專利名稱：：四氫噻唑二酮衍生物的酒石酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的藥物組合物、制備該藥物的方法和該藥物的醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
：歐洲專利申請公開號0，306，228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的四氫噻唑二酮衍生物。EP0，306，228的實施例30化合物是5-[4-[2-(N-甲基_N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4-二酮(以下也稱為"化合物(I)")。國際專利申請公開號W094/05659公開了EP0，306，228該化合物的某些鹽，其中一種是酒石酸鹽。W094/05659中優(yōu)選的鹽是馬來酸鹽。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)形成一種特別穩(wěn)定的并因此適用于大批生產(chǎn)和處理的新的酒石酸鹽(以下也稱〃L(+)酒石酸鹽〃)。該L(+)酒石酸鹽還具有高的熔點并具有良好的整體流動性能。因此該L(+)酒石酸鹽出乎意料地能改進大規(guī)模的制藥工藝過程，特別是能大規(guī)模地進行攪拌磨制。該新形式的鹽能用有效、經(jīng)濟和可重復(fù)的方法制備，特別適合于大規(guī)模生產(chǎn)。該新的L(+)酒石酸鹽還具有有用的藥學(xué)性能，特別是它顯示出可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮，L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。適宜的L(+)酒石酸鹽是單酒石酸鹽。單酒石酸鹽也可任選地包含單價的成鹽離子，如堿金屬或銨陽離子。在一種有利的情況中，該L(+)酒石酸鹽提供一種基本上與圖1一致的紅外光譜。在一種有利的情況中，該L(+)酒石酸鹽提供一種基本上與圖2—致的拉曼光譜。在一種有利的情況中，該L(+)酒石酸鹽提供一種基本上與圖表1或圖3—致的X射線粉末衍射圖(XRPD)。在一種有利的情況中，該L(+)酒石酸鹽提供一種基本上與圖4一致的固態(tài)"CNMR譜。在一種有利的情況中，該L(+)酒石酸鹽的熔點在180-185°C范圍內(nèi)，如180-183t:，例如182.1°C。附圖簡要說明圖1:L(+)酒石酸鹽的紅外光譜；圖2:L(+)酒石酸鹽的拉曼光譜；圖3:L(+)酒石酸鹽的X射線粉末衍射圖；圖4:L(+)酒石酸鹽的固態(tài)13CNMR譜。具體實施例方式—個優(yōu)選的情況是，本發(fā)明提供了5-[4-[2_(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮，L(+)酒石酸鹽，其特征在于它具有(i)—種基本上與圖1一致的紅外光譜；禾口(ii)—種基本上與圖2—致的拉曼光譜；禾口(iii)—種基本上與表1或圖3—致的X射線粉末衍射圖(XRPD);禾口(iii)—種基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR譜。本發(fā)明包含了分離成純形式的或與別的物質(zhì)混合的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。因此本發(fā)明一方面提供了分離形式的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。本發(fā)明另一方面提供了純形式的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。本發(fā)明又一方面提供了結(jié)晶形式的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。本發(fā)明也提供了固態(tài)的藥學(xué)上可接受的形式例如固體劑型的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物，特別是當(dāng)采用口服給藥時。而且，本發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的形式特別是松散狀的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物，這樣的形式特別能被粉碎。因此本發(fā)明也提供了粉碎形式的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。還有，本發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的形式特別是松散狀的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物，這樣的形式具有良好的流動性，特別是有良好的整體流動性。合適的溶劑化物是水合物。本發(fā)明也提供了制備該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于使5-[4-[2_(N-甲基-N-(t吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4-二酮(化合物(I))或其鹽優(yōu)選溶解或分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲校蛊渑c原料L(+)酒石酸鹽離子反應(yīng)，并且然后如果需要，將生成的該L(+)酒石酸鹽再制成溶劑化物；以及回收該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。