專利名稱：：一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用，具體涉及一種經(jīng)過亞微乳化處理的蘭索拉唑的腸溶片和腸溶膠囊及其新應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。急性胰腺炎時(shí)消化內(nèi)科常見急癥之一，以上腹部劇痛為特點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占住院患者的0.322.04%。其中急性壞死型胰腺炎，起病急，病情兇險(xiǎn)，治愈率低，死亡率高達(dá)50%，常伴發(fā)多臟器功能衰竭，嚴(yán)重危及病人的生命。目前西醫(yī)認(rèn)為本病是由于各種因素造成膽汁、胰液派出不暢而逆流，胰酶損害胰腺組織所致，胰液的分泌必然加重胰腺的損傷，禁食和胃腸減壓可使胰腺免受食物和胃酸的剌激，從而使胰液的分泌減少至最低限度。因此，及時(shí)、有效地進(jìn)行早期診斷治療對控制急性胰腺炎的炎癥及止痛，對減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率，提高患者的生活質(zhì)量具有十分重要的意義。蘭索拉唑，其化學(xué)名稱為2-[[[3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]_亞磺?；鵠-lH-苯并咪唑，分子式(^HmF3NAS，分子量369.37，結(jié)構(gòu)式蘭索拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，是日本武田公司開發(fā)的繼奧美拉唑之后的苯并咪唑取代物，1992年首先在法國上市，它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，臨床上主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。蘭索拉唑難溶于水，而且穩(wěn)定性較差，在胃酸中容易被破壞，給制劑帶來許多不便，目前上市的均為腸溶口服制劑，從一定程度上避免了胃酸造成的破壞，提高了生物利用度，但其釋放度低一直是難以解決的問題。專利文獻(xiàn)CN1883458A公開了一種蘭索拉唑鈉腸溶制劑及其制備方法，以蘭索拉唑鈉為原料，加以其他輔料制成腸溶片和腸溶膠囊。該方法從一定程度上解決了釋放度低的問題，但蘭索拉唑鈉原料目前國內(nèi)沒有廠家生產(chǎn)，不能得到合法的原料，也就沒法進(jìn)行下一步的制劑生產(chǎn)。專利文獻(xiàn)CN1907281A公開了一種蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法，通過將蘭索拉唑原料微粉化減小粒徑和加入堿性助溶劑來增加其溶解性，但效果微乎其微，釋放度并沒有很大的提高，仍然不符合大于等于75%的要求。
背景技術(shù)：
：OCH2CF3本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，出人意料的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用微乳化技術(shù)對蘭索拉唑原料進(jìn)行處理，可以大大增加蘭索拉唑的溶解性，顯著提高了腸溶制劑在人工模擬腸液中的釋放度，而且還可以用于治療急性胰腺炎，由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用，具體的說，經(jīng)過微乳化處理的蘭索拉唑的腸溶片和腸溶膠囊及其新應(yīng)用，很好的解決了目前上市的蘭索拉唑腸溶制劑釋放度低的問題，并且還可以用于制備治療急性胰腺炎藥物，獲得了冷人滿意的技術(shù)效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其特征在于由蘭索拉唑的亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、潤滑劑和包衣劑制成，其中按重量份數(shù)計(jì)，蘭索拉唑的亞微乳顆粒按蘭索拉唑計(jì)算15-30份，稀釋劑50-80份，崩解劑8-12份，穩(wěn)定劑3_7份，粘合劑O.5-l份，潤滑劑l-3份和包衣劑20-40份，其中所述的蘭索拉唑的亞微乳顆粒由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和蘭索拉唑按重量比為2:1:l制成的。優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其特征在于蘭索拉唑經(jīng)過下述步驟進(jìn)行處理得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒將大豆卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入蘭索拉唑混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒。其中，上述所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇中的一種或幾種；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或幾種；穩(wěn)定劑選自氧化鎂、無水碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種；包衣劑包括隔離層和腸衣層兩部分，隔離層選自滑石粉、二氧化鈦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的一種或幾種，腸衣層選自丙烯酸樹脂11、丙烯酸樹脂111、瑞泰ES-H包衣劑、卡樂康歐巴代包衣劑、愛勒易E0QL55包衣劑、山河易彩包衣粉中的一種或幾種。本發(fā)明所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，包括腸溶片和腸溶膠囊。優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種蘭索拉唑腸溶片，其通過如下方法制成的將蘭索拉唑亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑和穩(wěn)定劑分別過80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑的溶液制軟材，24-30目篩制粒，55-6(TC烘干，20目篩整粒，再加入潤滑劑混合均勻，壓片，分別包隔離層和腸溶衣，制得蘭索拉唑腸溶片。優(yōu)選地，本發(fā)明還提供一種蘭索拉唑腸溶膠囊，其通過如下方法制成的將蘭索拉唑亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑和穩(wěn)定劑分別過80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑的溶液制軟材，24-30目篩制粒，將濕顆粒置于滾圓機(jī)中滾制成丸，干燥，然后再包隔離層和腸溶衣，裝入空膠囊，制得蘭索拉唑腸溶膠囊。