專利名稱：一種含有銀杏提取物或單體的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用或功能性保健品用組合，具體地說(shuō)，是一種含有天然植物提取物 或單體的組合物及其在藥物、功能性保健品方面的應(yīng)用。組合物可用于治療和/或預(yù)防糖 尿病、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥，以及用于具有輔助降血脂功能、輔助降血糖功 能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能的功能性保健品中。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病及糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的致死疾病，目前腦卒中、冠心病、糖 尿病的發(fā)病率愈來(lái)愈高，而且日趨低齡化，是除惡性腫瘤外死亡率最高的疾病。針對(duì)這三種 慢性疾病，人類目前尚無(wú)根治辦法。心腦血管疾病及糖尿病是一組高度相關(guān)的疾病，同一個(gè)患者往往同時(shí)罹患上述三 種疾病中的多種疾病，比如同時(shí)患有冠心病和糖尿病。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，上述疾 病的發(fā)生、發(fā)展有著眾多相同的病理機(jī)制，這些病理改變或互為因果、或互為相加，從而導(dǎo) 致疾病發(fā)生。目前，醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，胰島素抵抗(IR)是心腦血管疾病及糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制。 機(jī)體因?yàn)楦鞣N原因產(chǎn)生胰島素抵抗后，會(huì)造成一系列的病理改變，比如肥胖、高血脂、糖耐 量降低等。隨著時(shí)間的推移，就會(huì)逐步產(chǎn)生高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致冠心病及腦卒 中。當(dāng)然，胰島素抵抗本身就是糖尿病的早期表現(xiàn)，其自然病程必定會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。 由于這些共同的致病因素，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，上述疾病的高危人群，往往具備肥胖、高血脂、 高血壓、糖耐量異常等癥狀，醫(yī)學(xué)上稱之為代謝綜合癥(MQ。具備MS表現(xiàn)的人，其發(fā)生心腦 血管疾病及糖尿病的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人，可以說(shuō)MS是心腦血管疾病及糖尿病的“前兆” 疾病，防治MS實(shí)際上是預(yù)防心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)生。因此，對(duì)于存在胰島素抵抗但尚未發(fā)病的人群，針對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行治療干預(yù)，是 預(yù)防上述疾病發(fā)生必需且有效的手段。如果冠心病、腦卒中已經(jīng)發(fā)生，無(wú)論是急性期還是恢復(fù)期治療也同樣有共同的干 預(yù)靶點(diǎn)，比如抗氧化及抗炎。對(duì)于急性期治療，抗氧化及抗炎藥物可以減少細(xì)胞的死亡，最 大限度的保留功能。對(duì)于恢復(fù)期治療，抗氧化及抗炎及降低血脂可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的 發(fā)生，降低再次發(fā)生血栓(或出血)的可能性。由上可知，抗胰島素抵抗、抗氧化、抗炎性反應(yīng)及降血脂是MS、心腦血管及糖尿病 共同、必需的防治靶點(diǎn)。遺憾的是，現(xiàn)有技術(shù)尚無(wú)法提供同時(shí)具備上述四種藥理作用的單藥?，F(xiàn)有藥物往 往都是針對(duì)單個(gè)病理機(jī)制(靶點(diǎn))進(jìn)行干預(yù)(治療)。比如，抗高血壓藥物只針對(duì)高血壓， 降血脂藥物只針對(duì)高血脂，糖尿病藥物只針對(duì)糖尿病，等等。因此，在治療上一個(gè)患者往往 要使用多種藥物，這不但造成患者服藥不便，更為嚴(yán)重的是眾多藥物往往會(huì)帶來(lái)更多的副 作用，也同時(shí)給醫(yī)生的臨床治療決策帶來(lái)困難。所以，本領(lǐng)域?qū)π哪X血管疾病及糖尿病防治的多靶點(diǎn)藥物有著強(qiáng)烈的需求。
