專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種三段式脈沖釋藥控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種美托洛爾脈沖滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平不斷提高以及老年人口的不斷增加，高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的發(fā)病率正逐年增高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)全球各種疾病的死亡率統(tǒng)計(jì)，以高血壓、心絞痛等為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例，由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，心腦血管疾病正成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的殺手。最近的研究結(jié)果顯示，心腦血管疾病的高死亡率，在一定程度上是由于人們沒(méi)有意識(shí)到其背后隱藏的時(shí)間生物學(xué)，尤其是該類(lèi)疾病的晝夜節(jié)律性，過(guò)去的觀點(diǎn)通常認(rèn)為，心血管疾病的發(fā)生率是隨機(jī)地平穩(wěn)分布在24小時(shí)周期里的，但是有研究表明，清晨6點(diǎn)到12點(diǎn)之間的發(fā)病率要比其他時(shí)間高30%40%，且動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓在夜里比較低，而在清晨醒來(lái)后會(huì)升高10%25%;心率在夜里處于低谷，蘇醒前開(kāi)始加快10%20%左右。造成上述差異的原因可能是由于這段時(shí)間患者體內(nèi)的兒茶酚胺水平增高，導(dǎo)致血壓和心率達(dá)到高峰，從而導(dǎo)致此時(shí)病人的死亡率較高。研究顯示，一項(xiàng)對(duì)1022例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者共33999次發(fā)作的研究中，發(fā)現(xiàn)從12pm到6am時(shí)發(fā)作次數(shù)最少，6am以后增多，10llam時(shí)達(dá)發(fā)作高峰，這一節(jié)律在勞累型心絞痛特別顯著。由此可見(jiàn)，不管高血壓還是心絞痛，其發(fā)病高峰均在清晨至12點(diǎn)，而夜間則處于生理低谷。所以該類(lèi)疾病的治療夜間則幾乎不需要藥物，而清晨至12點(diǎn)又需要及時(shí)的一定藥物濃度供給，因此設(shè)計(jì)一種能夠按預(yù)定的時(shí)間釋放所需藥物的傳遞系統(tǒng)是非常有意義的。脈沖釋藥系統(tǒng)(PulsedReleaseSystem)是根據(jù)人體的這些生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)、定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。脈沖給藥系統(tǒng)主要模式是2次脈沖控釋制劑，目前研究較多的是第1劑量缺失型的脈沖釋藥系統(tǒng)，又稱(chēng)定時(shí)釋藥制劑、擇時(shí)釋藥制劑。該類(lèi)制劑能夠在一定時(shí)間內(nèi)很少釋藥或者不釋藥，而后在預(yù)定時(shí)間內(nèi)釋放所需要的劑量。利用該類(lèi)技術(shù)所開(kāi)發(fā)的具有代表性的產(chǎn)品有1999年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的Elan公司研制的用于治療原發(fā)性高血壓的維拉帕米脈沖制劑(商品名Verelan⑧PM);2003年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的信賴(lài)制藥(ReliantPharmaceuticals)公司鹽酸普萘洛爾脈沖控釋膠囊(商品名InnoPranXL)等。美托洛爾(Metoprolol)屬于第二代對(duì)心臟具有高度選擇性P1受體阻滯劑。1975年，由ASTRA公司研制開(kāi)發(fā)成功，是世界十大暢銷(xiāo)藥品之一，是治療高血壓、心絞痛的首選藥物。美托洛爾主要通過(guò)阻滯人體！^受體(心肌細(xì)胞中最多)，從而使心肌收縮力下降，心率減慢，總心輸出量減少，最終達(dá)到使血壓下降的目的。由于美托洛爾對(duì)于！^受體具有高度的選擇性(即對(duì)于！^的作用大大多于！32受體)，因此，它很少有其他非選擇性P受體阻滯劑常存在的諸如誘發(fā)哮喘之類(lèi)的副作用。美托洛爾不僅具有降血壓作用，同時(shí)在治療心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等方面發(fā)揮重要的作用，是心臟保護(hù)的"多面手"。