合適的溶劑是鏈烷醇如丙-2-醇，或烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃，腈如乙腈，或鹵代烴如二氯甲烷，或水，或有機酸如乙酸；或者它們的混合物。通常，L(+)酒石酸鹽的離子源為L(+)酒石酸。加入的L(+)酒石酸優(yōu)選為固體或溶液的形式，例如在水或一種諸如甲醇、乙醇或丙_2-醇的低級醇中，或者在混合溶劑中。一種可替代的L(+)酒石酸鹽離子源為一種適宜的可溶性L(+)酒石酸的堿鹽如L(+)酒石酸銨，或者一種胺例如乙胺或二乙胺的L(+)酒石酸鹽。化合物(I)的濃度優(yōu)選在2至25%重量/體積的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5至20%的范圍內(nèi)。酒石酸溶液的濃度優(yōu)選在5至130%重量/體積的范圍內(nèi)。該反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進行或在高溫下例如在溶劑的回流溫度下進行，但也可以采用生產(chǎn)所需要產(chǎn)品的任何方便的溫度。L(+)酒石酸鹽的溶劑化物，如水合物，可按照常用方法制備。所需化合物的回收一般包括從一種適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?便于反應(yīng)的溶劑)中結(jié)晶，通常輔以冷卻。例如，這種L(+)酒石酸鹽可從一種醇如乙醇或丙-2-醇、或腈如乙腈、或者它們的混合物中結(jié)晶出來。通過蒸發(fā)一些或全部溶劑，或者在升高的溫度下結(jié)晶，然后進行受控冷卻，任選地分階段進行，從而可得到高收率的該鹽。仔細地控制沉淀析出溫度可以用于提高此產(chǎn)品形式的再現(xiàn)性。結(jié)晶還可以通過接種這種L(+)酒石酸鹽或其一種溶劑化物的晶種而開始，但這不是必需的。當(dāng)這種單酒石酸鹽包括另一種單價成鹽離子如堿金屬或銨陽離子時，所述的離子可通過將此單酒石酸鹽與所選擇的單價成鹽離子(例如一種金屬或銨離子)的溶液反應(yīng)而方便地形成?；蛘?，可以用所述單價成鹽離子的單酒石酸鹽處理化合物(1)。按照已知的方法如EP0，306，228和W094/05659中公開的那些方法制備化合物(I)。EP0，306，228和W094/05659的公開說明書在此作為參考文獻引用。L(+)酒石酸是一種市場上可買到的化合物。本發(fā)明用的〃Tfffe〃這一參數(shù)通常是用差分掃描量熱法測定的，并具有本領(lǐng)域通用的含義，如FordandTimmins1989的"藥物熱分析、技術(shù)和應(yīng)用"中所表達的意思是"相應(yīng)于轉(zhuǎn)變之前的基線與推定的轉(zhuǎn)變前沿外推線相交點的溫度"。本發(fā)明對于某些化合物所用的"良好的流動性能"這一術(shù)語是Hausner比小于或等于1.5，特別是小于或等于1.25的該化合物所具有的特征。〃Hausner比〃是常用的術(shù)語。本發(fā)明所用的"與糖尿病有關(guān)的疾病的預(yù)防"這一術(shù)語也包括有些疾病如胰島素抗性、葡萄糖耐量降低和妊娠期糖尿病的治療。糖尿病主要是指II型糖尿病。與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性和肥胖癥。其它與糖尿病有關(guān)的疾病包括高血壓、心血管病特別是動脈粥樣硬化、某些食欲障礙特別是患者食欲的控制和食物吸收由于饑餓而受到障礙(例如神經(jīng)性厭食)以及由于飲食過量而產(chǎn)生的失調(diào)(例如肥胖和貪食癥)。另外與糖尿病有關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘發(fā)的胰島素抗性。本發(fā)明所包含的與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括腎病特別是與II型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎病，包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能。因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。更具體地說，本發(fā)明提供了用作治療和/或預(yù)防與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的L(+)酒石酸鹽及其溶劑化物。L(+)酒石酸鹽及其溶劑化物本身可作為藥物被服用，或者優(yōu)選的是服用另外還包含藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。配制該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物的合適方法通常是在上述出版物中用于化合物(I)所公開的那些方法.因此，本發(fā)明還提供了一種含有L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物和其藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物通常是以單位劑量形式服用?；钚曰衔锏姆每梢酝ㄟ^任何合適的途徑，但通常是口服或非腸道給藥。