專利名稱：：一種含有鹽酸替羅非班的注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸替羅非班注射液，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：替羅非班(Tirofiban)是一種非肽類的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa(GPIlb/IIIa)受體拮抗劑，具有阻斷血小板交聯(lián)和血小板聚集的作用。其化學(xué)名為(S)-N-(正丁基磺?；鵢0[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，藥學(xué)上一般使用其鹽酸鹽_水合物。鹽酸替羅非班抑制血纖維蛋白原與血小板膜GPlIb/IIIa受體結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)和血小板的聚集。在臨床上用于治療急性冠脈綜合征(ACS)病人，同時也適用于急性冠脈綜合征病人進行冠脈血管成形或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，可減少死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血/血運重建的復(fù)合終點的發(fā)生率。ACS是由心肌的急性嚴重缺血甚至壞死導(dǎo)致的一系列疾病譜組成，包括不穩(wěn)定性心絞痛(UA)，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，ST段抬高型心肌梗死(STE-MI)以及心源性猝死等。其發(fā)生的主要機制是冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂后觸發(fā)血小板激活、聚集和血栓形成，因此抗血栓藥物在ACS的治療中起著舉足輕重的作用。鹽酸替羅非班與經(jīng)典的抗血小板藥物如阿司匹林和氯吡格雷不同，GPlib/Ilia受體阻斷劑并不抑制血小板激活，而是通過與血小板膜上GPIlb/IIIa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。專利W01997/015328公開了一種含有替羅非班的藥物組合物，其中替羅非班的量為0.05-0.25mg/ml，且將其制備成了200ml的大輸液。專利CN200410061014.0公開了一種含有氯化鈉的鹽酸替羅非班輸液及其制備方法，每單位的輸液中含有鹽酸替羅非班0.056g/L。專利CN200510018284.8、專利CN200510015295.0和專利CN200510018440.0分別公開了一種鹽酸替羅非班粉針及其制備方法。然而鹽酸替羅非班粉針在臨床上應(yīng)用時需注入氯化鈉注射液或葡萄糖注射液溶解后使用，給醫(yī)務(wù)人員帶來操作上的麻煩和發(fā)生差錯的可能，且在操作中較容易造成藥液污染。由于鹽酸替羅非班的水溶性較低，因此目前國內(nèi)外的鹽酸替羅非班均通過大輸液的形式制備成溶有有效量主藥的制劑。雖然利用這種方式解決了鹽酸替羅非班在200ml左右的水中能溶解有效量的主藥，然而大輸液本身存在體積和重量較大，運輸不便等缺點，間接地增加了該藥的運輸成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種易于攜帶、使用方便、成本低、容量小的鹽酸替羅非班注射液，同時本發(fā)明的小容量注射液能溶解有效量的鹽酸替羅非班。為了達到本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗篩選助溶劑和其它賦形劑，最終得到了解決本發(fā)明技術(shù)問題的技術(shù)方案，如下本發(fā)明的含有鹽酸替羅非班的注射液，由有效量的鹽酸替羅非班、l，2-丙二醇、乙醇和水組成，且各組分占注射液總體積的百分比為本發(fā)明的鹽酸替羅非班注射液的各組分占注射液總體積的百分比為鹽酸替羅非班0.10.3%(w/v)1，2-丙二醇510%(v/v)乙醇510%(v/v)注射用水加至全量優(yōu)選地，本發(fā)明的鹽酸替羅非班注射液用鹽酸溶液適l步優(yōu)選地，本發(fā)明的鹽酸替羅非班注射液用鹽酸溶液適6.5;進6.0。描述調(diào)藥液的pH值為3.5l調(diào)藥液的pH值為4.5下面通過鹽酸替羅非班注射液的處方和研究試驗來對本發(fā)明的技術(shù)方案進一步(1)助溶劑的篩選由于鹽酸替羅非班的水溶性差，要制備成為小容量的注射液就必須添加助溶劑。因此，發(fā)明人通過一系列的試驗摸索助溶劑及其用量。具體地，按下列的處方，分別將處方量的乙醇和1，2丙二醇水浴加熱至50°C，稱取處方量的鹽酸替羅非班，緩慢加入乙醇和1，2丙二醇的混合溶液中，邊加邊攪拌至全溶，然后用注射用水定容至全量，最后灌封于玻璃安瓿中，熔封。放置-10_15°〇冰柜中冷凍10天后觀察試驗結(jié)果，試驗內(nèi)容和結(jié)果見表1表1處方的組成、用量及試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由試驗結(jié)果可知，乙醇和丙二醇的總用量達到總配液量的15%以上且乙醇的用量至少為總配藥液量的5%以上就可以得到穩(wěn)定的澄明溶液，而且在低溫條件下不會出現(xiàn)析晶的問題。同時為了保證用藥的安全性，盡量減少有機助溶劑的用量。