專利名稱：伊伐布雷定作為診斷劑在通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術的方法中的用途的制作方法
伊伐布雷定作為診斷劑在通過多層螺旋計算機化斷層顯像 的冠狀血管造影術的方法中的用途本發(fā)明涉及伊伐布雷定或式(I)的3-(3-[([(7S)-3，4-二甲氧基-雙環(huán)[4.2.0] 辛-l，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}_7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四 氫-2H-3-苯并氮雜革-2-酮
<formula>formula see original document page 3</formula> 以及其與可藥用酸的加成鹽和所述加成鹽的水合物作為診斷劑在通過多層螺旋 計算機化斷層顯像(multislice computed tomography)的冠狀血管造影術的方法中的用 途。 伊伐布雷定以及其與可藥用酸的加成鹽、更尤其其鹽酸鹽和所述加成鹽的水合物 具有非常有價值的藥理學和治療特性。 它們直接且選擇性地降低心臟起博器的活性，給予它們負性變時特性(降低心 率)而不影響動脈壓，這使得可以考慮使用它們治療、預防與心急缺血相關的各種心血管 疾病如心絞痛和心急梗塞以及慢性心衰和改善它們的預后。 伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更尤其其鹽酸鹽的制備和治療劑用途已經(jīng) 描述于歐洲專利說明書EP 0534859中。 申請人:現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定及其加成鹽、更尤其其鹽酸鹽具有有價值的特性，使 得它們可用作通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術的方法中的診斷劑。
通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術或MSCT-CA(多層螺旋計算機 化斷層顯像冠狀血管造影術)，也稱為MDCT-CA(多檢測器計算機化斷層顯像冠狀血管造影 術)，是一種快速、非侵入性的技術，使得可能檢查冠狀動脈，并通過成像檢測冠狀疾病、尤 其冠狀動脈的變窄(狹窄)或阻塞，還可評估血管的解剖學和滲透性并在組織水平表征動 脈粥樣斑塊。該方法避免了必須使用心臟導管插入冠狀血管造影術的常規(guī)技術，該技術由 于其侵入性性質而具有風險。 在通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術方法中，對患者注射碘化造 影劑，以使冠狀動脈腔變得不透明。然后通過用X射線照射、使用多排(即多檢測器)掃描 儀進行圖像采集。 冠狀動脈是小口徑、多迂曲、迅速移動的血管，因此難以成像。因此，要求高空間以 及瞬時分辨力，以便對它們作出正確分析。分辨率越好，排的數(shù)目越大。多排檢測器通常具 有4至64個檢測器。最新近的掃描儀具有64個檢測器，有時具有雙重X射線源，這增加了 該技術的瞬時分辨能力。 另一方面，由于移動偽跡，成像質量受到高心率的影響。
申請人:現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能夠作為操作的前奏而降低心率。該特性使得可能
考慮在具有高心率且經(jīng)歷多層螺旋計算機化斷層顯影冠狀血管造影術的患者中使用伊伐
布雷定，以便改善所得成像的質量。此外，由于心率降低，可能考慮降低照射。 本發(fā)明因此涉及伊伐布雷定、其與可藥用酸的加成鹽和所述鹽的水合物在獲取組
合物中的用途，所述組合物用作通過多層螺旋計算機化斷層顯影的冠狀血管造影術方法中
的診斷劑。
組合物為適合于通過口服或靜脈內途徑、優(yōu)選通過靜脈內途徑施用的形式。
有用的劑量根據(jù)所檢查個人的靜息心率變化，在2至20mg每次施用之間。
通過靜脈內途徑的施用以快速濃注或通過輸注進行。
快速濃注理解為快速施用，優(yōu)選持續(xù)小于30秒。 適合于通過靜脈內途徑施用的組合物可以是可注射溶液或施用前溶解于溶劑中的凍干物形式。 注射溶液優(yōu)選是鹽水溶液。 伊伐布雷定堿在注射溶液中的濃度優(yōu)選為1至5mg/1 。 式(I)的活性成分在注射溶液中的百分比優(yōu)選是0. 1%至0. 5%重量。 式(I)的活性成分在凍干物中的百分比優(yōu)選是10%至50%重量。 除了伊伐布雷定、其與可藥用酸的加成鹽之一或所述加成鹽之一的水合物之一
外，適合于通過口服途徑施用的組合物還包含一種或多種賦形劑或載體如稀釋劑、潤滑劑、
粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑。 可以提及的非限制性實例有 令稀釋劑乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，
令潤滑劑二氧化硅、滑石、硬脂酸和其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇， 令粘合劑硅酸鋁、硅酸鎂、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 令崩解劑瓊脂、藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
式(I)的活性成分在通過口服途徑施用的組合物中的百分比優(yōu)選是3%至50%重 實施例1 :臨床研究_在健康志愿者中靜脈內施用伊伐布雷定鹽酸鹽對心率的影響 在TO時測量靜息心率(臥位)。然后對受試者給予靜脈內快速濃注含有16mg伊伐布雷定堿的伊伐布雷定鹽酸鹽溶液(治療組，n = 8)或安慰劑(對照組，n = 2)。
在T0+30分鐘再次測量靜息心率(臥位)。 結果在用伊伐布雷定治療的受試者中，心率比對照組的心率低16%。實施例2 :臨床研究_在經(jīng)歷多層螺旋計算機化斷層成像冠狀血管造影術的患者中靜脈內施用伊伐布雷定鹽酸鹽對心率的影響 選擇用于該研究的患者的靜息心率等于或大于70bpm。
患者的靜息心率在T0時測量。 對心率為70bpm至79bpm的患者給予靜脈內快速濃注含有10mg伊伐布雷定堿的伊伐布雷定鹽酸鹽溶液(治療組)或安慰劑(對照組)。
對心率等于或大于80bpm的患者給予靜脈內快速濃注含有15mg伊伐布雷定堿的伊伐布雷定鹽酸鹽溶液(治療組)或安慰劑(對照組)。
快速濃注后連續(xù)測量靜息心率。 —旦心率小于65bpm，即對患者進行冠狀血管造影術。 對患者注射造影劑。然后通過X射線照射、使用具有至少64個檢測器的多排掃描儀進行圖像采集。 實施例3 :含有10mg/5ml的注射溶液 制備每份含有10mg伊伐布雷定堿的1000份安瓿劑的配方
伊伐布雷定鹽酸鹽 10. 78g 氯化鈉 45g
注射用水 5升 將各成分混合在一起，將所得溶液分配至1000個安瓿中，每個容量10ml。 實施例4 :含有15mg/7. 5ml的注射溶液 制備每份含有15mg伊伐布雷定堿的1000份安瓿劑的配方 伊伐布雷定鹽酸鹽 16. 17g 氯化鈉 67. 5g 注射用水 7. 5升 將各成分混合在一起，將所得溶液分配至1000個安瓿中，每個容量10ml。
實施例5 :通過靜脈內途徑施用的凍干物 將實施例2的各成分混和在一起，將所得溶液分配至1000個安瓿中，每個容量10ml，然后將其凍干。 實施例6 :通過口服途徑施用的組合物
用于制備每片含有5mg伊伐布雷定堿的1000片片劑的配方
伊伐布雷定鹽酸鹽玉米淀粉
無水膠態(tài)二氧化硅甘露醇聚維酮(PVP)硬脂酸鎂
5. 39g
20g0.
63. 91g10g0. 5g。
權利要求
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽或所述鹽的水合物在制備組合物中的用途，所述組合物用作通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術方法中的診斷劑。F2009102208287C0000011.tif
2. 組合物，包含伊伐布雷定或3-(3-[([(7S)-3，4-二.甲氧基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基} -7， 8- 二甲氧基-1 ， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜革-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽或所述鹽的水合物，以及一種或多種可藥用賦形劑，其用作通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術方法中的診斷劑。
3. 根據(jù)權利要求2的用途，其特征在于其適合于通過靜脈內途徑施用。
4. 根據(jù)權利要求3的組合物，為注射溶液形式。
5. 根據(jù)權利要求2的組合物，其特征在于其適合于通過口服途徑施用。
全文摘要
伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽和它們的水合物作為通過多層螺旋計算機化斷層顯像的冠狀血管造影術方法中的診斷劑的用途。
文檔編號A61K49/06GK101732734SQ200910220828
公開日2010年6月16日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權日2008年11月7日
發(fā)明者A·杜伯斯特-布拉馬, C·弗勒林克, G·勒爾布爾斯-皮若尼埃 申請人:瑟維爾實驗室