專(zhuān)利名稱(chēng)：左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病而 癲癇發(fā)作(印il印tic seizure)是指腦神經(jīng)元異常和過(guò)度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象 其特征是突然和一過(guò)性癥狀由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同而有多種多樣的 表現(xiàn)可以是運(yùn)動(dòng)感覺(jué)精神或自主神經(jīng)的伴有或不伴有意識(shí)或警覺(jué)程度的變化。左乙拉西坦(Levetiracetam)是一種新型的口服抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物 的結(jié)構(gòu)不同，具有全新的抗癲癇機(jī)制。左乙拉西坦的確切抗癲癇機(jī)制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲 癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好 的抗癲癇藥物的所有藥動(dòng)學(xué)特性生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、無(wú)肝酶誘導(dǎo)作 用。多種動(dòng)物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性?？谇槐澜馄狄环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類(lèi)制劑的突出特點(diǎn) 是可在無(wú)水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動(dòng)作入消化道，體內(nèi) 行為與普通片劑一致。發(fā)明人研究開(kāi)發(fā)了左乙拉西坦口腔崩解片，旨在改善該類(lèi)患者的生 存質(zhì)量，提高患者用藥的依從性和臨床療效，為患者和臨床醫(yī)師增加一種用藥選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明左乙拉西坦口腔崩解片由如下重量份的原輔料藥制成左乙拉西坦250、聚乙二醇6000(PEG6000)500、麥芽糖糊精100、水解明膠2。本發(fā)明的另一目的是提供左乙拉西坦口腔崩解片的制備方法，本發(fā)明左乙拉西坦 口腔崩解片是經(jīng)過(guò)如下步驟制得的(a)分散體制備按比例稱(chēng)取聚乙二醇6000和左乙拉西坦，將聚乙二醇6000加熱 熔融加入左乙拉西坦，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，充分冷卻，粉碎過(guò)100目篩，得左乙拉西坦分散體(b)配料將水解明膠溶解為0. 5%的水溶液，按比例加入步驟(a)所得左乙拉西 坦分散體和麥芽糖糊精，充分?jǐn)嚢璧没旌衔锪希?C)冷凍干燥將步驟(b)所得混合物料裝入適當(dāng)模具，在-40°c預(yù)凍12小時(shí)后， 進(jìn)入升華階段，真空度1. 03mba,隔板溫度為5°C ；解析階段，真空度0. 77mba,隔板溫度為 25°C，升華階段16小時(shí)，而后進(jìn)行解析，解析階段3小時(shí)；(d)剝離從模具中剝離，進(jìn)行成品化驗(yàn)即得。本發(fā)明所述左乙拉西坦口腔崩解片的原輔料重量比例及制備方法是經(jīng)過(guò)大量嚴(yán) 格篩選試驗(yàn)，工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過(guò)制劑教材或其它參考資料就可以 直接得到的，經(jīng)過(guò)篩選試驗(yàn)，工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究證實(shí)本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學(xué)以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)于口腔崩解片的制劑指 導(dǎo)原則要求。原輔料配方及制劑工藝篩選過(guò)程如下參照中國(guó)藥典2000年版二部的有關(guān)規(guī)定及2003年8月藥品審評(píng)中心關(guān)于《口腔 崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》的精神，會(huì)議紀(jì)要對(duì)口腔崩解片的定義及其質(zhì)量 要求，口腔崩解片應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好。參考國(guó)內(nèi)外口腔崩解片的制 備工藝，發(fā)明人采用冷凍干燥法，為改善崩解，提高溶出，在冷凍干燥成型之前首先采用固 體分散技術(shù)將左乙拉西坦制成固體分散體；以志愿者口腔內(nèi)崩解時(shí)限、溶出度等為考察指 標(biāo)，對(duì)固體分散劑，冷凍保護(hù)劑，粘合劑等進(jìn)行篩選試驗(yàn)。工藝篩選中測(cè)定方法均參照中國(guó)藥典及文獻(xiàn)制定；外觀目測(cè)；崩解時(shí)限隨機(jī)抽 取10名志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。取本品一片置于舌面上，開(kāi)始記時(shí)，記錄在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和 口感。以全部軟化、無(wú)硬心時(shí)為崩解完全，同時(shí)評(píng)價(jià)口感；溶散粒度取本品一片，置于盛 有aiil，37°C水的試管中，至60秒時(shí)，沿試管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有沈目篩 (688 μ m)的燒杯中，應(yīng)全部通過(guò)；含量測(cè)定[肖擁軍，羅湘冀.高效液相色譜法測(cè)定左乙拉 西坦片的含量.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào).2005,21(6) =687-688]用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填 充劑；檢測(cè)波長(zhǎng)2IOnm ；流動(dòng)相甲醇-水(20 80)；流速1. Oml/min ；柱溫40°C，理論板 數(shù)按左乙拉西坦計(jì)算不低于6000，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算；有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜法，色 譜條件同含量測(cè)定，采用高低濃度對(duì)照法確定有關(guān)物質(zhì)；溶出度參照中國(guó)藥典測(cè)定，測(cè)定 方法同含量測(cè)定；其余硬度和重量差異等均按照中國(guó)藥典通則中記載的方法測(cè)定。上述所 有測(cè)定方法均經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，證實(shí)測(cè)定方法可靠，無(wú)干擾，符合藥品測(cè)定方法的方法學(xué)要 求。1固體分散劑的用量篩選稱(chēng)取左乙拉西坦適量，然后加入熔融的PEG6000中，保溫不斷攪拌，制成不同比例 的固體分散體，分別進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。表1固體分散劑的用量篩選
權(quán)利要求
1.左乙拉西坦口前崩解片，其原輔料重量份比例為左乙拉西坦250、聚乙二醇6000 500、麥芽糖糊精100、水解明膠2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦口腔崩解片的制備方法，其特征在于 左乙拉西坦口腔崩解片是經(jīng)過(guò)如下步驟制得的(a)分散體制備按比例稱(chēng)取聚乙二醇6000和左乙拉西坦，將聚乙二醇6000加熱熔融 加入左乙拉西坦，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，充分冷卻，粉碎過(guò)100目篩，得左乙拉西坦分散體備用；(b)配料將水解明膠溶解為0.5%的水溶液，按比例加入步驟(a)所得左乙拉西坦分 散體和麥芽糖糊精，充分?jǐn)嚢璧没旌衔锪希?c)冷凍干燥將步驟(b)所得混合物料裝入適當(dāng)模具，在-40°C預(yù)凍12小時(shí)后，進(jìn)入 升華階段，真空度1. 03mba,隔板溫度為5°C ；解析階段，真空度0. 77mba,隔板溫度為25°C， 升華階段16小時(shí)，而后進(jìn)行解析，解析階段3小時(shí)；(d)剝離從模具中剝離，進(jìn)行成品化驗(yàn)即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明左乙拉西坦口腔崩解片采用冷凍干燥工藝制備，其活性成分為左乙拉西坦，此外還有固體分散劑聚乙二醇6000，凍干保護(hù)劑麥芽糖糊精，粘合劑水解明膠。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥，本發(fā)明左乙拉西坦口腔崩解片有利于提高患者用藥依從性，提高療效。
文檔編號(hào)A61K31/4015GK102085194SQ200910241389
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者田書(shū)彥 申請(qǐng)人:北京以嶺生物工程有限公司