目前，上市的美托洛爾劑型主要包括普通片劑，注射劑，膠囊和緩釋片等。傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑的血藥濃度波動(dòng)較大，很容易產(chǎn)生副作用；普通的緩釋制劑雖能夠提供較為平緩的血藥濃度，但沒(méi)有考慮心血管疾病的時(shí)辰節(jié)律性，不能針對(duì)心血管疾病的特點(diǎn)來(lái)有針對(duì)性地控制藥物釋放，且容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此，設(shè)計(jì)一種可以在睡前(910pm)服藥，次日凌晨開(kāi)始釋藥，早上達(dá)到穩(wěn)定的有效血藥濃度，使藥物作用與發(fā)病規(guī)律一致，使患者安全度過(guò)心腦血管疾病高發(fā)時(shí)期的脈沖制劑，對(duì)于我國(guó)日益增多的心腦血管疾病患者意義重大。美國(guó)專(zhuān)利5681584介紹了一種延遲釋放結(jié)腸靶向的給藥系統(tǒng)，該制劑由單層片芯以及三層包衣組成，三層衣膜分別為時(shí)滯衣，帶有釋藥孔的半透膜和腸溶衣。該制劑在一定程度上解決了普通制劑對(duì)患者順應(yīng)差的問(wèn)題，也有一定的時(shí)滯，但易受胃腸道pH值影響，若患者食用偏堿性食品，藥物的釋放行為將會(huì)受到嚴(yán)重影響，難以達(dá)到預(yù)定釋放行為，且制備工藝較為復(fù)雜。美國(guó)專(zhuān)利4871549介紹了一種含美托洛爾的爆破型控釋系統(tǒng)，該系統(tǒng)用低取代羥丙基纖維素、淀粉、甘露醇鈉和羧甲基纖維素鈉作膨脹劑，以水不溶性包衣材料包衣，在一定時(shí)間后提供膜爆破來(lái)釋放藥物。該系統(tǒng)成功地實(shí)現(xiàn)了延遲脈沖釋放，可在臨睡前服用而早上達(dá)到治療效果。但是，遺憾的是該系統(tǒng)在經(jīng)一段時(shí)間后藥物釋放迅速，在很短時(shí)間內(nèi)藥物釋放結(jié)束，血藥濃度波動(dòng)相對(duì)較大，且對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病在下午3點(diǎn)至6點(diǎn)的另一發(fā)病高峰不能起到有效的預(yù)防作用。中國(guó)專(zhuān)利200710056948.9公開(kāi)了一種美托洛爾鹽類(lèi)脈沖微丸制劑及其制備方法，該制劑為多層包衣微丸，基本結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次為20100mg主藥速釋丸芯、堿性層、遲滯層。其中，遲滯層含有聚丙烯酸樹(shù)脂III，其增重為速釋丸芯的100240%，堿性層為藥用無(wú)機(jī)堿性輔料，重量為速釋丸芯的1030%。該制劑也可以達(dá)到給藥后經(jīng)34小時(shí)時(shí)滯后開(kāi)始迅速釋藥，達(dá)到一次脈沖釋放的效果。但是，由于其結(jié)構(gòu)組成的緣故，該制劑仍然存在易受pH值、食物等因素的影響，血藥濃度波動(dòng)較大，維持時(shí)間短、劑量不易控制、工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)。對(duì)于美托洛爾的普通片，推薦的給藥方案為每天服藥23次，該方案體內(nèi)血藥濃度不穩(wěn)定，谷峰濃度差值較大，治療順應(yīng)性低。美托洛爾緩釋片改善了普通制劑血藥濃度波動(dòng)較大的問(wèn)題，能夠提供較低的Cmax和較高的Cmin，可以減少給藥次數(shù)，增加患者用藥的順應(yīng)性。但由于美托洛爾緩釋片未能依據(jù)心血管疾病的晝夜節(jié)律性的特點(diǎn)，提供時(shí)辰藥理所要求的釋藥曲線，即不能提供在心血管疾病發(fā)病高峰所需要的高濃度的血藥濃度，易產(chǎn)生耐受性，降低療效。因此，需要研究一種具有長(zhǎng)效控釋釋藥行為、血藥濃度平穩(wěn)、患者順應(yīng)性好，同時(shí)符合心血管疾病的發(fā)病晝夜節(jié)律性的特點(diǎn)，使藥物充分發(fā)揮治療效果的新型控釋制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明克服了美托洛爾現(xiàn)有制劑的不足，提供了一種給藥方便、患者順應(yīng)性好，能夠根據(jù)發(fā)病節(jié)律性特點(diǎn)脈沖釋藥，血藥濃度平穩(wěn)，且藥效持久的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片及其制備方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，該控釋片由內(nèi)至外包括由含藥層和助推層組成的片芯；時(shí)滯衣層；禾口帶釋藥孔的控釋衣層；其中，基于含藥層的總重，含藥層包含565重量％，優(yōu)選1060重量％，更優(yōu)選2050重量％的作為活性物質(zhì)的美托洛爾；和3595重量％，優(yōu)選4090重量％，更優(yōu)選5080重量％的藥學(xué)上可接受的載體；基于助推層的總重，所述助推層包含3085重量％，優(yōu)選4080重量％，更優(yōu)選4575重量％的膨脹劑；和1570重量％，優(yōu)選2060重量％，更優(yōu)選2555重量％的滲透壓促進(jìn)劑；所述時(shí)滯衣層增重為片芯的550重量％，優(yōu)選1040重量％，更優(yōu)選1535重量％;所述控釋衣層增重為片芯的330重量％，優(yōu)選520重量％，更優(yōu)選515重量％。