專利名稱：冬凌草甲素固體分散體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及冬凌草甲素固體分散體制劑。
背景技術(shù)：
冬凌草甲素是從冬凌草中提取的一種烯類二萜。冬凌草又名冰凌草，具有清熱解 毒、消炎止痛之功效，產(chǎn)于我國河南、河北、山西、四川等地，也是民間治療食管癌和胃癌的 一種草藥。1991年我國衛(wèi)生部批準(zhǔn)將冬凌草干燥葉及地上部分作為中藥材，收入部頒中藥 材標(biāo)準(zhǔn)。我國從二十世紀(jì)70年代起對冬凌草的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用開始研究， 從中提取冬凌草甲素(劉晨江，趙志鴻.冬凌草的研究進展.中國藥學(xué)雜志，1998,33(10): 577)。 體內(nèi)外抗癌實驗表明，冬凌草甲素對很多癌細胞系都有明顯的抑制殺滅作用，包 括對多種移植性小鼠腫瘤株和體外培養(yǎng)的人癌細胞如人體食道癌109細胞株、人體肝癌 BEL 7402、人體食管鱗癌細胞株CAES-17、肝癌及組織細胞肉瘤實體型、L1210、P388、艾氏腹 水癌ECA、S180腹水型，平均抑瘤率為41%，其中對食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3最敏 感。50mg/L的冬凌草甲素對食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3可產(chǎn)生超過3個對數(shù)殺滅 的細胞毒效應(yīng)。冬凌草甲素能抑制DNA、RNA的合成，對于DNA合成期(S)、有絲分裂期(M) 及DNA合成后期或分裂前期(G2)的細胞有殺傷作用。它可以延長細胞周期時間，其中對G2 期的延緩更加明顯，可引起細胞在G2期及M期的堆積。這種抑制在一定范圍內(nèi)，會隨藥物 作用時間和濃度的增加而增強，說明冬凌草甲素抗癌活性的作用位點可能是在核苷酸底物 聚合形成DNA的過程中(林碧蓮，等.冬凌草素的抗癌分子藥理與臨床應(yīng)用策略.廣東藥 學(xué)，2000， 10 (4) :8)。另外冬凌草甲素對K562/A02細胞有誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用，是 一種很有希望的抗白血病藥(郭娟娟，等.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000，19(3) :34)。冬凌草甲 素對活性氧自由基也有清除作用。 臨床研究證明冬凌草粗提物和冬凌草甲素對食管癌、原發(fā)性肝癌、膀胱癌、胰腺 癌、大腸癌和乳腺癌都有明顯療效(河南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科.冬凌草單用及與 化療藥物并用治療惡性腫瘤50例臨床療效觀察.河南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1975， 10(2) :17;王瑞 林.冬凌草與化療合用治療食管癌增效作用的探討.中華腫瘤雜志，1986，8(4) :291 ;陳紹 棠，等.魯山冬凌草治療食管賁門癌80例療效觀察.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1988,8(1) :43;王瑞 林.食管癌437例臨床療效觀察.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1989,9(12) :74 ;河南省冬凌草研究協(xié) 作組.冬凌草治療食管癌、賁門癌95例臨床療效結(jié)果.腫瘤防治研究，1994，11(2) :86)。
冬凌草甲素為白色結(jié)晶性粉末，它的一個重要物理化學(xué)性質(zhì)是不溶于水，溶于乙 醇和乙酸乙酯。由于口服藥物必須以單分子態(tài)或少量分子聚集態(tài)形式才能吸收，所以冬凌 草甲素難溶于水的性質(zhì)使其制劑口服生物利用度很低。若采用冬凌草甲素乙醇溶液靜脈注 射。由于冬凌草甲素不溶于水，靜脈注射采用乙醇，對人體產(chǎn)生一定剌激，影響了患者適應(yīng) 性，有時會很難給藥。 難溶于水或不溶于水的藥物本身在水中的溶出很慢很小。這樣性質(zhì)的藥物的普通制劑(如普通片劑)溶出很慢，溶出不完全，胃腸吸收少，造成較多藥物浪費與不能很好地 發(fā)揮藥物的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)將冬凌草甲素制備成固體分散體制劑，可促進冬凌草甲 素的溶出，有利于冬凌草甲素在胃腸道內(nèi)的吸收。本發(fā)明因此首次設(shè)計并制備了具備上述 功能的冬凌草甲素固體分散體制劑。 本發(fā)明中的冬凌草甲素固體分散體制劑，含冬凌草甲素固體分散體1% 90%， 優(yōu)選的是2 % 60% ，更優(yōu)選的是5% 40 % ，最優(yōu)選的是10 % 25% ，其余為制劑輔料。 制劑輔料根據(jù)不同劑型而選擇。冬凌草甲素固體分散體制劑的劑型選自片劑、膠囊劑、顆粒 劑、干混懸劑、滴丸劑，優(yōu)選自片劑、膠囊。如果制備成冬凌草甲素固體分散體片劑，制劑輔 料一般包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。片劑也可以進行包衣獲得糖衣片或薄膜衣片。 特殊用途的冬凌草甲素固體分散體片劑，如咀嚼片、口腔崩解片、口含片、泡騰片，本專業(yè)技 術(shù)人員都可以根據(jù)一般常識制備得到。