專利名稱：多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像藥物及其制備方法，具體為一種用于多巴胺轉(zhuǎn) 運體靶顯像的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter, DAT)是位于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng) 元末梢突觸前膜的一種膜蛋白，是多巴胺的攝取位點。在腦中，DAT的主要功能是將突觸間 隙多余的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)再重新攝取回多巴胺神經(jīng)元內(nèi)，以限制多巴胺受體激活的時間、 程度及范圍，終止神經(jīng)細(xì)胞間信息傳遞，同時調(diào)控突觸間隙多巴胺的水平，維系突觸前多巴 胺的合成和儲存功能。若DAT的重攝取功能異常，將導(dǎo)致突觸間隙的DA濃度增高或降低，引 起DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能活動的改變。而在某些病理生理狀態(tài)，如神經(jīng)元退行性病變等，突 觸前遞質(zhì)量將發(fā)生變化，這時不僅突觸后膜的相應(yīng)DA受體會出現(xiàn)上調(diào)或下調(diào)性變化，而且 突觸前膜的DAT也會發(fā)生一系列相應(yīng)的變化，并且DAT的變化要比DA受體變化更為靈敏、 直接。因此，DAT的功能活動、密度變化是反應(yīng)DA遞質(zhì)系統(tǒng)功能的一項重要指標(biāo)。腦DAT密 度的改變與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的變化相一致，隨著年齡的增長，紋狀體DAT的數(shù)量及功 能發(fā)生變化。利用DAT顯像對評價多巴胺能神經(jīng)元突觸前功能，闡明神經(jīng)和精神疾病的發(fā) 病機制有重要價值。DAT還是各種精神興奮劑(如可卡因等)的重要靶位，故此項研究對于 新型抗抑郁劑、藥物成癮等要就項目也具有重要意義。帕金森病(PD)是由于多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死，導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的多巴 胺含量下降而引起的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其癥狀主要表現(xiàn)為震顫，抖動，搖頭，肌僵 直，動作緩慢，失去靈活性或?qū)懽?、步態(tài)語言障礙，記憶力減退、全身乏力、肌無力、面部表情 呆板等。該病具有較強的致殘性，嚴(yán)重影響人的正常工作與生活，帕金森病的早期診斷和早 期治療極其重要。對早期PD患者實施神經(jīng)保護，可延緩病情的進展。相關(guān)研究表明，PD患 者在臨床癥狀出現(xiàn)之前，DAT已減少50%以上。因此，檢查DAT的變化可作為PD早期診斷 的客觀指標(biāo)。因此通過神經(jīng)功能顯像(PET、SPECT)方法對DAT的檢測可成為早期甚至亞臨 床期PD的客觀指標(biāo)，對于早期干預(yù)治療具有重要作用。研究表明苯托品類化合物與DAT具有高的親和力，因此設(shè)計合成正電子核素標(biāo)記 的苯托品化合物可用于臨床DAT的PET顯像劑，從而進行疾病的早期監(jiān)測。然而目前研究 的苯托品類PET顯像劑往往具有以下缺陷，如藥物的靶與非靶比值低，特異選擇性差，體內(nèi) 穩(wěn)定性差等，影響了臨床顯像效果。 苯托品環(huán)結(jié)構(gòu)因此，提供一種含F(xiàn)的苯托品類衍生物，提高與DAT的靶向結(jié)合性與生物利用率， 從而改善目前苯托品類化合物作為DAT抑制劑存在的缺陷。同時，當(dāng)與18F標(biāo)記作為放射性 靶向藥物研究時，具有較高的靶向結(jié)核性，以及優(yōu)良的生物穩(wěn)定性，解決目前DAT靶向顯像 劑存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有較高體內(nèi)DAT特異性結(jié)合效果，同時具有較好 的體內(nèi)生物代謝性質(zhì)的靶向結(jié)合顯像藥物。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案達(dá)到的一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如下 其中，X= _CH2 或-C = 0，R = Br 或 F。