白)X100%實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值。表1釕配合物對(duì)皮膚癌A375、結(jié)腸癌SW620、肝癌細(xì)胞H印G2細(xì)胞株的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述表1中，配合物濃度均為[Ru]=5.0iiM。在實(shí)驗(yàn)條件下釕前體cis-[Ru(bpy)2Cl2]2H20、cis-[Ru(phen)2Cl2]2H20、cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]2H20對(duì)皮膚癌細(xì)胞株A375均不表現(xiàn)出明顯的抑制活性，但是目標(biāo)釕配合物對(duì)皮膚癌細(xì)胞株A375都表現(xiàn)出不同程度的抑制作用，特別是抑制率在4252%之間，說(shuō)明釕配合物在腫瘤的化學(xué)治療中具有潛在的應(yīng)用前景。實(shí)施例11釕配合物對(duì)金色葡萄球菌、綠膿桿菌的抗菌實(shí)驗(yàn)(1)菌液制備在已分離純化的檢測(cè)菌平板上部分挑取直徑lmm左右的菌落接種于適量LB液體培養(yǎng)基中，置37t:培養(yǎng)，增菌后的對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期菌液用LB液體培養(yǎng)基校正濃度至0.5麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)，15min內(nèi)接種。(2)瓊脂擴(kuò)散法(抑菌環(huán)直徑大小的測(cè)定)取直徑12cm的細(xì)菌培養(yǎng)平皿，傾入LB瓊脂培養(yǎng)基25ml，使其在皿底內(nèi)均勻攤布，并放置于水平臺(tái)上使其凝固，以供實(shí)驗(yàn)用。另取培養(yǎng)基適量加熱融化后，放冷至5(TC，分別加入已校正濃度的生長(zhǎng)對(duì)數(shù)期受試菌液，搖勻，每平皿分別加入5ml，使在底層中均勻攤布，作為菌層，放置水平臺(tái)上冷卻后，用直徑6mm的打孔器在瓊脂平皿上打孔，每孔加入藥液lOOiiL，置于37t:細(xì)菌培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h后取出，測(cè)抑菌環(huán)直徑選用G+金色葡萄球菌和G-綠膿桿菌作為受試菌，采用瓊脂擴(kuò)散法(抑菌環(huán)直徑大小的測(cè)定)來(lái)測(cè)定配合物的抗菌活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2和表3。表2釕配合物對(duì)G+金色葡萄球菌的抑菌效果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3釕配合物對(duì)G-綠膿桿菌的抑菌效果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從抑菌圈直徑來(lái)看，目標(biāo)化合物Ru(phen)2(0FLX)]Cl2、[Ru(dmbpy)2(OFLX)]Cl2、[Ru(bpy)2(NFLX)]Cl2、[Ru(dmbpy)2(LOFLX)]Cl2、[Ru(bpy)2(LOFLX)]Cl2、[Ru(bpy)2(OFLX)]Cl2、[Ru(phen)2(LOFLX)]Cl2對(duì)G+金色葡萄球菌X-綠膿桿菌表現(xiàn)出與鹽酸左氧氟沙星相似的抗菌活性，并且喹諾酮釕配合物對(duì)革蘭氏陰性綠膿桿菌的抑制力要強(qiáng)于革蘭氏陽(yáng)性菌。權(quán)利要求一種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物，其特征在于所述配合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其中，R1選自乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基；R2選自乙基或環(huán)丙基；R3選自氫或氨基；R4選自氫、氟、氯、氰基或氨基；R5選自甲基、哌嗪基、環(huán)戊胺基、二甲氨基、甲基、鹵素或氫；R6選自氫、氟或與R1以碳原子和氧原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)六元環(huán)；R7選自氫或甲基；R8、R9選自氫或兩者通過(guò)碳原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)苯環(huán)；X，Y選自碳原子或氮原子。式(I)F2009102143672C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物，其特征在于所述配合物為如下化合物氯化二聯(lián)吡啶(氧氟沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(氧氟沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基_2，2'-聯(lián)吡啶)(氧氟沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(左氧氟沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(左氧氟沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(左氧氟沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(諾氟沙星)合釕(ii)、氯化二菲咯啉(諾氟沙星)合釕(II)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(諾氟沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(環(huán)丙沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(環(huán)丙沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