本發(fā)明還提供了蘭索拉唑亞微乳腸溶片和腸溶膠囊在制備治療急性胰腺炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)活性成分蘭索拉唑應(yīng)用微乳化技術(shù)進(jìn)行處理，不但提高了穩(wěn)定性，而且顯著地增加了溶解性，解決了制劑釋放度低的問題，取得令人意外的效果；(2)微乳化技術(shù)所用的表面活性劑在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)生產(chǎn)工藝簡單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1蘭索拉唑亞微乳顆粒的制備將30g大豆卵磷脂和15g泊洛沙姆188加入注射用水500ml純化水中，再加入15g蘭索拉唑混合均勻，9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎機(jī)剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后大盤冷凍干燥，粉碎，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒55.8g，收率93%。對比例1蘭索拉唑亞微乳顆粒的制備將45g大豆卵磷脂和30g泊洛沙姆188加入注射用水500ml純化水中，再加入15g蘭索拉唑混合均勻，9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎機(jī)剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后大盤冷凍干燥，粉碎，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒79.4g，收率88.2%。實(shí)施例2蘭索拉唑亞微乳顆粒的制備將60g大豆卵磷脂和30g泊洛沙姆188加入注射用水1000ml純化水中，再加入30g蘭索拉唑混合均勻，7(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎機(jī)剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后噴霧干燥，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒109.8g，收率91.5X。對比例2蘭索拉唑亞微乳顆粒的制備將30g大豆卵磷脂和15g泊洛沙姆188加入注射用水1000ml純化水中，再加入30g蘭索拉唑混合均勻，7(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎機(jī)剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后噴霧干燥，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒63.2g，收率84.2%。實(shí)施例3蘭索拉唑腸溶片的制備將實(shí)施例l制備的60g蘭索拉唑亞微乳顆粒(含蘭索拉唑15g)、30g乳糖、45g甘露醇、5g交聯(lián)聚維酮、5g羧甲淀粉鈉、5g無水碳酸鈉分別過80目篩，然后混合均勻，加入5%聚維酮&。80X乙醇溶液15ml制軟材，24目篩制粒，55。C烘干，20目篩整粒，再加入2g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，0.155g/片，得素片933片，收率93.3%。配制含20%(w/v)滑石粉的5%(w/v)聚維酮&。乙醇溶液作為隔離層對素片進(jìn)行包衣，增重18%，干燥；然后再用5X的瑞泰ES-H80%的乙醇溶液作為腸衣層，包腸溶衣，增重10%，干燥，得蘭索拉唑腸溶片。對比例3選用對比例1制備的蘭索拉唑亞微乳顆粒，按實(shí)施例3制備工藝制得蘭索拉唑腸溶片。實(shí)施例4蘭索拉唑腸溶膠囊的制備將實(shí)施例2制備的60g蘭索拉唑亞微乳顆粒(含蘭索拉唑15g)、40g乳糖、58g甘露醇、10g羧甲淀粉鈉、5g無水碳酸鈉分別過80目篩，然后混合均勻，加入5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液15ml制軟材，30目篩制粒，將濕顆粒置于滾圓機(jī)中滾制成丸，6(TC烘干，得小丸163.3g，收率94.4%。配制含2%羥丙甲纖維素80%乙醇溶液作為隔離層對小丸進(jìn)行包衣，增重5%，干燥；然后再用5%山河易彩腸溶包衣粉90%的乙醇溶液作為腸衣層，包腸溶衣，增重8.6%，干燥，裝入空膠囊，得蘭索拉唑腸溶膠囊。對比例4選用對比例2制備的蘭索拉唑亞微乳顆粒，按實(shí)施例4制備工藝制得蘭索拉唑腸溶片。試驗(yàn)例1釋放度檢測將本發(fā)明實(shí)施例3-4和對比例3-4制備的樣品及專利文獻(xiàn)CN1907281A中實(shí)施例1制備的樣品進(jìn)行釋放度檢測，結(jié)果如表1。表1釋放度檢測結(jié)果實(shí)施例3實(shí)施例4對比例3對比例4CN1907281A樣品o天90.3%93.2%72.4%73.6%65.8。/01月91.5%92.2%71.8%72.0%61.4%6月90.8%94.0%69.8%70.1%57.3%由上述結(jié)果可看出，本發(fā)明實(shí)施例3-4制備的樣品釋放度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對比例3-4和專利文獻(xiàn)CN1907281A中實(shí)施例1制備的樣品的釋放度，大于標(biāo)準(zhǔn)要求的75%，充分說明了本發(fā)明在提高釋放度方面的優(yōu)越性。試驗(yàn)例2穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實(shí)施例3-4、對比例3-4和專利文獻(xiàn)CN1883458A實(shí)施例2、專利文獻(xiàn)CN1907281A實(shí)施例1制備的樣品在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表2;表2加速試驗(yàn)結(jié)果6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月時(shí)對比例3-4、專利文獻(xiàn)CN1883458A實(shí)施例2、專利文獻(xiàn)CN1907281A實(shí)施例1制備的樣品性狀發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)升高，含量和釋放度明顯降低；而本發(fā)明實(shí)施例3-4制備的樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無明顯的變化。