醫(yī)藥界多年的實(shí)踐使人們認(rèn)識(shí)到，單一化合物很難滿足多靶點(diǎn)藥理作用需求。因 此，本領(lǐng)域科研人員開(kāi)始考慮降多種現(xiàn)有化合物組合成復(fù)方藥物使用，以便滿足需求。同 時(shí)，也有愈來(lái)愈多的人將目光投向“天然”植物藥物，因?yàn)樘烊凰幬镉兄瘜W(xué)合成藥物所不 可替代的優(yōu)勢(shì)。并且，隨著現(xiàn)代科學(xué)的高速發(fā)展，植物藥中各種成分可以被快速分離及鑒 定，這為天然藥物的發(fā)展打下了良好的基礎(chǔ)。近年來(lái)，醫(yī)藥界在本領(lǐng)域藥用植物研究方面做了諸多工作，加強(qiáng)了對(duì)生物活性物 質(zhì)的分析和研究，以期進(jìn)一步明確其功效。然而，取得的成效是有限的。這主要是由于心腦 血管及糖尿病的致病機(jī)理復(fù)雜，常伴有不同類別的一種或多種并發(fā)癥，已有的單一天然活 性成分難以全方位奏效。據(jù)報(bào)道，桅子苷和芍藥苷均能降低血糖，但是各自作用機(jī)制并不十分清楚(參見(jiàn) 桅子降血糖作用的實(shí)驗(yàn)研究中藥新藥與臨床藥理2006年1月，第17卷第1期)；中藥新藥 與臨床藥理2006，17(1) 1-3 ；Planta Med 1997,63(4) :323)。銀杏提取物(主要含有銀杏 黃酮和銀杏內(nèi)酯)有抗氧化、抗炎、降血脂等作用。對(duì)于植物藥而言，最大的優(yōu)勢(shì)在于具有多靶點(diǎn)藥理作用，但其劣勢(shì)也是明顯的，那 就是單味藥活性(藥效)較低。因此，合理的植物藥開(kāi)發(fā)方向不是采用多味藥增加藥理作 用靶點(diǎn)，而是用盡可能少的味藥取得協(xié)同作用，提高藥效。然而，迄今為止，針對(duì)銀杏、芍藥能否與桅子聯(lián)合應(yīng)用，三者的作用機(jī)制是加合、協(xié) 同還是拮抗等基礎(chǔ)問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有提供科學(xué)依據(jù)、甚至沒(méi)有類似的暗示或嘗試。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期系列研究的基礎(chǔ)上，對(duì)桅子與其他植物活性成分聯(lián)用的潛力進(jìn)行 了大量的有益探索，并取得了諸多喜人的結(jié)果。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供銀杏(主要含有銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯)、銀杏黃酮、銀 杏內(nèi)酯、芍藥、桅子的組合在治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、心腦血管疾 病、老年癡呆癥、高脂血癥等疾病中的應(yīng)用。以下對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。代謝綜合征、糖尿病在本發(fā)明人前期的研究中，已經(jīng)就咖啡?？鼘幩崤c芍藥及咖啡?？鼘幩崤c芍藥、 桅子的組合在糖尿病及心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥等疾病中的應(yīng)用做過(guò)研究并 證明有良好的療效。但是，這兩種組合前者在抗動(dòng)脈硬化方面。對(duì)此，我們選用銀杏替代咖 啡?？鼘幩峒尤肷鲜鼋M合，期待對(duì)MS最關(guān)鍵的發(fā)病因素產(chǎn)生有益作用的同時(shí)，同時(shí)還可以 動(dòng)脈硬化的治療效果，結(jié)果出乎意料的令人滿意。在現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)銀杏與芍藥、桅子的組合聯(lián)用方案沒(méi)有提供足夠的技術(shù)甚至 理論上的支持。在后述的實(shí)驗(yàn)中證明本發(fā)明藥物組合對(duì)動(dòng)脈硬化及代謝綜合征有著極好的治療 效果，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的。本發(fā)明組合還適于治療糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其并發(fā)癥例如糖尿病性 腎病(DN)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病合并高血壓、高血脂癥寸。