一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述氨基取代基位于鄰位取代吡啶環(huán)的3，4，5 或6位。當(dāng)作為多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像劑時，其R = F18。本明的另一目的是提供上述用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物的制備方法。本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案達(dá)到的一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物的制備方法，其步驟如下(1)在反應(yīng)容器中加入反應(yīng)當(dāng)量的2 0-羧基-30氯苯托品和無水二氯甲烷，冰鹽 浴下，滴加過量草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫下反應(yīng)1-2小時，然后用水泵抽去溶劑二氯 甲烷及未反應(yīng)的草酰氯，用油泵抽干，得到泡沫狀固體；(2)加入二氯甲烷溶解步驟(1)所得泡沫狀固體，用冰鹽浴，于氮氣保護下加入反 應(yīng)當(dāng)量的氨基取代的2-溴/氟吡啶和三乙胺，室溫反應(yīng)11-13小時，停止反應(yīng)，用去離子水 反復(fù)洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分 離，得到苯托品類酰胺衍生物。一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述氨基取代的2-溴/氟吡啶為3位，4位，5位 或6位的氨基取代2-溴/氟吡啶。其反應(yīng)過如下 其中氨基取代的2-溴/氟吡啶可為3位，4位，5位及6位的氨基取代2_溴/氟 吡啶。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明將以20-羧基-30氯苯托品為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成系列新的含有吡唳 基團的2 0 -酰胺/氨基-3 0氯苯托品類衍生物，該系列的苯托品類衍生物一方面具有較 高的靶向性，可以與DAT特異性結(jié)合；另一方面引入吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，可以進行F-18的標(biāo)記，可 以進行PET顯像研究，是具有良好應(yīng)用前景的PD診斷顯像劑。下面通過具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，但并不意味著對本發(fā)明保護范圍 的限制。
具體實施例方式(一 )苯托品類衍生物的合成實施例1 2 3 - (N-2-溴吡啶-6-甲酰胺)_3 3氯苯A-1的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法在單口圓底燒瓶中加入280mg (ImM) 2 3 -羧基_3 3氯苯托品和5ml無水二氯甲燒 中，冰鹽浴下，滴加過量1. 5ml草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫反應(yīng)1. 5小時后，水泵抽去溶 劑及未反應(yīng)的草酰氯，然后用油泵抽干，得到泡沫狀固體。再加入5ml 二氯甲烷溶解所得固 體，使用冰鹽浴，于氮氣保護下加入172mg(lmM)6-氨基-2-溴吡啶和0. 14ml (ImM)三乙胺。 之后室溫反應(yīng)12小時后，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù)洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合

一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于增加步驟(3)將反應(yīng)當(dāng)量的步驟(2)所得苯 托品類酰胺衍生物溶于四氫呋喃中，在氮氣保護下滴加反應(yīng)當(dāng)量的硼烷四氫呋喃溶液，加 熱回流，反應(yīng)11-13小時，停止反應(yīng)，減壓除去四氫呋喃溶劑，向殘余物中加入鹽酸，煮沸 20-40分鐘，冷卻到室溫，用氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠 色譜純化，得到苯托品類氨基衍生物。其反應(yīng)過如下并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺 =3:7: 0.3，得到白色泡沫狀固體，產(chǎn)率為60%。