對于這種應(yīng)用來說，通常是以該化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合的形式來使用，但是該藥物組合物的正確形式自然取決于用藥的方式。組合物是通過混合制備的并且該組合物適用于口服、非腸胃道或局部給藥，因而這樣的組合物可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、糖錠、軟錠、臨用前可重新配制的粉末劑、可注射或可注輸?shù)娜芤夯驊腋∫?、栓劑和透皮貼劑。口服給藥的組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因為它們使用更方便?？诜钠瑒┖湍z囊通常以單位劑型存在，并且含有常用的賦型劑如粘結(jié)劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、香味劑、和濕潤劑。該片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羥基乙酸淀粉鈉。合適的潤滑劑包括例如硬酯酸鎂。合適的藥學(xué)上可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。固體口服組合物可通過共混、填充、壓片等的常規(guī)方法來制備。可以用反復(fù)共混的操作方法將活性劑分布在那些采用大量填充劑的整個組合物中。當(dāng)然，這樣的操作也是現(xiàn)有技術(shù)中常用的。口服液體制劑的劑型可以是水性或油性的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以是在使用前與水或其它合適的載體重新兌勾的干燥產(chǎn)物。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬酯酸鋁膠或氫化可食用脂肪，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯樹膠；非水載體(它可包括可食用油)如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及如果需要還可含常規(guī)的香味劑或著色劑。對于非腸胃道給藥，制成含本發(fā)明化合物和無菌載體的液體的單位劑型。根據(jù)載體和濃度的不同，該化合物可以是混懸的或溶解的。非腸胃道用的溶液通常是通過將活性化合物溶解在載體和填充劑中來制備的，該載體和填充劑在填充到適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴澈头饪谥跋冗M行滅菌。最好將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等的輔劑也溶于載體中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物在填充到小瓶之后加以冷凍和在真空下除水。非腸胃道用的混懸劑是基本上按相同方法制備的，只是活性化合物是懸浮不是溶解在載體中，并且在無菌載體中懸浮之前將其先暴露在環(huán)氧乙烷中滅菌。最好是將表面活性劑或濕潤劑包含在組合物中以便該活性化合物能均勻分布。在實踐中，這些組合物通常都附有醫(yī)療用的書寫或打印的說明書。這里所用的'藥學(xué)上可接受的'這一術(shù)語是概括了人用和獸用化合物、組合物和組份例如'藥學(xué)上可接受的鹽'也包括了獸醫(yī)藥可接受的鹽。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人或非人動物的糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括給有此需要的人或非人動物服用有效且無毒量的L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。通常，可以服用活性組分作為前面所定義的藥物組合物，這形成了本發(fā)明的一個具體的方面。另一方面，本發(fā)明還提供了L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物在制備用治療和/或預(yù)防糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。在治療和/或預(yù)防糖尿病、與尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥中該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物的服用量是要提供適當(dāng)劑量的化合物(I)，該劑量如EP0，306，228、W094/05659或W098/55122所述。在上述用本發(fā)明化合物的治療中沒有出現(xiàn)毒副作用。以下實施例是舉例說明本發(fā)明而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4-二酮L(+)酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4二酮(3.82g)和變性乙醇(120ml)的混合物攪拌并加熱回流至出現(xiàn)澄清的溶液。將該溶液冷卻到70°C，加L(+)酒石酸(1.6g)。加熱回流10分鐘后大約經(jīng)過1小時該混合物冷卻到21°C。過濾收集產(chǎn)品并在2rC下真空干燥3個小時，得到5[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽(4.93g)，一種白色結(jié)晶固體。