期望不受任何理論或組方所限，在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人推測(cè)這是由于桅 子苷和銀杏(主要含有銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯)、芍藥作用于不同靶點(diǎn)，尤其是在不同病理階 段發(fā)揮治療作用，發(fā)揮了藥物聯(lián)用的整體治療優(yōu)勢(shì)。尤其值得注意的是，與單獨(dú)使用的銀 杏、芍藥或桅子相比，本發(fā)明組合物顯著降低了受試動(dòng)物胰島素抵抗。心腦血管疾病、老年癡呆癥二者聯(lián)用的有益效果并不僅局限于糖尿病及其并發(fā)癥中。在進(jìn)一步的研究中，我 們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合在心腦血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年癡呆癥的治療和/ 或預(yù)防中也表現(xiàn)出極好的治療效果。所述心腦血管疾病例如包括冠心病、腦卒中(也稱腦中風(fēng))、心肌梗塞，和所述老 年癡呆癥包括阿爾茨海默病(簡(jiǎn)稱AD)或腦血管性癡呆(簡(jiǎn)稱VD)。這可能是在以下作用中表現(xiàn)出的協(xié)同作用①抗血小板聚集作用(抑制血小板的聚集與分泌，改變血小板和管內(nèi)皮細(xì)胞的前 列腺素代謝途徑，使血管內(nèi)環(huán)境趨向防止血小板聚集、防止血栓形成及血管內(nèi)皮破損)；②調(diào)節(jié)血脂作用(使甘油三酯和總膽固醇降低，高密度脂蛋白稍增加，肝臟合成 極低密度脂蛋白減少，這三種變化都能積極防止動(dòng)脈硬化的發(fā)生)；③調(diào)節(jié)糖代謝作用(將糖尿病患者的血糖水平控制在理想范圍內(nèi)，改善脂肪代謝 障礙，控制膽固醇的合成)；④抗氧化作用(激活人體內(nèi)的S0D，抑制自由基的作用，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)體內(nèi) 生物膜正常功能的破壞，減少動(dòng)脈、尤其是小動(dòng)脈的硬化機(jī)會(huì))；有利的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物組合還表現(xiàn)出顯著的抗炎性反應(yīng)作用施 用本發(fā)明藥物后，受試動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的受抑制程度，與其體內(nèi)炎性標(biāo)志物 CRP (或者M(jìn)CP-1)的降低水平相平行，這明顯提示本發(fā)明藥物組合物通過(guò)抑制血管發(fā)生炎 性反應(yīng)，從而抑制了脂質(zhì)沉著引起動(dòng)脈硬化的機(jī)會(huì)，降低了腦卒中復(fù)發(fā)或死亡的重要危險(xiǎn) 因素。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供于銀杏(和芍藥、桅子在制備用于防止心腦 血管疾病復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。在臨床應(yīng)用時(shí)，醫(yī)師可以根據(jù)患者的年齡、體制、嚴(yán)重程度 等因素，制定個(gè)體給藥方案，例如給予1/5-1倍治療/預(yù)防有效量的本發(fā)明藥物組合物。眾 所周知，長(zhǎng)期口服給藥比較適于預(yù)防復(fù)發(fā)。高脂血癥在針對(duì)上述疾病的研究中，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合具有調(diào)節(jié)血脂的作用。本發(fā)明組合及相應(yīng)制劑本發(fā)明組合是指以單獨(dú)含有桅子、銀杏(主要含有銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯)、芍藥 的獨(dú)立制劑形式供聯(lián)合施用，或者以同時(shí)含有三者的組合物/產(chǎn)品形式提供。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于含有桅子、芍藥、銀杏的藥用組合物，由 2-98wt. %的活性組分和98-2wt. %的藥用輔料組成，其中以桅子苷、銀杏黃酮或銀杏內(nèi)酯、 芍藥苷計(jì)，三者的重量份均為10-200，優(yōu)選15-150，更優(yōu)選20-100。本發(fā)明組合物中，所述活性組成包括a).