(3)A-1 的確認(rèn)H1-NMR(CDC13,200MHz) 8 (ppm) 1. 6—1. 9 (m，3H)，2. 1—2. 3 (m，2H)，2. 5—2. 6 (s， 3H)，2. 6-2. 8 (dd, 2H)，3. 1-3. 3 (m, 1H)，3. 5-3. 6 (d, 2H)，7. 1-7. 2 (d, 2H)，7. 2-7. 3 (d, 2H)， 7. 2-7. 3 (t, 1H)，7. 5-7. 6 (t, 1H)，7. 8-7. 9 (d, 1H)，12. 5 (s, 1H)。HRMS 實測值436. 0606 (M+H)+ ；理論值436.0614 (M+H)+。實施例2:2 3 - (N-2-溴吡啶-6-甲胺)_3 3氯苯B_1的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法取A-1 0. 5g溶于4ml四氫呋喃中，氮氣保護下滴加1M的硼烷四氫呋喃溶液3ml， 加熱回流，反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，向殘余物中加1N的鹽酸3mL，煮沸 30min，冷卻到室溫，以5mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠 色譜純化，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺=6 4 0.3，得到黃色泡沫狀固體，產(chǎn) 率為70%。(3)B_1 的確認(rèn)H1-NMR(CDC13,200MHz) 8 (ppm) 1. 5—1. 8 (m，3H)，1. 8—2. 0 (m，2H)，2. 1—2. 5 (m， 2H)，2. 4-2. 5 (s,3H)，2. 8-2. 9 (dt, 1H)，3. 1-3. 3 (dt, 2H)，3. 3-3. 4 (t, 2H)，5. 9-6. 1 (d, 2H)， 6. 1-6. 3 (b, 1H)，6. 6-6. 7 (d, 2H)，7. 2-7. 3 (t, 1H)，7. 5-7. 6 (t, 1H)，7. 8-7. 9 (d, 1H)，HRMS 實測值422. 0816 (M+H)+ ；理論值422.0822 (M+H)+。實施例3:2 0 - (N-2-溴吡啶-5-甲酰胺)_3 0氯苯A_2的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法在單口圓底燒瓶中加入280mg (ImM) 2 3 -羧基_3 3氯苯托品和5ml無水二氯甲烷 中，冰鹽浴下，滴加過量1. 5ml草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫反應(yīng)1. 5小時后，水泵抽去溶 劑及未反應(yīng)的草酰氯，然后用油泵抽干，得到泡沫狀固體。再加入5ml 二氯甲烷溶解所得固 體，使用冰鹽浴，于氮氣保護下加入172mg(lmM)5-氨基-2-溴吡啶和0. 14ml (ImM)三乙胺。 之后室溫反應(yīng)12小時后，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù)洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合 并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺 =3:7: 0.3，得到白色泡沫狀固體，產(chǎn)率為67%。(3)A_2 的確認(rèn)H1-NMR(CDC13,200MHz) 8 (ppm) 1. 6—1. 9 (m，3H)，2. 1—2. 3 (m，3H)，2. 4—2. 5 (s， 3H)，2. 6-2. 7 (d, 1H)，3. 2-3. 3 (m, 1H)，3. 4-3. 5 (s,2H)，7. 0-7. 1 (d, 2H)，7. 2-7. 3 (d, 2H)， 7. 3-7. 4 (d, 1H)，7. 9-8. 0 (dd, 1H)，8. 2-8. 3 (d, 1H)，12. 5 (s, 1H)。HRMS 實測值436. 0665 (M+H)+ ；理論值436.0614 (M+H)+。實施例4:2 3 - (N-2-溴吡啶-5-甲胺)_3 3氯苯B_2的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法取A-20. 5g溶于4ml四氫呋喃中，氮氣保護下滴加1M的硼烷四氫呋喃溶液3ml， 加熱回流，反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，向殘余物中加1N的鹽酸3mL，煮沸 30min，冷卻到室溫，以5mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠 色譜純化，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺=6 4 0.3，得到黃色泡沫狀固體，產(chǎn) 率為70%。