說明了本發(fā)明在提高穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。試驗(yàn)例3臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備1、病例選擇100例入選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)胰腺炎學(xué)組擬定的急性胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為2組，治療組50例，男35例，女15例，平均年齡(42±15.7)歲。對照組50例，男37例，女13例，平均年齡(43±16.8)歲。兩組病例性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性2、治療方法及觀測指標(biāo)對照組予常規(guī)治療，即入院后常規(guī)禁食，胃腸減壓，吸氧，常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用抗生素、奧曲肽O.lmg，每8hl次皮下注射，連用3-5日，抑酸劑、胃腸外營養(yǎng)等綜合治療。10d為一療程，l個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明實(shí)施例4制備的蘭索拉唑腸溶膠囊30mg，每天一次，10d為一療程，一療程后統(tǒng)計(jì)療效。以兩組患者的臨床癥狀、體征消失時(shí)間，血、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間為觀測指標(biāo)。計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。試驗(yàn)例4蘭索拉唑腸溶膠囊對胰腺炎的作用治療一個(gè)療程后兩組的療效比較見表3。表3—療程后兩組療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與對照組比較，*P<0.05。治療組發(fā)熱持續(xù)天數(shù)、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腹痛持續(xù)天數(shù)，血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間兩組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。權(quán)利要求一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其特征在于由蘭索拉唑的亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、潤滑劑和包衣劑制成，其中按重量份數(shù)計(jì)，蘭索拉唑的亞微乳顆粒按蘭索拉唑計(jì)算15-30份，稀釋劑50-80份，崩解劑8-12份，穩(wěn)定劑3-7份，粘合劑0.5-1份，潤滑劑1-3份和包衣劑20-40份，其中所述的蘭索拉唑的亞微乳顆粒由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和蘭索拉唑按重量比為2∶1∶1制成的。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其特征在于蘭索拉唑經(jīng)過下述步驟進(jìn)行處理得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒將大豆卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入蘭索拉唑混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到蘭索拉唑的亞微乳顆粒。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中稀釋劑選自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中穩(wěn)定劑選自氧化鎂、無水碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其中包衣劑包括隔離層和腸衣層兩部分，隔離層選自滑石粉、二氧化鈦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；腸衣層選自丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、瑞泰ES-H包衣劑、卡樂康歐巴代包衣劑、愛勒易E0QL55包衣劑、山河易彩包衣粉中的一種或幾種。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其為腸溶片，其特征在于通過如下方法制備的將蘭索拉唑亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑和穩(wěn)定劑分別過80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑的溶液制軟材，24-30目篩制粒，55-6(TC烘干，20目篩整粒，再加入潤滑劑混合均勻，壓片，分別包隔離層和腸溶衣，制得蘭索拉唑腸溶片。10.根據(jù)權(quán)利要求l-8所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑，其為腸溶膠囊，其特征在于通過如下方法制備的將蘭索拉唑亞微乳顆粒、稀釋劑、崩解劑和穩(wěn)定劑分別過80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑的溶液制軟材，24-30目篩制粒，將濕顆粒置于滾圓機(jī)中滾制成丸，干燥，然后再包隔離層和腸溶衣，裝入空膠囊，制得蘭索拉唑腸溶膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及一種蘭索拉唑亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用。所述的蘭索拉唑亞微乳固體制劑是由蘭索拉唑亞微乳顆粒與輔料制成，其中蘭索拉唑亞微乳顆粒是由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和蘭索拉唑按重量比為2∶1∶1制成的。其可以用于治療急性胰腺炎。本發(fā)明的蘭索拉唑亞微乳固體制劑不僅提高了穩(wěn)定性，而且顯著地增加了溶解性，解決了制劑釋放度低的問題。文檔編號A61K47/38GK101721382SQ20091023040公開日2010年6月9日申請日期2009年11月19日優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日發(fā)明者楊明貴申請人:海南美蘭史克制藥有限公司