以銀杏主要活性成分的物質(zhì)銀杏提取物(例如低級(jí)醇、丙酮、乙酸乙酯的銀 杏葉提取物)，主要含有銀杏內(nèi)酯和銀杏黃酮作為活性成分的銀杏提取物(例如標(biāo)準(zhǔn)提取物Egb)，或銀杏黃酮單體和銀杏內(nèi)酯單體，或銀杏內(nèi)酯單體，或銀杏黃酮單體。其中，所述 銀杏內(nèi)酯(Ginkgolides)是指含有各種銀杏萜類內(nèi)酯物質(zhì)(二萜內(nèi)酯々、8、(、1^，倍半內(nèi) 酯等)的混合物；“銀杏內(nèi)酯單體”是指上述萜類內(nèi)酯中各種內(nèi)酯類物質(zhì)的單體和/或其衍 生物、或其化學(xué)修飾物、類似物。所述銀杏黃酮是指含有各種銀杏黃酮物質(zhì)(銀杏黃酮及其 苷、總黃酮醇及其苷、雙黃酮、兒茶素等)的混合物；“銀杏黃酮單體”是指上述黃酮中各種 黃酮類物質(zhì)的單體和/或其衍生物、或其化學(xué)修飾物、類似物。b).以桅子苷(即京尼平苷，Geniposide)為主要活性成分的物質(zhì)含有桅子總 苷的桅子提取物，例如桅子的水提取物、醇提取物，或桅子總苷，或桅子苷單體或其衍生 物。桅子總苷是指環(huán)烯醚萜總苷的混合物，其中的主要活性成分桅子苷，還可含有羥異桅 子苷(gardenoside)、山桅子苷(shazhiside)、桅子酮苷(gardoside)及京尼平酸苷，其中 也可含有藏紅花素(crocin)、藏紅花酸(crocetin)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，桅子 苷的提取和制備方法為已知技術(shù)(例如中國(guó)專利申請(qǐng)CN200510026143. O、CN02124158. 9、 ZL03109126、ZL 03122071、ZL 03137512、ZL 03137512、ZL200310111038)，在此不作贅述。C).以芍藥苷(Paeoniflorin)為主要活性成分的物質(zhì)芍藥(白芍、赤芍、川赤 芍)的干燥根粉末、含有苷類化合物(優(yōu)選為芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷)的提取物、或芍藥苷單 體。另外，研究表明，同時(shí)含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥 苷、芍藥新苷等的有效部位也是有益的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明芍藥苷類的 來(lái)源并不局限于芍藥，含有芍藥苷類的其它植物(例如牡丹皮)也可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，其提取和 制備方法為已知技術(shù)，在此不作贅述。本發(fā)明組合物中，芍藥可以選擇藥味直接粉碎成粉末入藥，也可以相當(dāng)于上述中 藥材生藥量的提取物或其它形式入藥。因此，本發(fā)明藥物組合物的芍藥活性組成包括藥材 原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用現(xiàn)有技術(shù)中已有的制品形式。有利的是，上述活性成分當(dāng)以提取物形式入藥時(shí)，桅子苷在所述提取物中的純度 為20-98wt %、優(yōu)選50 %,90wt %或98wt %，芍藥苷在所述提取物中的純度為2_98wt %、 優(yōu)選25 %、50 %、80wt %或98wt % ；銀杏黃酮和或銀杏內(nèi)酯在所述提取物中的純度為 5-98wt %、優(yōu)選 40 %、85wt % 或 98wt %。在上下文中，“本發(fā)明(藥用)組合”所涉及的術(shù)語(yǔ)“桅子”、“銀杏”、“芍藥”具有上 述定義。下面的試驗(yàn)將證實(shí)按照本發(fā)明描述的具有上述定義之“桅子”、“銀杏”與“芍 藥”的組合，具有本發(fā)明所述的有益效果。鑒于現(xiàn)有技術(shù)中業(yè)已存在著相當(dāng)成熟有效的 制備上述定義組分的技術(shù)，在此不作重點(diǎn)描述。例如，可以采用現(xiàn)代提取和分離技術(shù)以 提高活性物質(zhì)的純度、盡量除去不需要的雜質(zhì)，類似的技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中已相當(dāng)成熟有 效，例如大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2005年，2 :91-92)、甘肅中醫(yī)(2005年，7 :59-60)、佳木斯 大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版(2004年，1 :87-89)、山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(2003年，4 :316-317)、現(xiàn) 代食品與藥品雜志(2006 年，3 :76-78)、中國(guó)藥師(2006 年，2 :100-101)、ZL98112256、 ZL98112256、ZL200310114437. X、ZL01128909. 