(3)B_2 的確認(rèn)rf-NMR (CDC13,200MHz) 8 (ppm) 1. 5-1. 75 (m，2H)，1. 75-1. 85 (m，2H)，2. 0-2. 2 (m， 2H)，2. 25-2. 3 (s,3H)，2. 3-2. 35 (dd, 1H)，2. 7-2. 8 (dd, 1H) 2. 9-3. 0 (dd, 1H)，3. 1-3. 3 (dt, 1H)，3. 3-3. 4 (dd, 2H)，5. 9-6. 2 (b, 1H)，6. 45-6. 6 (dd, 1H)，7. 0-7. 2 (d, 2H)，7. 2-7. 25 (d, 2H)，7. 25-7. 3 (d, 1H)，7. 5-7. 6 (d, 1H)，HRMS 實測值422. 0824 (M+H)+ ；理論值422.0822 (M+H) +。實施例5:2 3 - (N-2-溴吡啶-4-甲酰胺)_3 3氯苯A_3的合成
(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法在單口圓底燒瓶中加入280mg (ImM) 2 3 -羧基_3 3氯苯托品和5ml無水二氯甲烷 中，冰鹽浴下，滴加過量1. 5ml草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫反應(yīng)1. 5小時后，水泵抽去溶 劑及未反應(yīng)的草酰氯，然后用油泵抽干，得到泡沫狀固體。再加入5ml 二氯甲烷溶解所得固 體，使用冰鹽浴，于氮氣保護下加入172mg(lmM)4-氨基-2-溴吡啶和0. 14ml (ImM)三乙胺。 之后室溫反應(yīng)12小時后，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù)洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合 并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺 =3:7: 0.3，得到白色泡沫狀固體，產(chǎn)率為64%。(3)A_3 的確認(rèn)tf-NMR(CDCl3，200MHz) 8 (ppm) 1. 6—1. 9 (m，3H)，2. 1—2. 4 (m，3H)，2. 35—2. 45 (s， 3H)，2. 5-2. 6 (d, 1H)，3. 1-3. 2 (m, 1H)，3. 45-3. 6 (t, 2H)，7. 0-7. 15 (d, 2H)，7. 15-7. 25 (d, 2H)，7. 25-7. 3 (d, 1H)，7. 35-8. 4 (d, 1H)，8. 15-8. 25 (d, 1H)，12. 6-12. 65 (s, 1H)。HRMS 實測值436. 0603 (M+H)+ ；理論值422.0614 (M+H)+。實施例6:2 3 - (N-2-溴吡啶-4-甲胺)_3 3氯苯B_3的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法取A-30. 5g溶于4ml四氫呋喃中，氮氣保護下滴加1M的硼烷四氫呋喃溶液3ml， 加熱回流，反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，向殘余物中加1N的鹽酸3mL，煮沸 30min，冷卻到室溫，以5mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠 色譜純化，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺=6 4 0.3，得到黃色泡沫狀固體，產(chǎn) 率為75%。(3)B_3 的確認(rèn)rf-NMR (CDC13,200MHz) 8 (ppm) 1. 55-1. 7 (dt，2H)，1. 7-1. 8 (m，2H)，2. 1-2. 25 (m，2H)，2. 25-2. 3 (s,3H)，2. 3-2. 35 (d, 1H)，2. 7-3. 0 (tt, 2H)，3. 05-3. 2 (m, 1H)，3. 35-3. 5 (dd, 2H)，6. 1-6. 15 (dd, 1H)，6. 75-6. 8 (d, 1H)，7. 0-7. 2 (d, 2H)，7. 2-7. 25 (d, 2H)，7. 15-7. 4 (b, 1H), 7. 75-7. 85 (d, 1H)，HRMS 實測值422. 0813(M+H)+ ；理論值422.0822 (M+H) +。