專利名稱：：一種恩替卡韋的新晶型及其制備方法和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種恩替卡韋的新晶型及其制備方法和在藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：恩替卡韋(Entecavir)是一種2，_戊環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為[lS-(la，3ci，4P)]-2-氨基-l，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，通常是一水合物，分子結(jié)構(gòu)式如下恩替卡韋是一種手性化合物，[lS-(la，3a，4P)]旋光異構(gòu)體具有極強(qiáng)的抗乙型肝炎病(HBV)毒作用。恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，臨床研究已經(jīng)顯示了對乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韋抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的劑量就足以達(dá)到期望的冶療效果，一般成人每日口服0.5mg或lmg恩替卡韋即可達(dá)到很好的治療作用。目前，公開號為CN101245068A的中國專利已經(jīng)公開了一種恩替卡韋的晶形，其結(jié)晶形態(tài)恩替卡韋是去溶劑化產(chǎn)物或含結(jié)晶水產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。我們經(jīng)過不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種恩替卡韋的新晶型及其制備方法和在藥物中應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高，穩(wěn)定性好，收率高，純度高的恩替卡韋的新晶型。通過以下實(shí)驗(yàn)和檢測方法，詳細(xì)的說明本發(fā)明所述的恩替卡韋的新晶型?！?、粉末X-射線衍射(表1)本發(fā)明所述的恩替卡韋的新晶型，其測定條件40KV，50mA，射線波長CuKal.5406A，DS=SS=1°，RS=0.3mm，掃描范圍035°，掃描速率5。/min的條件下，具有以下特征的吸的峰表l5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>紅外吸收光譜表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>吸收峰(cm—1)官能團(tuán)1398，1327C-H測定條件以KBr壓片法測定紅外吸收光譜，根據(jù)紅外吸收光譜數(shù)據(jù)，可作如下歸屬(1)3446cm—1，3371cm—1,3301cm—1:為羥基、氨基、仲酰胺及結(jié)晶水的-0H、-NH伸縮振動；1723cm—1為仲酰胺的羰基伸縮振動；1686cm—1為_NH2的彎曲振動；1537cm—1為仲酰胺的_NH面內(nèi)彎曲振動；1166cm—1為伯氨基的C_N伸縮振動；1062cm—1,1016cm—1為羥基的C_0伸縮振動，證明分子結(jié)構(gòu)中存在結(jié)晶水、羥基、伯氨基、仲酰胺結(jié)構(gòu)。(2)3184cm—1:為碳碳雙鍵的=C_H伸縮振動；1634cm—1為碳碳雙鍵的C=C伸縮振動，說明分子中存在碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)。(3)3184cm—1:為嘌呤環(huán)的=C_H伸縮振動；1601cm—1,1482cm—1為嘌呤環(huán)的骨架碳碳雙鍵、碳氮雙鍵伸縮振動，因此，證明分子中存在嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)。(4)2946cm—\2895cm—、2857cm—1:為亞甲基、次甲基的C_H伸縮振動；1398cm—1，1327cm—1為亞甲基、次甲基的C_H彎曲振動，說明分子中存在亞甲基、次甲基結(jié)構(gòu)。三、差熱分析(DSC):本發(fā)明所述的恩替卡韋新晶型，其差熱分析(DSC)結(jié)果表明，在75.4°C(onset)開始出現(xiàn)一個脫水吸熱熔融峰，在138.9t:(onset)出現(xiàn)一個吸熱熔融峰，在244.6°C(onset)和258.5°C(onset)又出現(xiàn)兩個尖銳的吸熱熔融峰。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備簡單易于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)的恩替卡韋的新晶型的制備方法。所述恩替卡韋的新晶型的制備方法，具體步驟如下取恩替卡韋，用2024倍量的混合溶液加熱溶解后，攪拌30min，冷至(TC放置析晶，抽濾，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得；其中所述混合溶液為體積比為(5.56):1的無水甲醇與二甲基甲酰胺的混合溶液，如5.5ml至6ml的無水甲醇與1ml的二甲基甲酰胺配比混合所得的混合溶液。本發(fā)明還進(jìn)一步的提供了恩替卡韋新晶型在藥物制劑中的應(yīng)用。恩替卡韋新晶型與藥用載體制成藥物制劑，所述制劑可制成任何可藥用的劑型。這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏齊U、硬膏齊U、霜齊U、噴霧齊U、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選為口服的固體制劑，如片齊U、膠囊劑、顆粒劑等。8所述藥用載體包括選自下述賦形劑中的一種或多種葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTAf丐鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、擰檬酸，硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性齊U、聚乙二醇、環(huán)糊精、P_環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、香精、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉。其中每單位制劑中含有本發(fā)明新晶型恩替卡韋為0.5lmg。上述制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。本發(fā)明的恩替卡韋的新晶型具有生物利用度高，藥效顯著，穩(wěn)定性好，收率高，純度高等特點(diǎn)。本發(fā)明的恩替卡韋的新晶型有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。以下通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)用本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備的晶型、和現(xiàn)有技術(shù)制備的晶型進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，本發(fā)明晶型的穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術(shù)更穩(wěn)定。