0、ZL01128909、ZL99814365、ZL96115742. 9、 ZL200610065718、ZL200310104132、EP(^99107、US5401858、中國(guó)專利申請(qǐng) ZL200310113536、 ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草藥(1998 年，29(10) :664-9)、 中成藥(1999年，21(12) :644-5)、遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)(2002年，4(1) :24)、時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥(2003 年，12(7) 392-3)；和 ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、 ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成藥(2004 年，26 (10) :855-6)。可針對(duì)桅子、芍藥苷、銀杏的溶解特性和體內(nèi)吸收特點(diǎn)(華北國(guó)防醫(yī)藥2006，4 13-15 ；中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2003，34 (01) :65_9 ；沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)1999，16 (4) :250-3 ；中 國(guó)藥理學(xué)通報(bào)1992,8(4) :278-80，采用標(biāo)準(zhǔn)制劑技術(shù)，與藥用輔料一起制成適宜的口服或 非腸道給藥劑型，類似的技術(shù)在現(xiàn)有技術(shù)中也已相當(dāng)成熟有效，例如片劑(ZL01115358、 ZL03112999、ZL200310104199、ZL200310103556、ZL200410155481)；分散片(ZL03112974、 ZL02153445) ； 口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；混懸劑 (ZL200410080266)、乳劑(ZL200410080265),緩控釋制劑(ZL01117620、ZL02109758、 ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、 ZL03135325、ZL200310119222、ZL200410014270)；軟膠囊(ZL01117620)；注射或輸液 齊[J (ZL03129007、ZL200410008734、ZL200410022438、ZL200410080023、ZL93106319、 ZL95104038、 ZL97101107、 ZL02155001、 ZL021332983、 ZL031279953、 ZL03141614、 ZL03113037、 ZL2003101210259、 ZL200410013845、 ZL200410050868、 ZL03133967、 ZL01124953. 6、ZL03117287. 3、ZL03133967. 0)；或含磷脂制劑(ZL03111469、ZL01138902、 ZL03153496)。本發(fā)明組合物臨床使用中，示例性的每日口服推薦劑量為銀杏內(nèi)酯aiig-30mg優(yōu) 選4-16mg)、銀杏黃酮IO-IOOmg優(yōu)選20_60mg)、芍藥苷10_120mg (優(yōu)選20_80mg)、桅子苷 20-400mg (優(yōu)選 40-200mg)。本發(fā)明的上述藥物組合克服了已有藥物存在的作用單一、副反應(yīng)嚴(yán)重、服藥量大 等缺點(diǎn)，代表了天然藥物治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及其并發(fā)癥、老年癡呆癥、心腦血 管疾病、高脂血癥的發(fā)展趨勢(shì)。功能性保健品 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于本發(fā)明組合在制備功能性保健品中的應(yīng)用，所述保健品 由2-98wt. %的活性組分和98-2wt. %的保健品用輔料組成。