實施例7:2 3 - (N-2-氟吡啶-6-甲酰胺)_3 3氯苯A-4的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法在單口圓底燒瓶中加入280mg (ImM) 2 3 -羧基_3 3氯苯托品和5ml無水二氯甲烷 中，冰鹽浴下，滴加過量1. 5ml草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫反應(yīng)1. 5小時后，水泵抽去溶 劑及未反應(yīng)的草酰氯，然后用油泵抽干，得到泡沫狀固體。再加入5ml 二氯甲烷溶解所得固 體，使用冰鹽浴，于氮氣保護下加入11211^(11111)6-氨基-2-氟吡啶和0. 14ml (ImM)三乙胺。 之后室溫反應(yīng)12小時后，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù)洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合 并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺 =3:7: 0.3，得到白色泡沫狀固體，產(chǎn)率為65%。(3)A_4 的確認(rèn)tf-NMR(CDCl3，200MHz) 8 (ppm) 1. 6-1. 9 (td，3H)，2. 15-2. 4 (m，3H)，2. 4-2. 5 (s， 3H)，2. 6-2. 7 (d, 1H)，3. 15-3. 3 (m, 1H)，3. 4-3. 5 (s,2H)，6. 55-6. 7 (dd, 1H)，7. 05-7. 15 (d, 2H)，7. 15-7. 3 (d, 2H)，7. 55-7. 65 (t, 1H)，7. 65-7. 85 (td, 1H)，12. 5-12. 55 (s, 1H)。HRMS 實測值374. 1463 (M+H)+ ；理論值374.1435 (M+H)+。實施例8:2 0 -(N-2-氟吡啶-6-甲胺)_3 ^氯苯B_4的合成(1)化合物的結(jié)構(gòu) (2)合成方法
取A-4 0. 5g溶于4ml四氫呋喃中，氮氣保護下滴加1M的硼烷四氫呋喃溶液3ml， 加熱回流，反應(yīng)12小時，然后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，向殘余物中加1N的鹽酸3mL，煮沸 30min，冷卻到室溫，以5mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠 色譜純化，溶劑比例為乙酸乙酯正己烷三乙胺=6 4 0.3，得到黃色泡沫狀固體，產(chǎn) 率為57%。(3)B_4 的確認(rèn)H1-NMR(CDC13, 200MHz) 8 (ppm) 1. 5-1. 65 (dt, 2H)，1. 65-1. 75 (d, 1H)， 21. 8-1. 95 (m, 1H)，2. 0-2. 25 (m, 2H)，2. 25-2. 3 (s,3H)，2. 3-2. 45 (dd, 1H)，2. 8-2. 95 (dd, 1H)，3. 05-3. 2 (dt,2H)，3. 3-3. 5 (t, 2H)，5. 85-5. 95 (dd, 1H)，6. 0-6. 1 (dd, 1H)，6. 4-76. 6 (b, 1H)，7. 05-7. 2 (d, 2H)，7. 2-7. 3 (d, 2H)，7. 3-7. 5 (q, 1H)，HRMS 實測值360. 1870 (M+H)+;理論值360.1643(M+H)+。實驗實施例苯托品類衍生物體外競爭結(jié)合實驗測定1、實驗方法提取大鼠腦中的紋狀體組織，進行勻漿，緩沖液為50mM Tris, pH 7. 5，以125I_IPT 作為放射性配體，測定本發(fā)明的化合物與DAT受體的競爭結(jié)合常數(shù)& (nM士 SEM)。其具體方 法如下在5ml反應(yīng)管中加入50 ill本發(fā)明的化合物溶液，50 ill放射性配體溶液(125I_IPT 溶液)，100 ill組織勻漿。其中非特異性結(jié)合選擇用10iiM的GBR12909，于室溫下孵育 60min，最后利用玻璃纖維濾紙將樣品進行過濾收集。對于結(jié)合125I_IPT的玻璃纖維濾紙， 將其放入、計數(shù)器(計數(shù)率為70%)中測定。實驗結(jié)果利用LIGAND程序進行計算。數(shù)據(jù) 重復(fù)測定至少三次。同時測定已知的苯托品類化合物20-甲酯-30氯苯托品，與本發(fā)明 的化合物進行對比。2、體外競爭結(jié)合實驗結(jié)果通過體外競爭實驗測得&常數(shù)(數(shù)據(jù)見下表)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯托品環(huán)的2 0位被 吡啶基甲胺結(jié)構(gòu)取代后，本發(fā)明化合物與DAT具有明顯的結(jié)合性。其中2日-甲酯-33氯 苯托品是已知的DAT抑制劑，同時測定該已知化合物，對比可知本發(fā)明的化合物對DAT具有 與已知化合物20-甲酯-30氯苯托品相當(dāng)?shù)挠H和性。其中氟代的衍生物B-4具有更高的 親和性，利用F-18標(biāo)記可作為DAT顯像劑研究。表1苯托品類化合物與DAT受體的競爭性結(jié)合常數(shù)Ki