實施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4二酮L(+)酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]節(jié)基]四氫噻唑-2，4二酮(2.0g)、L(+)酒石酸(0.84g)、丙酮(90ml)和去離子水(5ml)的混合物攪拌并加熱回流至出現(xiàn)澄清的溶液。將該反應(yīng)混合物冷卻到2rC并減壓蒸發(fā)溶劑。加甲苯(100ml)并攪拌混合物，減壓蒸發(fā)該溶劑。在殘余物中加變性乙醇(20ml)和乙腈(20ml)并將該混合物攪拌和溫?zé)岬?0°C，然后冷卻到21°C。過濾收集產(chǎn)品并真空干燥，得到5[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽(4.93g)，一種白色結(jié)晶固體。力NMR(d6-DMS0):與該L(+)酒石酸鹽一致.實施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4二酮L(+)酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]節(jié)基]四氫噻唑-2，4-二酮(5.0g)和丙烷-2-醇(100mL)的混合物攪拌并加熱回流10分鐘，此時出現(xiàn)澄清的溶液。將L(+)酒石酸鹽(2.lg)在丙烷-2-醇(30mL)中的溶液在60至7(TC下加到反應(yīng)混合物中，攪拌并加熱回流5分鐘。將該反應(yīng)混合物經(jīng)90分鐘冷卻到2rC。過濾收集產(chǎn)品，用丙烷-2-醇(50mL)洗滌，并在真空下干燥，得到5-[4-[2-(^甲基_N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽為白色結(jié)晶固體(6.7g)。實施例45-[4-[2_(N-甲基_N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑_2，4-二酮L(+)酒石酸鹽將L(+)酒石酸鹽(8.4g)在丙烷-2-醇(70mL)中的溶液加到回流攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]節(jié)基]四氫噻唑-2，4-二酮(20.0g)在丙烷-2-醇(400mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物攪拌并回流至出現(xiàn)澄清的溶液，然后冷卻到2rC。過濾收集白色固體，用丙烷-2-醇(100mL)洗滌然后在2rC真空干燥2小時，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽(27.0g，95%)，白色結(jié)晶固體。對實施例2產(chǎn)物記錄的特征數(shù)據(jù)該產(chǎn)物在礦物油中分散液的紅外吸收光譜是用Nicolet710FT-IR光譜儀在2cm—1分辨率下得到的(圖1)。使數(shù)據(jù)以1cm—1帶間數(shù)字化，所觀察到的譜帶如下3384，1751，1699，1646，1621，1544，1512，1465，1415，1377，1357，1304，1267，1233，1168，1076，1059，1032，998，927，901，835，773，752，716，688，618，589，556，527，506cm—1固體產(chǎn)物的紅外光譜是用Perkin-ElmerSpectrumOneFT-IR光譜儀記錄的，該光譜儀用通用的ATR儀表調(diào)準。所觀察到的譜帶如下3385，3133，2935，2786，1750，1692，1645，1619，1609，1544，1510，1466，1415，1384，1357，1303，1267，1232，1210，1167，1153，1141，1074，1058，1032，998，926，898，830，750，714，685，658cm—1產(chǎn)物的拉曼光譜(圖2)是用NMR管中的樣品使用Nicolet960E.SP.FT-拉曼光譜儀在4cn^分辨率下記錄的，用輸出功率為400mW的Nd:V04激光器(1064nm)激發(fā)。所觀察到的譜帶如下3101，3065，3042，2920，1747，1699，1610，1584，1545，1471，1439，1389，1357，1319，1293，1235，1207，1176，1146，1035，982，930，901，828，773，741，659，637，620，604，506，468，431，397，348，281，99cm—1產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖(圖3)是用下列接收條件記錄的管陽極CU，發(fā)生器強度40kV，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2e，終止角35.0。2e，階躍度0.02°29，每個階躍的時間2.5秒。特征XRPD角和相對強度記錄在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖4)用BrukerAMX360儀器記錄，操作頻率90.55MHz。該固體填充在配有Kel-F蓋的4mm氧化鋯MAS旋光器內(nèi)，旋光器在大約10kHz下自旋。