由于本發(fā)明組合物具備上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本發(fā) 明上述組合也可作為制備功能性保健食品的主要功能成分、或作為增益劑摻加到食品、飲 料中，供適應(yīng)人群長(zhǎng)期使用。而且，在本發(fā)明試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是， 含有本發(fā)明上述組合的功能性保健品至少具有下述保健功能輔助降血脂功能、輔助降血 糖功能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能。同樣，功能性保健品制備技術(shù)也屬于已知技術(shù)。相對(duì)于可藥物而言，本發(fā)明組合物 用于功能性保健品的來(lái)源、條件可以更為廣泛和寬松。例如，可以使用含有銀杏黃酮和銀 杏內(nèi)酯的銀杏提取物提取物和芍藥提取物、桅子提取物組合，也可以直接選擇銀杏黃酮和/ 或銀杏內(nèi)酯和芍藥苷、桅子苷組合，也可以選擇含有銀杏內(nèi)酯和或銀杏黃酮的其它植物提 取物或使用其化學(xué)全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分構(gòu)成中，可以僅含有本發(fā) 明組合，也可以是本發(fā)明組合加其它輔助或加強(qiáng)功效的成分，如添加維生素E用以增強(qiáng)抗 氧化功效，在此不再贅述。藥理藥效學(xué)試驗(yàn)研究一.代謝綜合征及糖尿病方面的藥理作用
1.對(duì)鏈佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰島素的影響方法取雄性SD大鼠按標(biāo)準(zhǔn)方法制備小劑量鏈佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根據(jù)大 鼠血糖值隨機(jī)分組，每組8只。各組連續(xù)灌胃給藥8d，每日1次，空白組給予等量蒸餾水。最后一次給藥后2小時(shí) (二甲雙胍組1小時(shí))摘眼球取血，測(cè)定血糖和血清胰島素。實(shí)驗(yàn)藥物陽(yáng)性藥二甲雙胍組300mg/kg ；銀杏組(mg/kg)銀杏提取物(銀杏黃酮含量50% ) 100 ；芍藥組(mg/kg)芍藥苷80桅子組(mg/kg)桅子提取物(桅子總苷含量60% ) 120 ；桅芍組(mg/kg)桅子苷芍藥苷=1 1160組合A組(mg/kg)銀杏提取物(銀杏黃酮含量50% )桅子提取物(桅子總苷 含量 60%)芍藥苷=10 1 10100、50;組合B組(mg/kg)銀杏內(nèi)酯桅子總苷芍藥苷=1 10 10] 100,50 ；組合C組(mg/kg)銀杏黃酮桅子總苷芍藥苷=1:5: 1] 100,50 ；結(jié)果表1對(duì)鏈佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰島素影響》士 S)
組別N空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(mIU/L)給藥前給藥后給藥前給藥后空白組817.6±1.016.3 ±2.09.7 士 3.49.2±3.1二甲雙胍組817·8±1·911·2±1.9*9.3 ±2.611.7±2.5銀杏組817.3±2.317.7±2.49.8±2.210.3±2.7芍藥組817.5±2.214.7±1‘910.3±3.010.4±3.1梔子組817.6±2.116.8±1.89.6 士 2.813.1±2.Γ梔子組817.3±1.814.5±1.510.6±2.910.6±2.3組合A大劑量817.6±1.58.7 士 1.3**9.6±2.114.3 ±2.8*組合A小劑量817.3±1.611.4±1.510.1±2.810.8±3.2組合B大劑量817.4±1.48·7±1·3"9.7±2.714.2±3.Γ組合B小劑量817.6±2.010.6±1.9*9.9±2.110·8±2·1組合C大劑量817.2±1.68.3±1.5**9.8±2.113.8±2.3*組合C小劑量817.4±2.811.1±1.9*10.2±2.911.9±2.2* 與空白組對(duì)比，前后差值P < 0. 5廣與空白組對(duì)比，前后差值P < 0. 01實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍組可以有效降低本模型大鼠血糖，差異有顯著性，但不提高大 鼠血清胰島素水平。桅子組對(duì)血清胰島素升高有顯著性影響，但無(wú)明顯降糖作用。銀杏組對(duì) 血糖及血清胰島素均無(wú)顯著性影響，芍藥組及桅子組可以降低血糖，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 對(duì)胰島素水平無(wú)影響。本發(fā)明組合物各劑量組均可降低大鼠血糖，其作用優(yōu)于二甲雙胍或與之相當(dāng)，各 大劑量組可以提高血清胰島素。2.對(duì)大鼠胰島素抵抗的影響