如果制備成冬凌草甲素固體分散體膠囊劑，制劑輔 料一般包括填充劑、助流劑。如果制備成冬凌草甲素固體分散體顆粒劑，可以將冬凌草甲素 固體分散體制備成顆粒后裝入適當(dāng)容器，此時可加入或不加輔料。如果制備成冬凌草甲素 固體分散體干混懸劑， 一般是將固體分散體制備成粉末或細顆粒，然后不加或加入適當(dāng)輔 料。如果制備成冬凌草甲素固體分散體滴丸劑，一般是將冬凌草甲素與相應(yīng)固體分散體輔 料溶解在某種溶劑中或形成共熔物，然后滴入到藥物和輔料不溶解的某種溶劑中，如植物 油、液體石蠟，收集得到的丸即得。上述冬凌草甲素固體分散體制劑，本專業(yè)技術(shù)人員都可 根據(jù)專業(yè)常識制備得到。 本發(fā)明中的冬凌草甲素固體分散體的成分包括冬凌草甲素和作為載體的輔料。其 中輔料選自能和冬凌草甲素混合均勻的各種輔料，優(yōu)選自水溶性輔料、胃溶性輔料、腸溶性 輔料，更優(yōu)選自水溶性輔料。水溶性輔料選自聚乙二醇類化合物、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素 類化合物、糖類化合物、醇類化合物、有機酸類化合物、表面活性劑。聚乙二醇類化合物選自 分子量大于1000的聚乙二醇，具體如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、聚乙二醇12000，優(yōu)選自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。聚乙烯吡 咯烷酮類化合物選自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。纖維 素類化合物選自甲基纖維素、羥丙甲纖維素。糖類化合物選自右旋糖、半乳糖、葡萄糖、葡聚 糖、蔗糖、乳糖、果糖、木糖。醇類化合物選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、麥芽糖 醇、聚乙烯醇。有機酸類化合物選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、膽酸、脫氧膽酸、 蘋果酸。表面活性劑選自泊洛沙姆、賣澤、磷脂、蔗糖脂肪酸酯。胃溶性輔料選自聚丙烯酸樹 脂IV號和相應(yīng)的優(yōu)特奇(Eudragit)系列中的胃溶性聚丙烯酸樹脂，如EudragitElOO。腸溶 性輔料選自可在腸內(nèi)溶解的材料，具體選自羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋 酸纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂II號、聚丙烯酸樹脂III號、 Eudragit L和S系列聚丙烯酸樹脂。上述輔料可單獨使用，也可混合使用。
上述固體分散體的制備方法根據(jù)不同材料組合可以選自熔融法、溶劑法、溶 劑-熔融法、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法、研磨法。采用參考公開資料或用本專業(yè)領(lǐng)域現(xiàn)有 的常規(guī)技術(shù)可獲得滿意的冬凌草甲素固體分散體。
本發(fā)明中的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法可以采用以下步驟 (1)先用溶劑將冬凌草甲素和水溶性輔料溶解； (2)揮發(fā)溶劑，得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體； (3)將上述固體分散體制備成合適的制劑。 上述溶劑可選自能溶解冬凌草甲素的有機溶劑，具體可選自乙醇、乙酸乙酯、四氫 呋喃、二氯甲烷、石油醚、丙酮。
本發(fā)明中的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法也可以采用以下步驟
(1)將冬凌草甲素溶于水溶性輔料或與水溶性輔料混勻；
(2)得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體；
(3)將上述固體分散體制備成合適的制劑。 上述步驟(1)中，經(jīng)常需要使用到加熱條件，但有時通過研磨法等操作可以將冬 凌草甲素與水溶性輔料混勻，使冬凌草甲素已微小粒子形式分布在水溶性輔料中。這種微 小粒子往往小于200微米。在上述步驟(2)中，如果前述步驟是加熱條件，那么需要冷卻得 到冬凌草甲素的固體分散體。 本發(fā)明中的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法另外也可以采用以下步驟
(1)在加熱條件下將冬凌草甲素和水溶性輔料溶于溶劑中；
(2)揮發(fā)溶劑，得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體；
(3)將上述固體分散體制備成合適的制劑。 采用本發(fā)明方法制備的冬凌草甲素固體分散體制劑體外溶出性很好，累計溶出率 高，動物實驗表明冬凌草甲素固體分散體制劑的生物利用度比冬凌草甲素普通口服制劑高。 以下實施例為進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍進行限制。
具體實施例方式
實施例1、冬凌草甲素固體分散體1號 取5g冬凌草甲素粉碎過100目篩，與50g聚乙二醇4000混合，共同加熱，攪拌，冬 凌草甲素基本溶解，迅速倒在冷不銹鋼板上冷卻，呈白色蠟狀固體，即為冬凌草甲素的聚乙 二醇固體分散體。該固體分散體能快速溶于水。