權(quán)利要求
一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如下其中，X＝-CH2或-C＝O，R＝Br或F18。F2009102417066C00011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物，其特征在于所述氨基取代 基位于鄰位取代吡啶環(huán)的3，4，5或6位。
3.一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物的制備方法，其步驟如下(1)在反應(yīng)容器中加入反應(yīng)當(dāng)量的20-羧基-30氯苯托品和無水二氯甲烷，冰鹽浴 下，滴加過量草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫下反應(yīng)1-2小時，然后用水泵抽去溶劑二氯甲 烷及未反應(yīng)的草酰氯，用油泵抽干，得到泡沫狀固體；(2)加入二氯甲烷溶解步驟(1)所得泡沫狀固體，用冰鹽浴，于氮氣保護下加入反應(yīng)當(dāng) 量的氨基取代的2-溴/氟吡啶和三乙胺，室溫反應(yīng)11-13小時，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù) 洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，得 到苯托品類酰胺衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物的制備方法，其特征在于所 述氨基取代的2-溴/氟吡啶為3位，4位，5位或6位的氨基取代2-溴/氟吡啶。
5.一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物的制備方法，其步驟如下(1)在反應(yīng)容器中加入反應(yīng)當(dāng)量的20-羧基-30氯苯托品和無水二氯甲烷，冰鹽浴 下，滴加過量草酰氯的二氯甲烷溶液，于室溫下反應(yīng)1-2小時，然后用水泵抽去溶劑二氯甲 烷及未反應(yīng)的草酰氯，用油泵抽干，得到泡沫狀固體；(2)加入二氯甲烷溶解步驟(1)所得泡沫狀固體，用冰鹽浴，于氮氣保護下加入反應(yīng)當(dāng) 量的氨基取代的2-溴/氟吡啶和三乙胺，室溫反應(yīng)11-13小時，停止反應(yīng)，用去離子水反復(fù) 洗滌反應(yīng)溶液，并用二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥過夜，硅膠柱分離，得 到苯托品類酰胺衍生物；(3)將反應(yīng)當(dāng)量的步驟(2)所得苯托品類酰胺衍生物溶于四氫呋喃中，在氮氣保護下 滴加反應(yīng)當(dāng)量的硼烷四氫呋喃溶液，加熱回流，反應(yīng)11-13小時，停止反應(yīng)，減壓除去四氫 呋喃溶劑，向殘余物中加入鹽酸，煮沸20-40分鐘，冷卻到室溫，用氨水中和，得到的沉淀用 二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠色譜純化，得到苯托品類氨基衍生物。
全文摘要
一種用于多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像的藥物及其制備方法，其特征在于，所述藥物的結(jié)構(gòu)如下其中，X＝-CH2或-C＝O，R＝Br或F18。本發(fā)明以2 β-羧基-3β氯苯托品為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成系列新的含有吡啶基團的2β酰胺/氨基-3β氯苯托品類衍生物，該系列的苯托品類衍生物一方面具有較高的靶向性，可以與DAT特異性結(jié)合；另一方面引入吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)，可以進行F-18的標(biāo)記，可以進行PET顯像研究，是具有良好應(yīng)用前景的PD診斷顯像劑。
文檔編號A61K101/02GK101874899SQ20091024170
公開日2010年11月3日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者劉晶瑩, 朱霖 申請人:北京師范大學(xué)