2. 1材料和方法雄性Wistar大鼠，體重(160士20) g，將大鼠隨機(jī)分為7組。對(duì)照組繼續(xù)給予普通飼料(熱量360千卡/IOOg)喂養(yǎng)；高脂組給予含高飽和脂肪酸的飼料(熱量475千卡/IOOg)喂養(yǎng)；組合物A組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予本發(fā)明組合物A (銀杏黃酮60mg、芍藥苷 40mg、桅子苷 80mg)/d ；組合物B組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予本發(fā)明組合物B(銀杏內(nèi)酯8mg、芍藥提取 物(芍藥苷60% )70mg、桅子苷5mg)/d;芍藥組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予芍藥20mg/d ；桅子組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予桅子苷80mg/d ；銀杏組給予高脂喂養(yǎng)的同時(shí)給予銀杏提取物(相當(dāng)于銀杏黃酮60mg、銀杏內(nèi) 酯)8mg/d。以上各組喂食11周時(shí)，分別行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，測(cè)定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素 (Fins)和血漿同型半胱氨酸(Hcy)。葡萄糖耐量試驗(yàn)以葡萄糖灌胃(劑量2g/kg體重)，于灌胃后30min、l、a!分別 尾靜脈取血，測(cè)各時(shí)間點(diǎn)血糖值，并計(jì)算血糖曲線下面積(AUCglu)。2. 2 結(jié)果表2試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組代謝指標(biāo)的比較(X士S，η = 8)
FIns(mIU/L)FPG (mmol/L)AUCgluHcy (μ mol/L)試驗(yàn)后體重 增加(g)對(duì)照組0. 21 0. 17-0. 324. 67±0. 32678±23. 1682±26. 2248±20. 4高脂組0. 97 0. 48-1. 29*"5.70±0. 31*s758±26.749±23. 5*tt297 ±23. 4*s組合物 A組0. 53 0. 25-1. 12s4. 72±0. 22699±17.5706±24. 3250±23. 8組合物 B組0. 52 0. 28-0. 91s4. 75±0. 25692 ±18. 2711±25. 3253±22. 9芍藥組0. 71 0. 31-10315.28±0. 24-719±22.5*-726±25. 6"272±23. Γ梔子組0. 96 0. 33-1. 43*s5.45±0. 31*s760±24.745±23. 2*"303 + 26. 5*s銀杏組0. 88 0. 46-1. 34*s5.62±0. 26*s755±21.2*s763±25. 2*"294 + 24. 9*s 注與對(duì)照組比較，#Ρ < 0. 01 ；與組合物A、B組比較，*P < 0. 01 ；與高脂組比較， "P < 0. 05。
9
討論胰島素抵抗(IR)和高Hcy是代謝綜合征的重要因素，大量研究顯示兩者均與心腦 血管疾病以及2型糖尿病患者大、微血管并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率相關(guān)，輕到中度的高同 型半胱氨酸血癥顯著增加心、腦血管疾病發(fā)病率和病死率。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明組合 物兩組可以顯著改善高脂飲食后大鼠的胰島素抵抗水平、降低血糖、Hcy及體重，與高脂組、 桅子組、銀杏組比較具有顯著性差異(P <0.01)，與芍藥組相比效果也有提高。因此，本發(fā)明組合物對(duì)于MS的主要因素具有明顯治療效果，且好于單獨(dú)施用的芍 藥、銀杏及桅子苷，表明組合物具有協(xié)同作用。3.對(duì)胰島素抵抗(IR)模型大鼠調(diào)脂作用3. 