所述具有藥理作用的活性物質(zhì)為美托洛爾或其生理上可接受的鹽，所述生理上可接受的鹽為富馬酸鹽、酒石酸鹽和/或琥珀酸鹽。所述藥學(xué)上可接受的載體為親水性高分子材料。含藥層中親水性高分子材料的選擇是關(guān)鍵，其種類(lèi)和用量往往對(duì)藥物的釋放速率影響較大。所述的親水性高分子材料可選自羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、阿拉伯膠和甲殼素中的一種或多種，優(yōu)選分子量為30萬(wàn)到200萬(wàn)的羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚維酮和卡波姆中的一種或多種。所述含藥層可進(jìn)一步包含選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種。所述含藥層中的稀釋劑為選自淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、氯化鈉、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種，用量為含藥層的020重量％。所述含藥層中的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種，用量為含藥層的05重量％，優(yōu)選為0.12重量％。所述含藥層中的著色劑為選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫和氧化鐵黑中的一種或多種，其用量為含藥層的05重量％，優(yōu)選為0.052重量％。助推層是滲透泵中藥物釋放所需的動(dòng)力來(lái)源，所述片芯助推層中膨脹劑和滲透壓促進(jìn)劑是關(guān)鍵，其種類(lèi)和用量的不同可改變藥物的釋放行為。膨脹劑的加入可使助推層水化后發(fā)生膨脹，推動(dòng)含藥層藥物的釋放；本發(fā)明助推層中膨脹劑為選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為選自聚氧乙烯和羥丙甲纖維素中的一種或兩種。滲透壓促進(jìn)劑是滲透泵片芯內(nèi)外滲透壓差的來(lái)源，滲透壓促進(jìn)劑為選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖中的一種或多種，優(yōu)選為氯化鈉。所述助推層可進(jìn)一步包含選自潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或兩種，基于助推層的總重，潤(rùn)滑劑的含量為05重量％，優(yōu)選為0.12重量％;著色劑的含量為05重量％，優(yōu)選為0.052重量％。潤(rùn)滑劑可選種類(lèi)與含藥層中的相同。著色劑可選種類(lèi)與含藥層中的相同。所述含藥層和助推層的重量比優(yōu)選在4:11:4之間。所述時(shí)滯衣層包裹在片芯外，其由一種或多種水性高分子聚合物制成。所述水性高分子聚合物為選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯和聚乙二醇中的一種或多種，優(yōu)選為選自羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或兩種。時(shí)滯衣層的用量將直接影響時(shí)滯的長(zhǎng)短，但對(duì)釋放速率的影響較小。溶解所述水性高分子材料的溶劑選自丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一種或多種。所述帶釋藥孔的控釋衣層的組成包含成膜材料以及非必須的增塑劑或致孔劑，所述釋藥孔位于毗鄰片芯中含藥層一側(cè)的控釋衣層上。所述控釋衣層所包含的成膜材料為選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種。溶解成膜材料的溶劑選自丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一種或多種。