專利名稱：鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋微丸制劑及其制備方法，特別是一種鹽酸坦索羅辛的緩釋微
丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸坦索羅辛，是一種對前列腺平滑肌具有選擇性的a -1阻斷劑，是對由良性前 列腺增生引起的尿路梗塞性病變有治療作用的藥物，其日劑量為O. 2 0. 8mg。與其他a -1 阻斷劑，如多沙唑嗪和特拉唑嗪相比，鹽酸坦索羅辛對前列腺平滑肌的選擇性更高，其服用 劑量也因此較小，為防止其快速吸收導(dǎo)致其血藥濃度升高引起直立性低血壓等副作用，將 其制備成緩釋制劑是較好的選擇。 目前，已報(bào)道的鹽酸坦索羅辛相關(guān)專利主要包含片劑、顆粒劑、微丸等劑型。
CN200680004526. 0公開了一種鹽酸坦索羅辛的控釋片劑，在體內(nèi)達(dá)到恒速釋放。 與一單元型給藥系統(tǒng)，如片劑相比，微丸等多單元型給藥系統(tǒng)屬劑量分散型制劑，避免了一
單元型給藥系統(tǒng)的一些缺陷，具有如下優(yōu)點(diǎn)(l)系統(tǒng)中每個(gè)小單元粒徑較小，在胃腸道內(nèi) 的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受消化道輸送節(jié)律的影響小，其吸收一般不受胃排空速率的影響，因此該釋藥 系統(tǒng)體內(nèi)吸收的個(gè)體間差異性小，吸收動(dòng)力學(xué)重現(xiàn)性好；(2)由于一個(gè)劑量的藥物分散在 多個(gè)微型隔室中，口服后與胃腸道粘膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度，而 且可以減小或消除某些藥物對胃腸道的剌激性；(3)可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合 成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，達(dá)到理想的療效；(4)其釋藥 行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小單元釋藥行為的總和，個(gè)別小單元制備工藝上的缺陷不會(huì)對 整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，因此藥物釋放動(dòng)力學(xué)可以得到較準(zhǔn)確的預(yù)測而且 重現(xiàn)性好；(5)可由不同藥物分別制成小單元，再將其組合成復(fù)方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定 性，提高療效，降低不良反應(yīng)，而且生產(chǎn)時(shí)便于質(zhì)量控制和含量測定。因此將鹽酸坦索羅辛 制成緩釋微丸膠囊更有利于其穩(wěn)定釋放。 CN200610165395. 6和CN200610030120. 1均公開了 一種鹽酸坦索羅辛的微丸制 劑，其制備方法均為空白丸芯包衣載藥，再包緩釋包衣液控釋。其缺點(diǎn)在于，鹽酸坦索羅辛 劑量很小，如果單純采用包衣的方法載藥，含藥量會(huì)由于包衣效率的差異而不穩(wěn)定。
CN200380109413. 3公開了一種鹽酸坦索羅辛的控釋藥物組合物，其在丸芯中加入 一種或多種速率控制聚合物，并通過單層包衣達(dá)到控釋效果，其效果評價(jià)中也只有在PH6.8 介質(zhì)中的結(jié)果，未見其在PHI. 2介質(zhì)中的釋放情況。 本發(fā)明采用素丸載藥，緩釋、腸溶雙層包衣控釋，制備了鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制 劑，并在pHl. 2及p朋.8酸堿介質(zhì)均實(shí)現(xiàn)了符合質(zhì)量要求的控制釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用素丸載藥，雙層包衣控釋的方法，制備一種釋藥穩(wěn)定且在酸堿介質(zhì)中 釋放均符合質(zhì)量要求的緩釋微丸制劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，它由含藥素丸包衣而得，含藥素丸包含鹽酸坦 索羅辛、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，它們之間的質(zhì)量比為微晶纖維素交聯(lián)羧甲
基纖維素鈉=1 : o.06 i : o. 158，鹽酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比為o.ooi5 : l 0.0019 : i，含藥素丸采用擠出滾圓技術(shù)制備，含藥素丸外包有兩層包衣，兩層包衣液分
別為緩釋包衣材料蘇麗絲⑧(25%乙基纖維素水分散體)和腸溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP (30%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1 : l共聚物溶液)，每100g含藥素丸包衣量分別 為蘇麗絲105 110g， Kolicoat MAE 30DP12 18g。 上述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，所述的含藥素丸還含有乳糖，它們之間的質(zhì)
量比為微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉乳糖=i : o. 17 : o. 83 i : o. 2 : i，鹽
酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比為0.00169 : l 0.00245 : 1。 上述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，所述的含藥素丸還含有可溶性淀粉，
它們之間的質(zhì)量比為微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素乳糖可溶性淀粉= i : o. 17 : 0.83 : o.83 i : 0.33 : 0.88 : o.88，鹽酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比
為0.00158 : 1 0.00186 : i。 上述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑為膠囊劑。
—種制備上述鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑的方法，它基本上由下列步驟組成 步驟1.按配方稱取含藥素丸輔料，混合均勻后加水180-210g，水中含鹽酸坦索羅
辛269 371mg，制成軟材，用Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制成含藥素丸； 步驟2.將含藥素丸在5(TC干燥1小時(shí)，取出，稱取100g，放入Mini250型擠出滾
圓流化包衣機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15%乙基纖維素水分散體)包衣105 110g，
取出，50。C干燥40min。 步驟3.然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包 衣液(含聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣12 18g，取出，50。C干 燥2小時(shí)，即得鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。 本發(fā)明的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑由于采用素丸載藥、雙層包衣控釋的方法， 故在酸堿介質(zhì)中均能實(shí)現(xiàn)符合質(zhì)量要求的藥物釋放。 本發(fā)明所制得的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，其體外釋藥曲線見圖1。