1材料和方法健康SD大鼠，體重(180士 15) g，80只，雌雄各半，完全隨機(jī)分為7組正常對(duì)照組、 模型組、洛伐他汀(capt0pril，lmg/kg)組、芍藥苷組GOmg/kg)、桅子組QOmg/kg)、銀杏 黃酮組O0mg/kg)、本發(fā)明組合物兩組(含銀杏黃酮70%的銀杏提取物+芍藥苷+桅子總 苷15 1 20，30mg/kg)、(含銀杏內(nèi)酯50%的銀杏提取物+芍藥苷+桅子提取物(總苷 85%) 50 15 35，20mg/kg)，每組10只動(dòng)物。正常對(duì)照組喂基礎(chǔ)飼料，其余大鼠喂高脂、 高糖飼料(基礎(chǔ)飼料42%、豬油23%、蔗糖M%、食鹽5%)，并飲用的食鹽水。高脂、 高糖和高鹽飼養(yǎng)8周后，大鼠飲食條件不變，模型組和正常對(duì)照組大鼠肌肉注射50%丙二 醇0. 8ml/kg，其余各組大鼠分別肌注相應(yīng)的藥物，每天1次，連續(xù)給藥4周。3. 2 結(jié)果對(duì)IR模型大鼠血脂水平的影響連續(xù)給藥4周末，模型組、芍藥組、銀杏組、桅子組 TC、TG、LDL-C水平均顯著高于正常對(duì)照組(P < 0. 01)，而HDL-C水平與正常對(duì)照組差異不 顯著。洛伐他汀組、本發(fā)明組合物各組TC、LDL和TG水平(P < 0. 01或P < 0. 05)均顯著 低于模型組。討論胰島素抵抗時(shí)胰島素感受性下降，體內(nèi)血液循環(huán)中正常濃度的胰島素引起的生物 效應(yīng)低于正常。頂常伴有胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取抵抗、糖耐量減退、高胰島素血癥、高血 壓病、冠心病、脂質(zhì)代謝紊亂等。頂與高血脂之間相互作用，導(dǎo)致病情不斷發(fā)展和惡化。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明組合物具有降低頂大鼠血脂的作用，效果明顯優(yōu)于相應(yīng) 的單組分應(yīng)用。二.心腦血管方面的藥理作用1.對(duì)大鼠試驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用(對(duì)腦水含量的影響)將體重160_180g大鼠隨機(jī)分組，試驗(yàn)前9天及術(shù)前Ihr每天口服給藥一次。結(jié)扎 雙側(cè)頸動(dòng)脈造成急性實(shí)驗(yàn)性不完全缺血模型。組合物桅子苷+銀杏提取物(相當(dāng)于銀杏黃酮30mg、銀杏內(nèi)酯)6mg) +芍藥提取 物(芍藥苷65% )20 1 20表3對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠腦水含量的影響(X士S) (n = 10)
權(quán)利要求
1.一種藥用或保健品用組合物，由2-98wt. %的活性組分和98-2wt. %的藥用、或保健 品用輔料組成，所述活性組分為組分a.銀杏提取物，或含有銀杏內(nèi)酯和銀杏黃酮作為活性成分的銀杏提取物，或銀杏 黃酮單體和銀杏內(nèi)酯單體、或銀杏內(nèi)酯單體、或銀杏黃酮單體，10-200重量份；和組分b.含有桅子總苷的桅子提取物，或桅子總苷，或桅子苷單體，10-200重量份；和 組分c.芍藥的干燥根粉末，或含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷的芍藥提取物，或芍藥苷單體， 10-200重量份。
2.如權(quán)利要求1的組合物，組分a、b、c的含量各自為15-150重量份。
3.如權(quán)利要求1之一的組合物，組分a、b、c的含量各自為20-100重量份。
4.權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病及 其并發(fā)癥、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用或功能性保健品用組合物、制備方法及其應(yīng)用，所述組合物含有天然植物提取物或單體為活性成分。本發(fā)明藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、心腦血管疾病、老年癡呆癥、高脂血癥，以及用于制備具有輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、抗氧化功能、輔助改善記憶功能的功能性保健品中。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102091146SQ200910250549
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者林艷和 申請(qǐng)人:云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司