專利名稱：向人或動(dòng)物體局部傳遞活性成分的改良組合物的制作方法
向人或動(dòng)物體局部傳遞活性成分的改良組合物 本發(fā)明涉及一種乳劑(固體或液體)、凝膠、洗劑或貼劑活性組分形式的組合物，
其適用于人或動(dòng)物體的皮膚或黏膜，適合用來允許和維持存在于組合物中的活性成分(藥 物、化妝品或營(yíng)養(yǎng))向體內(nèi)的高度傳遞。 上述類型的組合物已廣為人知它們是乳膏、液體乳劑、洗劑、凝膠或分布于貼劑 表面的活性成分的形式的，并且被用于人或動(dòng)物的皮膚或黏膜，以逐步和持續(xù)延長(zhǎng)的方式 向身體傳遞活性成分。 這些已知組合物的缺點(diǎn)在于所述的傳遞方式緩慢且不完全，從而不能保證完全、 迅速的使用活性成分，因此降低了組合物的有效性并增加了治療成本。
專利文獻(xiàn)EP0880965A描述了一種含有尼美舒利和丙烯酸鈉共聚物的局部制劑。 因?yàn)槟崦朗胬哂惺褂盟委煹钠つw產(chǎn)生濃重黃色染色的嚴(yán)重問題，因此在所述專利的制 劑中存在的丙烯酸鈉共聚物具有防止或顯著減輕染色問題的唯一 目的。上述歐洲專利沒有 描述除尼美舒利(與其有關(guān)的只考慮了強(qiáng)染色問題)以外的其他任何藥物成分的應(yīng)用。
專利US2006/0079640以及US5344655描述了既含有藥物、化妝品或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，又 含有丙烯酸鈉共聚物的藥物制劑，丙烯酸鈉共聚物目的是使得這類制劑的藥物組分具有增 強(qiáng)的經(jīng)皮吸收。然而，本申請(qǐng)人所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，含有最常用的鈉共聚物的藥物-包括所 有在上述美國(guó)專利公開中所提及的那些_的經(jīng)皮吸收表現(xiàn)出活性成分緩慢的經(jīng)皮吸收，所 以只有當(dāng)所述藥物制劑與皮膚持續(xù)接觸非常長(zhǎng)的時(shí)間段時(shí)，才會(huì)有大量的活性成分能被吸 收。 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是生產(chǎn)一種上述類型的、能確?？焖偾掖罅烤植總鬟f所 含活性成分的組合物，從而比相應(yīng)的已知局部組合物更有效，并且降低了用活性成分治療 身體的成本。 所述組合物含有至少一種藥物、化妝品或營(yíng)養(yǎng)活性成分，以及丙烯酸鈉共聚物
(呈液體乳劑、乳膏、凝膠、洗劑或活性組分在其表面的貼劑形式)，所述丙烯酸鈉共聚物是
丙烯酸、甲基丙烯酸或例如下面特別說明的它們的一種簡(jiǎn)單酯的聚合物的鈉鹽。 所述的共聚物優(yōu)選以在0. 005%和99. 9%之間的量存在，該百分比是活性成分的
重量比。 在本發(fā)明中，術(shù)語"丙烯酸鈉共聚物"是指本身已知的(參見 InternationalCosmetic Ingredient Dictionary And Handbook,第10片反，2004，第2巻， 第1696頁(yè))由丙烯酸、甲基丙烯酸或它們的一種簡(jiǎn)單酯組成的聚合物的鈉鹽，例如CIBA SPECIALTY CHEMICALS生產(chǎn)的一種以注冊(cè)名SALCARE SC91和SALCARE AST銷售的商品。
這些特定共聚物的特性是他們具有很高乳化水包油系統(tǒng)和油包水系統(tǒng)的能力，從 而允許各種各樣的局部組合物。 這些特定共聚物進(jìn)一步的特性是它們?cè)诃h(huán)境溫度下實(shí)現(xiàn)其乳化活性，所以不需要 用于加熱的額外成本；該特性對(duì)于獲得具有不耐熱活性成分的局部組合物非常有用，這類