表3穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>附圖1:恩替卡韋新晶型的X-射線衍射圖；附圖2:恩替卡韋新晶型的紅外吸收光譜圖；附圖3:恩替卡韋新晶型的差熱分析圖。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例對本發(fā)明作一步說明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1.恩替卡韋新晶型及其制備在50ml反應(yīng)瓶中，加入1.0g恩替卡韋，18.8ml無水甲醇和3.2mlDMF，加熱至70°C，攪拌30min，冷至(TC放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得本發(fā)明恩替卡韋新晶型。其X-射線衍射圖、紅外吸收光譜圖、差熱分析圖見附圖1，2和3。實(shí)施例2.恩替卡韋新晶型及其制備在50ml反應(yīng)瓶中，加入1.0g恩替卡韋，18ml無水甲醇和3mlDMF，加熱至70°C，攪拌30min，冷至Ot:放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得本發(fā)明恩替卡韋新晶型。實(shí)施例3.恩替卡韋新晶型及其制備在50ml反應(yīng)瓶中，加入1.0g恩替卡韋，16.5ml無水甲醇和3mlDMF，加熱至70。C，攪拌30min，冷至Ot:放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得本發(fā)明恩替卡韋新晶型。實(shí)施例4.恩替卡韋片劑處方本發(fā)明的恩替卡韋新晶型12g，羥丙基纖維素100g，羧甲基淀粉鈉30g。制法上述中后兩種物料分別粉碎過100目，于IO(TC減壓干燥10小時以上，冷至室溫，與恩替卡韋新晶型混合均勻，干法制粒機(jī)制粒，壓制成IOOO片，即得。實(shí)施例5.恩替卡韋膠囊處方本發(fā)明的恩替卡韋新晶型8g，乳糖55g，微晶纖維素70g，羧甲基淀粉鈉25g，硬脂酸鎂1.5g。制法上述中的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過100目，于IO(TC減壓干燥10小時以上，冷至室溫，與恩替卡韋新晶型混合均勻，干法制粒機(jī)制粒，加入硬脂酸鎂，混勻，灌裝入1000?？招哪z囊中，即得恩替卡韋膠囊。實(shí)施例6.恩替卡韋顆粒處方本發(fā)明的恩替卡韋新晶型10g，乳糖45g，微晶纖維素50g，羧甲基淀粉鈉20g，硬脂酸鎂1.5g。按照制劑學(xué)上的常規(guī)方法制成顆粒。實(shí)施例7.恩替卡韋其他劑型按照制劑學(xué)上的常規(guī)方法制成其他劑型。權(quán)利要求一種恩替卡韋晶型，在Cu-Ka輻射，其粉末X-射線衍射具有以下特征的吸收峰峰序衍射角2θ(約)晶面距d(約)相對強(qiáng)度(約)114.8005.98113215.4805.719100316.2005.46717416.5405.35517517.2605.13348617.9604.93516719.6604.51228821.0804.21124921.5204.126231022.1404.012211123.5803.770301224.0603.696231324.9603.565701425.4803.493661526.2403.393471627.1603.281311727.5403.236461828.4203.138251929.6403.012252030.9202.890212132.0002.795252232.3802.763332332.8402.725252435.0602.557202535.8402.503192636.3802.468132737.8002.378132838.7202.324192.根據(jù)權(quán)利要求l所述的恩替卡韋晶型，以KBr壓片法測定紅外吸收光譜，其吸收峰特征為(1)3446cm—、3371cm—、3301cm—1:為羥基、氨基、仲酰胺及結(jié)晶水的_OH、-NH伸縮振動；1723cm—1為仲酰胺的羰基伸縮振動；1686cm—1為-NH2的彎曲振動；1537cm—1為仲酰胺的-NH面內(nèi)彎曲振動；1166cm—1為伯氨基的C-N伸縮振動；1062cm—、1016cm—1為羥基的C-O伸縮振動，證明分子結(jié)構(gòu)中存在結(jié)晶水、羥基、伯氨基、仲酰胺結(jié)構(gòu)。(2)3184cm—1:為碳碳雙鍵的=C_H伸縮振動；1634cm—1為碳碳雙鍵的C=C伸縮振動，說明分子中存在碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)。(3)3184cm—1:為嘌呤環(huán)的=C_H伸縮振動；1601cm—1,1482cm—1為嘌呤環(huán)的骨架碳碳雙鍵、碳氮雙鍵伸縮振動，因此，證明分子中存在嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)。(4)2946cm—、2895cm—\2857cm—1:為亞甲基、次甲基的C-H伸縮振動；1398cm—1，1327cm—1為亞甲基、次甲基的C_H彎曲振動，說明分子中存在亞甲基、次甲基結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋晶型，其差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)為在75.4t:開始出現(xiàn)一個脫水吸熱熔融峰，在138.9t:出現(xiàn)一個吸熱熔融峰，在244.6t:和258.5t:又出現(xiàn)兩個尖銳的吸熱熔融峰。4.權(quán)利要求1所述的恩替卡韋晶型的制備方法，其特征在于，取恩替卡韋，用2024倍量的的混合溶液加熱溶解后，攪拌30min，冷至(TC放置析晶，抽濾，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得；其中所述混合溶液為體積比為5.56:l的無水甲醇與二甲基甲酰胺的混合溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在50ml反應(yīng)瓶中，加入1.Og恩替卡韋，18.8ml無水甲醇和3.2ml二甲基甲酰胺，加熱至7(TC，攪拌30min，冷至0匸放置8hr，抽濾，得白色結(jié)晶性粉末，用少量甲醇洗滌2次，真空干燥即得。6.—種包含權(quán)利要求1-3中任意一項恩替卡韋晶型的藥物制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，是任何可藥用的劑型。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其中含有藥物可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及一種恩替卡韋的新晶型及其制備方法和藥物應(yīng)用，該新晶型在75.4℃開始出現(xiàn)一個脫水吸熱熔融峰，在138.9℃出現(xiàn)一個吸熱熔融峰，在244.6℃和258.5℃又出現(xiàn)兩個尖銳的吸熱熔融峰。文檔編號A61P31/20GK101693713SQ200910236408公開日2010年4月14日申請日期2009年10月28日優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日發(fā)明者康惠燕,陳國華申請人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司;