有益效果 采用本發(fā)明的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，將空白載藥技術(shù)與包衣膜控技術(shù)相結(jié) 合，分別采用緩釋包衣材料和腸溶包衣材料控制藥物釋放，所制得的鹽酸坦索羅辛緩釋微 丸膠囊在pHl. 2鹽酸溶液中2小時(shí)釋放小于40%，在p朋.8磷酸鹽緩沖液中3小時(shí)釋放在 40 70%之間(約60% ) ，5小時(shí)釋放大于70% (約90% )，達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。


圖1本發(fā)明的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑的體外釋藥曲線圖
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例所用材料和儀器
實(shí)驗(yàn)材料微晶纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司)；可溶性淀粉(安徽山河藥 用輔料有限公司)；乳糖(德國美劑樂集團(tuán))；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(上海運(yùn)宏化工有限公 司)；蘇麗絲(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；Kolicoat MAE 30DP (巴斯夫中國有限公 司) 實(shí)驗(yàn)儀器Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)(深圳信誼特制藥設(shè)備有限公司)； 5Q50-1J型蠕動(dòng)泵(保定蘭格恒流泵有限公司)。
實(shí)施例一 稱取微晶纖維素170g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g，混合均勻后加水1S0(含藥 269mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。 含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣 機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15 %乙基纖維素水分散體)包衣105g，取出，50°C干燥 40min。然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣12g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例二 稱取微晶纖維素180g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，混合均勻后加水210(含藥 371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。 含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣 機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15 %乙基纖維素水分散體)包衣108g，取出，50°C干燥 40min。然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣15g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例三 稱取微晶纖維素190g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g，混合均勻后加水210(含藥 371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。 含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī) 預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15%乙基纖維素水分散體)包衣110g，取出5(TC干燥40min。
取出置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001.3% )包衣18g，取出5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例四 稱取微晶纖維素60g，乳糖50g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g，混合均勻后加水180 (含 藥269mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。 含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣 機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15 %乙基纖維素水分散體)包衣105g，取出，50°C干燥 40min。然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣12g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例五
稱取微晶纖維素80g，乳糖70g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g，混合均勻后加水210 (含 藥371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。 含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣 機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15 %乙基纖維素水分散體)包衣108g，取出，50°C干燥 40min。然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣15g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例六 稱取微晶纖維素100g，乳糖100g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，混合均勻后加水 210 (含藥371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。
含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣 機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15 %乙基纖維素水分散體)包衣110g，取出，50°C干燥 40min。然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含 聚合物14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001. 3% )包衣18g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得
鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例七 稱取微晶纖維素60g，乳糖50g，可溶性淀粉50g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g，混合均 勻后加水180 (含藥269mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。
含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī) 預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15%乙基纖維素水分散體)包衣105g，取出5(TC干燥40min。 然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含聚合物 14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001.3% )包衣12g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得鹽酸坦
索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例八 稱取微晶纖維素70g，乳糖60g，可溶性淀粉60g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g，混合均 勻后加水210 (含藥371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。
含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī) 預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15%乙基纖維素水分散體)包衣108g，取出5(TC干燥40min。 取出置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含聚合物 14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001.3% )包衣15g，取出5(TC干燥2小時(shí)，即得鹽酸坦 索羅辛緩釋微丸制劑。
實(shí)施例九 稱取微晶纖維素60g，乳糖70g，可溶性淀粉70g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，混合均 勻后加水210 (含藥371mg)制軟材，Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制備含藥素丸。
含藥素丸5(TC干燥1小時(shí)，取出稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī) 預(yù)熱10min，60X蘇麗絲⑧(即15%乙基纖維素水分散體)包衣110g，取出5(TC干燥40min。 取出置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP⑧配方包衣液(含聚合物 14. 5%、滑石粉2. 2%、聚乙二醇60001.3% )包衣18g，取出5(TC干燥2小時(shí)，即得鹽酸坦 索羅辛緩釋微丸制劑。
權(quán)利要求
一種鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，其特征是它由含藥素丸包衣而得，含藥素丸包含鹽酸坦索羅辛、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，它們之間的質(zhì)量比為微晶纖維素∶交聯(lián)羧甲基纖維素鈉＝1∶0.06～1∶0.158，鹽酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比為0.0015∶1～0.0019∶1，含藥素丸采用擠出滾圓技術(shù)制備，含藥素丸外包有兩層包衣，兩層包衣液分別為緩釋包衣材料蘇麗絲和腸溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP，每100g含藥素丸包衣量分別為蘇麗絲105～110g，Kolicoat MAE 30DP12～18g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，其特征是所述的含藥 素丸還含有乳糖，它們之間的質(zhì)量比為微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉乳糖=i : 0.17 : o. 83 i : 0.2 : i，鹽酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比為o. 00169 : l 0.00245 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，其特征是所述的含藥素丸還含有可溶性淀粉，它們之間的質(zhì)量比為微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素乳糖可溶性 淀粉=i : o. 17 : o.83 : o.83 i : 0.33 : o.88 : o.88，鹽酸坦索羅辛和含藥素丸輔料之比為0.00158 : l 0.00186 : i。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，其特征是它為膠囊劑。
5. —種制備權(quán)利要求1、2或3所述鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑的方法，其特征是它 由下列步驟組成步驟1.按配方稱取含藥素丸輔料，混合均勻后加水180-210g，水中含鹽酸坦索羅辛 269 371mg，制成軟材，用Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)制成含藥素丸；步驟2.將含藥素丸在5(TC干燥1小時(shí)，取出，稱取100g，放入Mini250型擠出滾圓流 化包衣機(jī)預(yù)熱10min，60X蘇麗絲包衣105 110g，取出，5(TC干燥40min。步驟3.然后置于Mini250型擠出滾圓流化包衣機(jī)，Kolicoat MAE 30DP配方包衣液包 衣12 18g，取出，5(TC干燥2小時(shí)，即得鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑。
全文摘要
一種鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑，它由含藥素丸包衣而得，素丸包含微晶纖維素、可溶性淀粉、乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，兩層包衣液分別為緩釋包衣材料蘇麗絲和腸溶包衣材料Kolicoat MAE 30DP，它為膠囊劑。本發(fā)明的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑采用緩釋包衣材料和腸溶包衣材料控制藥物釋放，所制得的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊在pH1.2鹽酸溶液中2小時(shí)釋放小于40％，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中3小時(shí)釋放在40～70％之間(約60％)，5小時(shí)釋放大于70％(約90％)，達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101695478SQ20091023372
公開日2010年4月21日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者余江南, 孫田江, 張正艮, 徐希明, 朱源, 游明霞, 金霞, 陸宏國, 顧孝紅 申請人:江蘇大學(xué);揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;