因此在本發(fā)明的鹽酸替羅非班注射液中乙醇和丙二醇的總用量不超過總配液量的20%，且規(guī)定乙醇的用量為全量的510%(v/v)，l，2丙二醇的用量為全量的510%(v/v)。(2)pH值范圍的確定按照表2的處方和pH值，將制備的樣品放置6(TC條件下IO天后，考察注射液的pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)的變化，結(jié)果見表3。表2注射液的組成和pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表36(TC條件下10天后，各處方的pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>試驗結(jié)果表明，鹽酸替羅非班注射液在pH值為4.56.0的范圍之內(nèi)，其性質(zhì)更穩(wěn)定。因此在本發(fā)明中，鹽酸替羅非班注射液的pH值范圍優(yōu)選為4.56.0。進一步地，發(fā)明人對處方的穩(wěn)定性進行了考察，如下影響因素試驗對具體實施例1，2，3，4，5，6，7制備的替羅非班注射液樣品(去除外包裝)分別進行高溫(60°C±2°C)影響因素試驗IO天和高溫光照(4500Lx士500Lx)影響因素試驗10天。于第5天，第10天取樣檢測，高溫試驗的結(jié)果見表4，光照試驗結(jié)果表5。表4高溫試驗結(jié)果放置、?？疾祉椖繕悠窌r間外觀色澤pH可見異物含量有關(guān)物質(zhì)實施例1無色澄明4.5符合規(guī)定99.60.21實施例2無色澄明4.5符合規(guī)定99.80.19實施例3無色澄明6.0符合規(guī)定100.20.24o天實施例4無色澄明5.5符合規(guī)定99.90.15實施例5無色澄明6.0符合規(guī)定99.50.18實施例6無色澄明5.0符合規(guī)定100.20.12實施例7無色澄明6.0符合規(guī)定100.10,22實施例1無色澄明4.4符合規(guī)定100.20.29實施例2無色澄明4.5符合規(guī)定99.50.27實施例3無色澄明5.9符合規(guī)定99.60.355天實施例4無色澄明5.6符合規(guī)定100.30.24實施例5無色澄明6.0符合規(guī)定99.40.28實施例6無色澄明5.0符合規(guī)定99.20.32實施例7無色澄明5.9符合規(guī)定100.40.3610天實施例1無色澄明4.6符合規(guī)定98.90.32實施例2無色澄明4.4符合規(guī)定跳30.42實施例3無色澄明5.8符合規(guī)定100.50.38實施例4無色澄明5.5符合規(guī)定99.80.41實施例5無色澄明6.0符合規(guī)定99.50.31實施例6無色澄明4.9符合規(guī)定99.10.39實施例7無色澄明6.0符合規(guī)定100.60.30結(jié)果表明所有樣品在高溫條件下放置10天后外觀色澤、澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均未見明顯變化。表5光照試驗結(jié)果6放置時間樣品外光色澤pH考察項目可見異物含量有關(guān)物質(zhì)實施例1無色澄明4.5符合規(guī)定99.60.21實施例2無色澄明4.5符合規(guī)定99.80.19實施例3無色澄明6.0.符合規(guī)定100.20.24o天實施例4無色澄明5.5符合規(guī)定99.90.15實施例5無色澄明6.0符合規(guī)定99.50.18實施例6無色澄明5.0符合規(guī)定100.20.12實施例7無色澄明6.0符合規(guī)定100.10.22實施例1無色澄明4,5符合規(guī)定99.50.31實施例2無色澄明4.4符合規(guī)定99.20.37實施例3無色澄明6.1符合規(guī)定100.20.285天實施例4無色澄明5.7符合規(guī)定■100.10.34實施例5無色澄明5.9符合規(guī)定99,50.35實施例6無色澄明5.0符合規(guī)定99.70.24實施例7無色澄明5.9符合規(guī)定100.30.30實施例1無色澄明4.3符合規(guī)定98.90,49實施例2無色澄明4.4符合規(guī)定100.30.40實施例3無色澄明5,9符合規(guī)定101.20.3810天實施例4無色澄明5.6符合規(guī)定97.80.47實施例5無色澄明6.0符合規(guī)定98.50.43實施例6無色澄明5.1符合規(guī)定99.10,31實施例7無色澄明6.0符合規(guī)定98.60.34結(jié)果表明所有樣品在高溫條件(60°C±2°C)和光照條件(4500Lx士500Lx)下放置10天后，外觀色澤、可見異物、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均未見明顯變化。加速試驗對具體實施例6的包裝樣品放置于40°C±2°C，RH75%±5%的恒溫恒濕箱內(nèi)儲存六個月，于第1，2，3，6月末各取樣一次檢查，試驗結(jié)果見表6。表6加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明實例6樣品經(jīng)過6個月的加速試驗后，外觀色澤、澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均未見明顯變化。