專利名稱：一種復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及替米沙坦苯磺酸苯磺酸氨氯地平藥物組 合物及其新的制備方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦化學(xué)名稱為4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪 唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸分子式=C33H3tlN4O2分子量514·62替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素II受體(AT I型) 拮抗劑。替米沙坦與其它類抗高血壓藥物相比有以下特點具有受體作用的專一性，抗高血 壓作用顯著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狹窄障礙，用藥安全，耐受性良好1日1次， 服用方便。苯磺酸氨氯地平化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2_氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_ 二 氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽分子式=C2tlH25N2O5Cl· C6H6O3S分子量567·1苯磺酸氨氯地平為鈣通道阻滯劑(亦即慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑)，阻滯鈣 離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞。本發(fā)明人對替米沙坦苯磺酸氨氯地平在口服藥物組合物中的應(yīng)用進行了研究，然 而意想不到的是，由于主藥兩者理化性質(zhì)導(dǎo)致藥物相互作用，使得苯磺酸氨氯地平很難溶 出，因此，這樣的組合物證明不能充分滿足藥物效果。由于是因為藥物間相互作用引起的苯磺酸氨氯地平的溶出度很低，所以常規(guī)的類 似粉碎等提高藥物溶解性的方法不能夠起到應(yīng)有的作用。因此，本發(fā)明的目的是提高替米沙坦苯磺酸氨氯地平藥物組合物中苯磺酸氨氯地 平的溶出度，因此包含提供包含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的藥物組合物，這種組合物具 有優(yōu)良的溶解穩(wěn)定性，提高生物利用度。CN1679954A公開了一種替米沙坦和鈣離子拮抗劑的復(fù)方降壓制劑，所述的鈣離子 拮抗劑為氨氯地平或左旋氨氯地平。本發(fā)明人發(fā)明中為苯磺酸氨氯地平。CN101052381A公開了采用片劑技術(shù)制備該藥物制劑，但沒有提出采用固體分散 技術(shù)解決苯磺酸氨氯地平的溶出度低的技術(shù)問題。本發(fā)明人通過大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，采用 聚維酮K30作為藥物的親水載體，加入適量的表面活性劑制備苯磺酸氨氯地平固體分散 體，可以有效解決苯磺酸氨氯地平溶解性差，替米沙坦影響苯磺酸氨氯地平溶出等問題，改善了藥物的溶解性，提高了藥物的生物利用度，同時也增加了主藥的穩(wěn)定性。經(jīng)過大量的試驗，我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，對苯磺酸氨氯地平采用固態(tài)分散體技 術(shù)，將苯磺酸氨氯地平分散于親水載體中，并加入一定量的表面活性劑。是苯磺酸氨氯地平 以分子、膠態(tài)、亞穩(wěn)態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)在載體材料中存在，而有利于藥物的溶出與吸收， 由于載體材料提高了藥物的潤濕性，保證其高度分散性而促進藥物溶出。通過加入表面活 性劑，則能顯著增加難溶性藥物的溶解度，且更有效地降低了藥物表面的接觸角，提高藥物 的潤濕性，從而增加藥物的溶解度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡 單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，研究出一種適宜的處方組成及 制備工藝，使替米沙坦苯磺酸氨氯地平制劑具有良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。為清楚的說明本發(fā)明，以下先就本發(fā)明的思路進行一些說明。