為增加控釋衣層對(duì)水分的透過(guò)性，可以加入致孔劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述的致孔劑為選自聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素中的一種或多種，其用量為控釋衣層的050重量％，優(yōu)選為120重量％;相反地，為減少控釋衣層對(duì)水分的透過(guò)性，可以加入增塑劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述的增塑劑為選自鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯和乙?；鶛幟仕崛□ブ械囊环N或多種，其用量為控釋衣層的020重量％，優(yōu)選為110重量％。所述美托洛爾滲透泵控釋片的控釋衣層上的釋藥孔可以采用激光打孔法或機(jī)械打孔法形成，其孔徑大小為0.2mmlmm，優(yōu)選0.50.9mm。所述釋藥孔的數(shù)目?jī)?yōu)選為14個(gè)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述美托洛爾脈沖滲透泵控釋片的制備方法，該方法包括以下步驟(1)含藥層制粒將含藥層除潤(rùn)滑劑以外的各組分均勻混合，加入流化床中進(jìn)行濕法制粒，充分干燥后，加入潤(rùn)滑劑，混勻，作為含藥層顆粒；(2)助推層制粒將助推層除潤(rùn)滑劑以外的各組分均勻混合，加入流化床中進(jìn)行濕法制粒，充分干燥后，加入潤(rùn)滑劑，混勻，作為助推層顆粒；(3)雙層片芯的壓制將含藥層顆粒和助推層顆粒按照處方比例壓制成雙層片芯；優(yōu)選采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片芯。(4)包時(shí)滯衣層配制時(shí)滯衣層包衣液，用霧化包衣法對(duì)雙層片芯進(jìn)行包衣，至預(yù)定包衣增重；(5)包控釋衣層配制控釋衣層包衣液，用霧化包衣法在包裹有時(shí)滯衣的雙層片外包控釋衣層，至預(yù)定包衣增重；禾口(6)打孔在包衣片的控釋衣層上制孔，優(yōu)選在毗鄰含藥層一側(cè)的控釋衣層上制14個(gè)孔，更優(yōu)選該孔在控釋衣層的中央；優(yōu)選采用機(jī)械鉆孔法或激光制孔法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)"含藥層"、"助推層"、"時(shí)滯衣層"、"控釋衣層"既可以表示制備控釋片之前的各相應(yīng)組分的混合物，也可以表示制成控釋片之后相應(yīng)的各部分，籠統(tǒng)采用以上術(shù)語(yǔ)僅是為了描述上的方便。本發(fā)明是基于時(shí)辰藥理學(xué)原理的基礎(chǔ)上，充分運(yùn)用滲透泵控釋技術(shù)和脈沖釋藥技術(shù)制備而成。本制劑以控釋衣層內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動(dòng)力，能夠在一定時(shí)間范圍內(nèi)以預(yù)定的釋藥速率釋放出藥物活性成分，一天服用一次，即可滿足患者用藥需求，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效控釋?zhuān)煌ㄟ^(guò)對(duì)本品隔離衣膜處方及用量的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)了定時(shí)脈沖釋藥，即在血壓最低的睡眠狀態(tài)下盡量少的釋放藥物，使血壓不至于過(guò)低，少量的血藥濃度可防止午夜后心絞痛的發(fā)作；而當(dāng)清晨睡醒時(shí)血藥濃度達(dá)峰，有效控制清晨醒來(lái)后血壓的升高，從而讓血藥濃度和血壓保持同步；同時(shí)，本品在清晨血藥濃度達(dá)峰還可以有效控制早晨6am12am的心絞痛發(fā)作高峰，從而達(dá)到優(yōu)化療效，降低副作用的目的。具體而言，本發(fā)明所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，具有獨(dú)特的三段式藥物釋放行為，本品釋藥初期具有25小時(shí)的時(shí)滯，中期呈現(xiàn)遞增釋藥(24小時(shí))，后期具有恒速釋藥的特點(diǎn)(612小時(shí))。所述的美托洛爾脈沖控釋片這種藥物釋放的特征可以使活性藥物美托洛爾的療效得到充分的發(fā)揮，從而保證患者可于晚上臨睡前服用，經(jīng)25小時(shí)(時(shí)滯期)，于次日清晨異相睡眠期心絞痛易發(fā)作危險(xiǎn)時(shí)段到來(lái)前，開(kāi)始以遞增的釋放速率釋放有效劑量的藥物(加速期)，從而保證藥物可以達(dá)到有效治療濃度，快速起效；在達(dá)到有效治療濃度后，可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)地釋放藥物(恒速期)；本品的藥物釋放行為可使藥物作用時(shí)間與疾病的發(fā)病規(guī)律保持一致，使心絞痛及高血壓患者安全度過(guò)心血管疾病的高發(fā)階段，不但可以減少由于夜間血壓過(guò)低導(dǎo)致的中風(fēng)等心腦血管疾病的發(fā)生率，而且又能有效預(yù)防早上612點(diǎn)及下午36點(diǎn)的疾病發(fā)作。