實施例2、冬凌草甲素固體分散體2號 取5g冬凌草甲素溶解在熱的100ml乙醇中，與300ml含10%聚乙烯吡咯烷酮K30 的乙醇溶液混合，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓揮發(fā)盡乙醇，得到白色粉末狀固體，即為冬凌草 甲素的聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。該固體分散體能快速溶于水。
實施例3、冬凌草甲素固體分散體3號 取5g冬凌草甲素溶解在50ml乙酸乙酯中，加入25g泊洛沙姆P188溶解，然后在旋
轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓揮發(fā)盡丙酮，得到白色蠟狀固體，即為冬凌草甲素的泊洛沙姆固體分散體。
該固體分散體能快速溶于水。 實施例4、冬凌草甲素固體分散體4號 取5g冬凌草甲素粉碎過120目篩，與100g甘露醇共同研磨1小時以上，得到白色 粉末狀固體，即為冬凌草甲素的甘露醇固體分散體。該固體分散體能快速溶于水。
5
輔你l 5、錄m鴨,，儲齊H 參考實施例2制備得到冬凌草甲素固體分散體2號35g，加入微晶纖維素50g，羧 甲基淀粉鈉10g，混勻，再加入lg硬脂酸鎂，混勻，用10mm淺凹沖壓片，得到白色光潔片劑， 平均片重380g，含冬凌草甲素20mg，片劑硬度約為4kg。 該片劑依照2005年版《中國藥典》溶出度測定第二法，選用900ml水作溶出介質(zhì)， 轉(zhuǎn)速50rpm，在45分鐘取樣測定冬凌草甲素溶出量，溶出百分率為92. 5% 。
輔你l 6、錄m鴨,乂扁本隨 取上述冬凌草甲素固體分散體1號55g，加入滑石粉2g，混勻，裝入膠囊殼，平均每 粒膠囊含冬凌草甲素20mg。 該膠囊依照2005年版《中國藥典》溶出度測定第一法，選用900ml水作溶出介質(zhì)， 轉(zhuǎn)速50rpm，在45分鐘取樣測定冬凌草甲素溶出量，溶出百分率為93. 2% 。
權(quán)利要求
一種冬凌草甲素固體分散體制劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，含冬凌草甲素固體分散體1% 90%。
3. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，其中冬凌草甲素固體分散體的成分包括冬凌草甲素和水溶性輔料。
4. 如權(quán)利要求3所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，水溶性輔料選自聚乙二醇類化合物、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類化合物、糖類化合物、醇類化合物、有機酸類化合物、表面活性劑。
5. 如權(quán)利要求3所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，水溶性輔料是聚乙二醇類化合物，并選自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000 。
6. 如權(quán)利要求3所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，水溶性輔料是聚乙烯吡咯烷酮類化合物，并選自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。
7. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法包括以下步驟(1) 先用溶劑將冬凌草甲素和水溶性輔料溶解；(2) 揮發(fā)溶劑，得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體；(3) 將上述固體分散體制備成合適的制劑。
8. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法包括以下步驟(1) 將冬凌草甲素溶于水溶性輔料或與水溶性輔料混勻；(2) 得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體；(3) 將上述固體分散體制備成合適的制劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，其制備方法包括以下步驟(1) 在加熱條件下將冬凌草甲素和水溶性輔料溶于溶劑中；(2) 揮發(fā)溶劑，得到冬凌草甲素在水溶性輔料中的固體分散體；(3) 將上述固體分散體制備成合適的制劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的冬凌草甲素固體分散體制劑，劑型選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、滴丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了冬凌草甲素固體分散體制劑及其制備方法。該固體分散體能明顯增加冬凌草甲素在水中的溶出，有利于其口服吸收。冬凌草甲素固體分散體制劑的劑型選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、滴丸劑。
文檔編號A61K9/16GK101700222SQ20091022330
公開日2010年5月5日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者佟麗, 常菁 申請人:佟麗;常菁