本發(fā)明的所述的提供一種替米沙坦苯磺酸氨氯地平片新的制備工藝，是指苯磺酸 氨氯地平采用固體分散技術(shù)，將苯磺酸氨氯地平分散于親水性載體中，而有利于苯磺酸氨 氯地平的溶出與吸收，由于載體材料提高了苯磺酸氨氯地平的潤濕性，保證其高度分散性 而促進藥物溶出。本發(fā)明所述的固體分散技術(shù)是指固體分散物指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均 勻分散在某一固態(tài)載體中的體系。水溶性和親水性很強的物質(zhì)常作為固態(tài)分散物載體，以 增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度。藥物在載體中 分散的狀態(tài)分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態(tài)固溶體和分子復(fù)合物等。常用 于增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類物質(zhì)蔗 糖、葡萄糖等，有機酸類物質(zhì)枸櫞酸、琥珀酸等；其它親水性輔料，如改性淀粉、微晶纖維素寸。固體分散體的常用制備方法有熔融法，溶劑法，熔融溶劑法，表面分散法等。本發(fā)明提供了復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑，是將苯磺酸氨氯地平采用固態(tài) 分散技術(shù)制備成固體分散體后制成顆粒A和替米沙坦與適宜惰性輔料制成的顆粒B壓制成 的片劑，由其特征在于，所述的復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑中所述的顆粒A和顆粒B 由如下重量配比的主輔料組成，每1000片組成如下顆粒A
苯 黃酸氨氯地平固體分散體21. 874-174. 989g
微丨晶纖維素10-80g
低取代羥丙甲基纖維素5-30g
水適量
苯 黃酸氨氯地平固體分散體組成
苯 黃酸氨氯地平3. 472-27. 776g
聚 準(zhǔn)酮Κ3017.360-138. 880g
聚山梨酯801. 042-8. 333g
顆粒B替米沙坦 葡甲胺 氫氧化鈉 乳糖
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 水
硬脂酸鎂
40-80g
4-80g 2-20g 10-60g
5-30g 適量
0. 5-5g
優(yōu)選的一種復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑，每1000片組成如下 顆粒A
苯磺酸氨氯地平固體分散體 43. 747g 微晶纖維素62. 253g
低取代羥丙甲基纖維素12g
水適量
苯磺酸氨氯地平固體分散體組成
苯磺酸氨氯地平 聚維酮K30 聚山梨酯80 顆粒B 替米沙坦 葡甲胺 氫氧化鈉 乳糖
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 水
硬脂酸鎂
6. 944g 34. 720g 2. 083g
40g 12g 4g 50g IOg 適量 Ig
本發(fā)明中，聚維酮K30作為固體分散體的親水性載體基質(zhì)，加入適量的聚山梨酯 80作為表面活性劑，將苯磺酸氨氯地平分散于親水性載體中，而有利于苯磺酸氨氯地平的 溶出與吸收，由于載體材料提高了苯磺酸氨氯地平的潤濕性，保證其高度分散性而促進藥 物溶出。本發(fā)明中，乳糖和微晶纖維素作為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙甲 基纖維素作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑。本發(fā)明提供了該片劑的制備方法，制備1000片，包括以下步驟1)苯磺酸氨氯地平固體分散體的制備分別稱取苯磺酸氨氯地平，聚維酮K30及 聚山梨酯80，加入無水乙醇，攪拌溶解，減壓蒸發(fā)除去無水乙醇，抽真空，干燥過夜，研磨過 100目篩，備用。2)顆粒A制備稱取苯磺酸氨氯地平固體分散體，微晶纖維素，低取代羥丙甲基纖 維素，混合均勻，采用水制軟材，用16-20目篩網(wǎng)制粒，整粒，備用。3)顆粒B制備稱取替米沙坦，葡甲胺，氫氧化鈉，乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混 合均勻，采用水制軟材，用16-20目篩網(wǎng)制粒，整粒，備用。
4)總混將苯磺酸氨氯地平顆粒A和替米沙坦顆粒B加入外加潤滑劑，混合均勻。5)壓片根據(jù)含量測定結(jié)果，調(diào)整好片重及適宜的壓力，按照實際重量壓制片劑， 即得。以下通過方案設(shè)計和處方篩選說明本發(fā)明。通過大量實驗和穩(wěn)定性試驗研究表明，由于替米沙坦和苯磺酸氨氯地平兩個主藥 相互作用，導(dǎo)致才用常規(guī)制備方法，無法得到質(zhì)量可靠穩(wěn)定的藥物制劑，故改變思路，采用 新的制備工藝_固體分散技術(shù)，對其進行進一步的處方設(shè)計和篩選。