基于本品獨(dú)特的釋放行為，彌補(bǔ)了普通制劑和常規(guī)緩釋制劑的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了定時(shí)、脈沖釋藥，更加精確地滿足冠心病患者治療的臨床需要，提高患者的順應(yīng)性。因此，總體概括本品具有以下幾方面的優(yōu)點(diǎn)(1)特殊的三段式的藥物釋放行為實(shí)現(xiàn)本品的時(shí)辰治療性特點(diǎn)。根據(jù)高血壓、心絞痛等心血管疾病的發(fā)病特點(diǎn)，臨睡前服用，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的時(shí)滯期后，中期呈現(xiàn)遞增的釋藥速率，可使藥物快速起效，從而對(duì)入睡后異相睡眠期心絞痛易發(fā)作危險(xiǎn)時(shí)段提供及時(shí)治療，有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間覆蓋冠心病患者易發(fā)作時(shí)段，從而更加精確、有效地提高美托洛爾的療效。(2)給藥次數(shù)少、藥效持久。每晚臨睡前給藥一次，即可滿足患者用藥需求，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性。(3)血藥濃度平穩(wěn)、不良反應(yīng)少。本品特殊的藥物釋放行為，可以明顯減少血藥波動(dòng)大引起的頭暈、嘔吐等不良反應(yīng)，適于高血壓、心絞痛患者長(zhǎng)期使用。(4)良好的體內(nèi)外相關(guān)性。本品藥物的釋放不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性。圖1本發(fā)明的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片累積釋藥曲線圖；圖2根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4制備的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片的釋放速率柱狀圖；圖3市售美托洛爾緩釋片(倍他樂(lè)克)的平均釋放速率柱狀圖；圖4根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4制備的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片在四種不同介質(zhì)中的累積釋藥曲線圖5根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4制備的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片在進(jìn)食與空腹情況下的累積釋藥曲線。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明的美托洛爾滲透泵控釋片及其制備方法，但不僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1處方(1000片量)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>丙酮(ml)95%乙醇(ml)50060制備方法(l)預(yù)處理將原料各組分分別過(guò)80目篩，備用；(2)含藥層顆粒制備按照實(shí)施例1處方，將含藥層各組分(除硬脂酸鎂外)采用等量遞加法混合均勻，加入流化床，噴入95%的乙醇水溶液制粒；充分干燥后，過(guò)20目篩，整粒，然后，加入硬脂酸鎂混勻，作為含藥層顆粒，備用；(3)助推層顆粒制備按照實(shí)施例l處方，將助推層各組分(除硬脂酸鎂外)按照處方量混合均勻，加入流化床，噴入95%的乙醇水溶液制粒；充分干燥后，過(guò)20目篩，整粒；加入硬脂酸鎂混勻，作為助推層顆粒，備用；(4)雙層片芯制備將制備好的含藥層顆粒、助推層顆粒，采用雙層壓片機(jī)，壓制成雙層片芯，備用；(5)時(shí)滯衣層的制備按照處方制備時(shí)滯衣包衣液，采用高效包衣鍋對(duì)雙層片芯包時(shí)滯衣，包衣后的片芯在45t:條件下，干燥2h，備用；(6)控釋衣層的制備按照處方制備控釋衣包衣液，采用高效包衣鍋在包裹有時(shí)滯衣的雙層片外包控釋衣，包衣后的片芯在45t:條件下，干燥2h，備用；(7)包衣片的打孔采用機(jī)械鉆孔法或激光制孔法，在包衣片的含藥層一側(cè)的半透膜上制備1個(gè)孔徑為0.8mm的釋藥孔。釋放度測(cè)定取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)裝置，釋放介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖液500ml，轉(zhuǎn)速50rpm，溫度37±0.5°C，依法操作，分別于1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20小時(shí)取溶液8ml，離心(8000rpm，15min)，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)。