長期試驗將實施例7的包裝樣品置于室溫放置，于第3，6，9，12月末各取樣一次檢查，試驗結(jié)果見表7。表7長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明實例7樣品經(jīng)過12個月的長期試驗后，外觀色澤、可見異物、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均未見明顯變化。試驗結(jié)論以上影響因素試驗、加速試驗和長期試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的鹽酸替羅非班注射液的產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，能更確保藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的小容量鹽酸替羅非班注射液相對于現(xiàn)有的大容量輸液具有如下進步性1)在臨床使用時可方便與多種藥物配伍，減少病人的輸液量，也可加入氯化鈉或葡萄糖輸液中給患者靜脈滴注，這樣增加了適合使用的患者群，適于更多急性冠脈綜合征患者使用，并且攜帶方便。2)鹽酸替羅非班在小容量的溶劑中溶解完全，且在低溫條件下也不會出現(xiàn)析晶。上述"助溶劑的篩選"試驗已經(jīng)給出"放置-10_15°〇冰柜中冷凍10天后觀察試驗結(jié)果"。3)組方合理，工藝簡單，穩(wěn)定性好。具體地，經(jīng)高溫、高濕及強光照射條件下的影響因素考察10天及4(TC加速試驗6個月，樣品外觀性狀、pH、有效成分含量及有關(guān)物質(zhì)等均無明顯變化。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1:處方鹽酸替羅非班1.405g1，2-丙二醇100ml乙醇50ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至4.5制備工藝(1)分別將處方量的1，2-丙二醇和乙醇加入到506(TC的注射用水(全量的30%)中，攪拌混勻；(2)加入0.10.3%(w/v)活性炭，保溫攪拌20分鐘，過濾除炭；(3)將處方量的鹽酸替羅非班加入至上述的溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定量用鹽酸調(diào)pH值至4.5，然后用0.22iim的微孔濾膜過濾；(4)灌封于玻璃安瓿中(10ml體積的玻璃安瓿中灌裝10ml液體)，熔封；(5)116°C，滅菌40分鐘，燈檢，包裝即可。實施例2:處方鹽酸替羅非班1.405g1，2-丙二醇50ml乙醇100ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至4.5制備工藝同實施例l，采用玻璃安瓿(5ml體積的玻璃安瓿中灌裝5ml液體)進行至全J分裝。實施例3:處方鹽酸替羅非班2.809g1，2-丙二醇75ml乙醇75ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至6.0制備工藝制備工藝同實施例l。實施例4:處方鹽酸替羅非班1.405g1，2-丙二醇60ml乙醇90ml注射用水加至1000ml用0.lmolL鹽酸調(diào)pH值至5.5制備工藝同實施例1。實施例5:處方鹽酸替羅非班2.0g1，2-丙二醇100ml乙醇50ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至6.0制備工藝同實施例1。實施例6:鹽酸替羅非班1.405g1，2-丙二醇75ml乙醇75ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至5.0制備工藝同實施例1。實施例7:鹽酸替羅非班2.809g1，2-丙二醇100ml乙醇100ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L鹽酸調(diào)pH值至6.0制備工藝同實施例1。權(quán)利要求如權(quán)利要求1所述的含有鹽酸替羅非班的注射液，其特征在于，所述各組分占注射液總體積的百分比為鹽酸替羅非班0.1～0.3％1，2-丙二醇5～10％乙醇5～10％注射用水加至全量。2.如權(quán)利要求l所述的含有鹽酸替羅非班的注射液，其特征在于，它的pH值范圍為3.56.5。3.如權(quán)利要求1所述的含有鹽酸替羅非班的注射液，其特征在于，它的pH值范圍為4.56.0。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有鹽酸替羅非班的注射液，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的含有鹽酸替羅非班的注射液，由0.05～0.5％(w/v)的鹽酸替羅非班、5～25％(v/v)的1，2-丙二醇、5～25％(v/v)的乙醇和水組成，pH值為3.5～6.5。本發(fā)明的鹽酸替羅非班注射液在臨床使用時可減少病人的輸液量，也可加入氯化鈉或葡萄糖輸液中給患者靜脈滴注，增加了適合使用的患者群，適于更多急性冠脈綜合征患者使用。文檔編號A61K9/08GK101716138SQ20091023123公開日2010年6月2日申請日期2009年12月8日優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司