通過正交偏振從Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子(CP接觸時間3ms，重復(fù)時間15s)接收13CMAS譜圖并在接收過程中使用雙脈沖相調(diào)節(jié)(TPPM)組合次序來使質(zhì)子去偶合?；瘜W(xué)移位是外部參照甘氨酸的羧酸根在176.4ppm上相對于TMS的信號并觀察到的移位是181.0，179，177.2，174.7，173.0，158.2，150.3，144.7，141.6，139.2，136.1，131.7，118.1，113.8，111，110,74.6，73.7，73.0，64.6，55.8，50.7，40.5，38.7，36.7，34.9ppm對實施例4的產(chǎn)物L(fēng)(+)酒石酸鹽所記錄的性能L(+)酒石酸鹽的固態(tài)穩(wěn)定性該藥物的固態(tài)穩(wěn)定性的測定方法是將大約1.0克該物質(zhì)在a)40°C/75%相對濕度(RH)的玻璃瓶子中貯存一個月，打開暴露一個月，和b)在5(TC中封閉一個月。在以下兩種情況下用HPLC測定該物質(zhì)的最終含量和降價產(chǎn)物a)40。C/75%RH:沒有觀察到明顯的降價(HPLC測定97%開始值)。b)50°C:沒有觀察到明顯的降價(HPLC測定98%開始值)。L(+)酒石酸鹽的流動性能L(+)酒石酸鹽的整體密度與帶分體密度之比(HausnerRatio)是用標(biāo)準方法測定的(見"制藥學(xué)-劑型設(shè)計"〃，editorM.Aulton，1988，由ChurchillLivingstone出版)。HausnerRatio:1.2L(+)酒石酸鹽的熔點用一種Buchi545熔點測量儀，根據(jù)美國藥典USP23,1995，〈741〉的"熔化范圍或溫度，Ia類的規(guī)程"描述的方法測定此L(+)酒石酸鹽的熔點。熔點182.1°CL(+)酒石酸鹽的T開始這種藥物的T開始是用Perkin-ElmerDSC7儀器通過差分掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry)測定的。T飛臺(10°C/分，封閉的鍋)187。C。權(quán)利要求化合物5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它提供(i)一種基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)一種基本上與圖2—致的拉曼光譜；(iii)一種基本上與表1或圖3—致的X射線粉末衍射圖(XRPD);或(iv)—種基本上與圖4一致的固態(tài)"CNMR譜。3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有以下的兩個或多個的特性(i)一種基本上與圖1一致的紅外光譜；禾口(ii)一種基本上與圖2—致的拉曼光譜；禾口(iii)一種基本上與表1或圖3—致的X射線粉末衍射圖(XRPD);禾口(iii)一種基本上與圖4一致的固態(tài)"CNMR譜。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，是純形式的。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，是固體劑型。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，是藥學(xué)上可接受的能被磨碎的形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，是藥學(xué)上可接受的具有良好流動性的形式。8.制備L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于使5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)四氫噻唑-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽與L(+)酒石酸鹽離子的原料反應(yīng)，并且如果需要，然后將所得的該L(+)酒石酸鹽制成其溶劑化物；以及收取該L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。9.藥物組合物，含有5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物，和其藥學(xué)上可接受的載體。10.用作活性治療物質(zhì)的化合物5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物。11.5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)節(jié)基)四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要一種新的藥物化合物5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)芐基)四氫噻唑-2，4-二酮L(+)酒石酸鹽或其溶劑化物，一種制備這種化合物的方法，一種含有這種化合物的藥物組合物以及這種化合物在醫(yī)療中的用途。文檔編號A61P3/10GK101712678SQ200910225949公開日2010年5月26日申請日期2001年8月3日優(yōu)先權(quán)日2000年8月4日發(fā)明者伯納德特·M·喬達里,唐納德·C·麥肯齊,安德魯·S·克雷格,蒂姆·C·T·霍,迪爾德·奧基夫申請人:史密斯克萊·比奇曼公司