另取酒石酸美托洛爾對(duì)照品適量，用PH6.8的磷酸鹽緩沖液，配制成每毫升溶液中含有酒石酸美托洛爾60mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；分別取上述對(duì)照品和供試品溶液適量，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法，在278nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度值；按外標(biāo)法計(jì)算每片在不同時(shí)間的累積釋放量。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有2.5小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間為2小時(shí)，恒速釋藥的持續(xù)時(shí)間近7.5小時(shí)。實(shí)施例2處方(1000片量)含藥層成份組成(g)酒石酸美托洛爾50聚氧乙烯N8070聚氧乙烯N75030硬脂酸鎂2助推層10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>時(shí)滯衣層<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法除了時(shí)滯衣層和控釋衣層按照實(shí)施例2處方外，制備方法同實(shí)施例1。釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有約4小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間約為3小時(shí)，恒速釋藥持續(xù)時(shí)間為9小時(shí)。實(shí)施例3處方(1000片量)含藥層成份組成(g)酒石酸美托洛爾50聚氧乙烯N8030聚氧乙烯N75050乳糖10硬脂酸鎂2助推層成份組成(g)聚氧乙烯WSR30354羥丙甲纖維素K15M4氯化鈉30氧化鐵黑1硬脂酸鎂1時(shí)滯衣層成份組成(g)共聚維酮S63025羥丙甲纖維素E52580%乙醇(ml)1000控釋衣層成份組成(g)醋酸纖維素24低粘度羥丙基纖維素12丙酮(ml)720制備方法除了處方組成差異外，制備方法同實(shí)施例1釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有2小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間為2小時(shí)，恒速釋藥持續(xù)時(shí)間為8小時(shí)。實(shí)施例4處方(1000片量)含藥層成份組成(g)酒石酸美托洛爾聚氧乙烯N80聚氧乙烯N750硬脂酸鎂5030502助推層成份組成(g)聚氧乙烯WSR303羥丙甲纖維素K15M氯化鈉氧化鐵黑硬脂酸鎂5443011時(shí)滯衣層成份組成(g)共聚維酮S630羥丙甲纖維素E580%乙醇(ml)35.235.21400控釋衣層成份組成(g)醋酸纖維素低粘度羥丙基纖維素丙酮(ml)26.613.3800制備方法除了處方組成差異外，制備方法同實(shí)施例1釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有3小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間為2.5小時(shí)，恒速釋藥持續(xù)時(shí)間為9.5小時(shí)。實(shí)施例5處方(1000片量)含藥層<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法除了處方組成差異外，制備方法同實(shí)施例1。釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有約4小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間為約3小時(shí)，恒速釋藥持續(xù)時(shí)間約為9小時(shí)。實(shí)施例6處方(1000片量)含藥層成份組成(g)酒石酸美托洛爾羥丙甲纖維素K4M聚氧乙烯N750氯化鈉硬脂酸鎂5010652助推層成份組成(g)聚氧乙烯WSRcongulant羥丙甲纖維素K4M氯化鈉氧化鐵紅硬脂酸鎂60103011時(shí)滯衣層成份組成(g)羥丙甲纖維素E5低粘度羥丙基纖維素80%乙醇(ml)40301200控釋衣層成份組成(g)醋酸纖維素共聚維酮S63095%乙醇(ml)丙酮(ml)32350700制備方法除了處方組成差異外，制備方法同實(shí)施例1釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。。