(環(huán)丙沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(西諾沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(西諾沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(西諾沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(萘啶酸)合釕(n)、氯化二菲咯啉(萘啶酸)合釕(id、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(萘啶酸)合釕(11)、氯化二聯(lián)吡啶(吡咯酸)合釕(n)、氯化二菲咯啉(吡咯酸)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(吡咯酸)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(吡哌酸)合釕(n)、氯化二菲咯啉(吡哌酸)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(吡哌酸)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(依諾沙星)合釕(II)、氯化二菲咯啉(依諾沙星)合釕(II)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(依諾沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(斯帕沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(斯帕沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(斯帕沙星)合釕(n)、氯化二聯(lián)吡啶(洛美沙星)合釕(n)、氯化二菲咯啉(洛美沙星)合釕(n)、氯化二(4，4'-二甲基-2，2'-聯(lián)吡啶)(洛美沙星)合釕(11)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物，其特征在于所述配合物還包括以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的對(duì)映體。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物，其特征在于所述配合物還包括以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的藥用的鹽。式(I)5.權(quán)利要求14中任意一條權(quán)利要求所述的以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)三氯化釕、輔助配體和氯化鋰溶于二甲基甲酰胺中，氬氣保護(hù)下加熱回流8h后，冷卻至室溫，加入丙酮，搖勻，冷凍過(guò)夜；過(guò)濾得紫黑色微晶，以冰水洗至近無(wú)色，干燥；2)將步驟(1)所得化合物與喹諾酮類化合物、乙醇鈉置于無(wú)水乙醇中攪拌溶解，氬氣保護(hù)下10(TC回流3h，反應(yīng)完畢后加入與乙醇鈉等量的鹽酸除去過(guò)量乙醇鈉，旋干回收溶劑，用乙腈溶解所得固體，過(guò)濾，旋干濾液，得深棕紅色固體，為粗產(chǎn)品；(3)用少量乙腈溶解粗產(chǎn)品，中性氧化鋁柱層析，用乙腈和乙醇的體積比為10:l的混合溶液洗脫，收集棕紅色第二色帶，旋干，真空干燥，得到以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述輔助配體為聯(lián)吡啶、二甲基聯(lián)吡啶或菲咯啉。7.權(quán)利要求14中任意一條權(quán)利要求所述以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的應(yīng)用，其特征在于所述釕多吡啶配合物用于制備治療腫瘤疾病的藥物。8.權(quán)利要求14中任意一條權(quán)利要求所述以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物的應(yīng)用，其特征在于所述釕多吡啶配合物用于制備抗菌藥物或抑菌藥物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種以喹諾酮類化合物為配體的釕多吡啶配合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明配合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其中，R1為烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代芳基；R2為乙基或環(huán)丙基；R3為氫或氨基；R4為氫、氟、氯、氰基或氨基；R5為甲基、哌嗪基、環(huán)戊胺基、二甲氨基、甲基、鹵素或氫；R6為氫、氟或與R1以碳原子和氧原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)六元環(huán)；R7為氫或甲基；R8、R9為氫或兩者通過(guò)碳原子聯(lián)結(jié)起來(lái)形成一個(gè)苯環(huán)；X，Y選自碳原子或氮原子。本發(fā)明用喹諾酮類化合物作為配體，用釕多吡啶基團(tuán)作為活性基團(tuán)來(lái)制備治療腫瘤的藥物或抗菌藥物，抗菌、抑菌效果好。式(I)文檔編號(hào)A61K31/496GK101747382SQ20091021436公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2009年12月29日優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日發(fā)明者尹鵬,梅文杰,黃東緯申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院