替米沙坦80mg苯磺酸氨氯地平6. 944mg葡甲胺12rag氫氧化鈉4mg微晶纖維素200mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20mgM聚維酮K30水溶液造量硬脂酸鎂1. 4mg詳細生產(chǎn)工藝將替米沙坦和苯磺酸氨氯地平各過100目篩備用。根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對計算 投料量，分別稱取處方量的替米沙坦、苯磺酸氨氯地平和除硬脂酸鎂外的其它輔料?；旌线^ 100目篩，以使其充分混合均勻。用5%聚維酮K30水溶液作為粘合劑，以30目篩網(wǎng)制粒， 在55士5°C的溫度干燥，再用30目篩網(wǎng)整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得?？疾烊?出試驗結(jié)果溶出度測定結(jié)果
處方替米沙坦氨氯地平溶出測定結(jié)果96. 9%78.2%本發(fā)明通過研究試驗，對不同親水性載體進行篩選，選擇聚維酮K30和PEG6000為 親水載體，藥物與親水載體的質(zhì)量比為1 5，加入無水乙醇，攪拌溶解，減壓蒸發(fā)除去無水 乙醇，抽真空，干燥過夜，研磨過100目篩，備用。
權(quán)利要求
一種復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑，是將苯磺酸氨氯地平采用固態(tài)分散技術(shù)制備成固體分散體后制成顆粒A和替米沙坦與適宜惰性輔料制成的顆粒B壓制成的片劑，由其特征在于，所述的復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑中所述的顆粒A和顆粒B由如下重量配比的主輔料組成，每1000片組成如下顆粒A苯磺酸氨氯地平固體分散體 21.874 174.989g微晶纖維素10 80g低取代羥丙甲基纖維素 5 30g水適量苯磺酸氨氯地平固體分散體組成苯磺酸氨氯地平3.472 27.776g聚維酮K30 17.360 138.880g聚山梨酯801.042 8.333g顆粒B替米沙坦 40 80g葡甲胺4 80g氫氧化鈉 2 20g乳糖 10 60g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 30g水適量硬脂酸鎂 0.5 5g
2.如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平片劑，其特征在于，每1000 片組成如下 顆粒A .苯磺酸氨氯地平固體分散體43. 747g 微晶纖維素62. 253g低取代羥丙甲基纖維素 12g 水適量苯磺酸氨氯地平固體分散體組成苯磺酸氨氯地平 聚維酮K30 聚山梨酯80 顆粒B 替米沙坦 葡甲胺 氫氧化鈉 乳糖交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 水·6. 944g 34. 720g 2. 083g40g 12g 4g 50g IOg 適量硬脂酸鎂Ig
3.如權(quán)利要求2所述的片的制備方法，其特征在于，制備1000片，包括以下步驟1)苯磺酸氨氯地平固體分散體的制備分別稱取苯磺酸氨氯地平，聚維酮K30及聚山 梨酯80，加入無水乙醇，攪拌溶解，減壓蒸發(fā)除去無水乙醇，抽真空，干燥過夜，研磨過100 目篩，備用。2)顆粒A制備稱取苯磺酸氨氯地平固體分散體，微晶纖維素，低取代羥丙甲基纖維 素，混合均勻，采用水制軟材，用16-20目篩網(wǎng)制粒，整粒，備用。3)顆粒B制備稱取替米沙坦，葡甲胺，氫氧化鈉，乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均 勻，采用水制軟材，用16-20目篩網(wǎng)制粒，整粒，備用。4)總混將苯磺酸氨氯地平顆粒A和替米沙坦顆粒B加入外加潤滑劑，混合均勻。5)壓片根據(jù)含量測定結(jié)果，調(diào)整好片重及適宜的壓力，按照實際重量壓制片劑，即
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方替米沙坦苯磺酸氨氯地平藥物組合物，本品為片劑，該片劑是將苯磺酸氨氯地平采用固態(tài)分散技術(shù)制備成固體分散體后再與替米沙坦制成的，本片劑改善了主藥的溶解性，促進藥物的快速崩解，防止葡甲胺對苯磺酸氨氯地平的溶出影響，同時增加了在血液中的吸收性，提高了主藥的生物利用度，該片劑對高血壓癥狀具有良好的治療效果。
文檔編號A61K31/4422GK101947219SQ200910228898
公開日2011年1月19日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者嚴(yán)潔, 黃欣 申請人:嚴(yán)潔