結(jié)果見(jiàn)圖1，藥物釋放具有約5小時(shí)的時(shí)滯，遞增釋藥時(shí)間為2小時(shí)，恒速釋藥持續(xù)時(shí)間為10小時(shí)。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1:按照實(shí)施例1的釋放度測(cè)定方法測(cè)定本發(fā)明制劑與市售美托洛爾緩釋片(倍他樂(lè)克)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度，經(jīng)計(jì)算，以美托洛爾的平均釋放速率和時(shí)間進(jìn)行作圖，實(shí)施例4和市售美托洛爾緩釋片(倍他樂(lè)克)的平均釋放速率柱狀圖分別見(jiàn)圖2、3。比較圖2、圖153的藥物平均釋放曲線圖，驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片相對(duì)于市售的美托洛爾緩釋片，具有較為明顯的三段式釋藥行為患者可于晚上臨睡前服用，經(jīng)25小時(shí)(時(shí)滯期)，于次日清晨異相睡眠期心絞痛易發(fā)作危險(xiǎn)時(shí)段到來(lái)前，開(kāi)始以遞增的釋放速率釋放有效劑量的藥物(加速期)，從而保證藥物可以達(dá)到有效治療濃度，快速起效；在達(dá)到有效治療濃度后，可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)地釋放藥物(恒速期)，藥物平均釋放速率更加平穩(wěn)，可以減少血藥濃度的波動(dòng)，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。本品特殊的釋放行為實(shí)現(xiàn)了定時(shí)、脈沖釋藥，可以更加精確地滿足冠心病患者治療的臨床需要，提高了患者使用的安全性、有限性和順應(yīng)性。在本發(fā)明中，采用釋放度測(cè)定裝置(天津大學(xué)無(wú)線電廠制造、型號(hào)RCZ-8B)測(cè)定本發(fā)明制劑的藥物釋放特征(除釋放介質(zhì)外，測(cè)定方法同實(shí)施例1)。選擇4種不同pH值的釋放介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，以實(shí)施例4的制劑為例來(lái)評(píng)價(jià)本制劑的藥物釋放特征受釋放介質(zhì)的影響情況(結(jié)果見(jiàn)圖4)。由圖4中可見(jiàn)，實(shí)施例4的制劑在四種不同pH值的釋放介質(zhì)中按照預(yù)定的釋放速率釋放藥物，且釋放特征受介質(zhì)的影響很小。同時(shí)，為進(jìn)一步研究本品在空腹和進(jìn)食條件下的藥物釋放情況差異，以實(shí)施例4的制劑為例，按照如下釋放介質(zhì)對(duì)本品的食物效應(yīng)情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)(除釋放介質(zhì)外，測(cè)定方法同實(shí)施例1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由圖5可見(jiàn)，實(shí)施例4的制劑在模擬腸液中，空腹和進(jìn)食條件下藥物的釋放均未見(jiàn)明顯的差異，可以預(yù)見(jiàn)本品在臨床使用過(guò)程中，亦可按照預(yù)定的釋放特征來(lái)釋放藥物，為患者提供更加平穩(wěn)、持久的療效。權(quán)利要求一種美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，該控釋片由內(nèi)至外包括由含藥層和助推層組成的片芯；時(shí)滯衣層；和帶釋藥孔的控釋衣層；其中，基于含藥層的總重，所述含藥層包含5～65重量％的作為活性物質(zhì)的美托洛爾和35～95重量％的藥學(xué)上可接受的載體；基于助推層的總重，所述助推層包含30～85重量％的膨脹劑和15～70重量％的滲透壓促進(jìn)劑；所述時(shí)滯衣層增重為片芯的5～50重量％；所述控釋衣層增重為片芯的3～30重量％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述作為活性物質(zhì)的美托洛爾為美托洛爾或其生理上可接受的鹽，所述藥學(xué)上可接受的載體為選自羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚維酮、共聚維酮、海藻酸鈉、黃原膠、卡波姆、羥丙基纖維素、阿拉伯膠和甲殼素中的一種或多種親水性高分子材料；所述膨脹劑為選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或多種，所述滲透壓促進(jìn)劑為選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖中的一種或多種；所述時(shí)滯衣層由選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯和聚乙二醇中的一種或多種水性高分子聚合物制成；所述控釋衣層包含成膜材料，所述成膜材料為選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述美托洛爾生理上可接受的鹽為富馬酸鹽、酒石酸鹽和/或琥珀酸鹽，所述藥學(xué)上可接受的載體為選自分子量為30萬(wàn)到200萬(wàn)的羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚維酮和卡波姆中的一種或多種；所述膨脹劑選自聚氧乙烯和羥丙甲纖維素中的一種或兩種，所述滲透壓促進(jìn)劑為氯化鈉；所述時(shí)滯衣層由選自羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或兩種水性高分子聚合物制成。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述含藥層和助推層的重量比在4:11:4之間。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述含藥層進(jìn)一步包含選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種，所述稀釋劑為選自淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、氯化鈉、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種；所述潤(rùn)滑劑為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種；所述著色劑為選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫和氧化鐵黑中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述助推層進(jìn)一步包含選自潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或兩種，所述潤(rùn)滑劑為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種；所述著色劑為選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫和氧化鐵黑中的一種或多種。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述控釋衣層進(jìn)一步包含增塑劑或致孔劑，所述增塑劑為選自鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯和乙?；鶛幟仕崛□ブ械囊环N或多種；所述致孔劑為選自聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素中的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述增塑劑的用量為控釋衣層的020重量％;所述致孔劑的用量為控釋衣層的050重量％。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片，其中，所述控釋衣層上的釋藥孔在毗鄰含藥層一側(cè)的控釋衣層上，其數(shù)目為14個(gè)，孔徑為0.2mmlmm。10.—種制備權(quán)利要求19中任一項(xiàng)所述的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片的方法，該方法包括如下步驟(1)含藥層制粒；(2)助推層制粒；(3)雙層片芯的壓制；(4)包時(shí)滯衣層；(5)包控釋衣層；禾口(6)打孔。全文摘要本發(fā)明提供了一種美托洛爾脈沖滲透泵控釋片及其制備方法。所述控釋片由內(nèi)至外包括由含藥層和助推層組成的片芯；時(shí)滯衣層；和帶釋藥孔的控釋衣層；其中，基于含藥層的總重，所述含藥層包含5～65重量％的作為活性物質(zhì)的美托洛爾和35～95重量％的藥學(xué)上可接受的載體；基于助推層的總重，所述助推層包含30～85重量％的膨脹劑和15～70重量％的滲透壓促進(jìn)劑；所述時(shí)滯衣層增重為片芯的5～50重量％；所述控釋衣層增重為片芯的3～30重量％。本發(fā)明的美托洛爾脈沖滲透泵控釋片具有三段式釋藥行為，其特征為口服后初期具有2～5小時(shí)的時(shí)滯，中期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期恒速釋藥。文檔編號(hào)A61P9/10GK101773482SQ20091024767公開(kāi)日2010年7月14日申請(qǐng)日期2009年12月30日優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日發(fā)明者朱春柳,甘勇,甘莉,郭彥亮申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所