情形例如許多蔬菜提取物、精油、動(dòng)物提取物、維生素、激素、酶、酵素、抗生素、抗病毒素，等等。
本發(fā)明的組合物可有利地含有其他賦形劑，條件是它們是生理上可接受的、與預(yù) 想的用途相適應(yīng)并且與丙烯酸鈉共聚物相容的。 優(yōu)選的賦形劑選自由水、醇類、天然或合成油、膠凝產(chǎn)品、混懸劑、乳化劑、增稠劑、 惰性粉末、天然和合成聚合物、甜味劑、香料、香味劑、著色劑、防腐劑、有利于上皮和結(jié)締組 織吸收的化合物。 為了明確本發(fā)明組合物的特點(diǎn)，描述了一些非限制性的實(shí)施例，其中用作"聚合物 賦形劑"的丙烯酸鈉共聚物是以SALCARE SC91為商品名的市售類型，并且具有下列技術(shù)指
標(biāo) INCI名稱丙烯酸鈉共聚物，礦物油，PPG-1十三烷醇聚 醚-6(PPG-ltrideceth-6); 2(TC下的外觀液體分散體；
pH :6. 8-8.0; 布魯克菲爾德粘度(2%水溶液)20000-40000cPs ; 平均丙烯酸鈉共聚物含量50% ; 急性毒性LD50 (大鼠口服)> 2000mg/Kg。
實(shí)施例1用于治療蝰窩纟目織(cellulite)的某于咖啡閔的貼劑的制備
將58Kg非交聯(lián)溶劑丙烯酸粘合劑(例如National Starch & Chemical的 Duro-tak 387-2353粘合劑)、500g "聚合物賦形劑"SALCARE SC91以及2. 9Kg的無水咖啡 因以1/1的比例用水稀釋(在適合的攪拌器中于8(TC攪拌5分鐘獲得)，在容器中放置冷 卻，并用螺旋槳攪拌器于低速(120r.p.m)混合10分鐘直至獲得均一的團(tuán)。靜置，讓其釋放 所有氣泡。使用貼劑涂布器，在壓縮空氣泵的幫助下，調(diào)整刮板厚度至約300微米，然后將 混合物用旋轉(zhuǎn)圓筒置于刮板中。使混合物在以每分鐘8米的速度通過四個(gè)烘箱臺(tái)的涂覆了 硅酮的聚酯上成膜，第一個(gè)烘箱臺(tái)設(shè)為4(TC，第二個(gè)設(shè)為5(TC，第三個(gè)設(shè)為7(TC且第四個(gè) 設(shè)為80°C 。由于溶劑在烘箱臺(tái)中已經(jīng)揮發(fā)，在烘箱的出口該膜完全不含溶劑，該粘膠塊是透 明的且稍有乳白色，突出了聚合物賦形劑的存在，且該粘膠塊的重量大約為60g/m2。將其上 涂覆和于燥了粘合劑膜的聚酯與65g/m2的聚乙烯膜配對(duì)并纏繞在巻軸上。結(jié)果是，粘合劑 膜附著于聚乙烯上，形成了含有咖啡因(約O. lmg/cm2)和被涂覆硅酮的聚酯保護(hù)的聚合物 賦形劑(約15mcg/cm2)的粘合劑膜。然后，將所得的巻軸沖壓成直徑為3厘米的圓狀貼劑 并裝袋。對(duì)所述貼劑進(jìn)行了測(cè)試以驗(yàn)證咖啡因隨時(shí)間的釋放曲線，所得結(jié)果表明，丙烯酸鈉 共聚物對(duì)釋放過程和活性成分經(jīng)皮膚的滲透具有顯著的積極影響。更特別的是發(fā)現(xiàn)通過使 用上述貼劑，得到了O. 72mcg/cm7h的遞送(經(jīng)皮膚進(jìn)入體內(nèi))。通過使用已知類型的類似 貼劑(不含上面提及類型的丙烯酸鈉共聚物)，得到0. 59mg/cm7h的遞送，因此差別十分明 顯。 實(shí)施例2用于治療肛瘺的某于倉(cāng).石fl旨的貼劑的制備 將8. 7Kg非交聯(lián)溶劑丙烯酸粘合劑(例如National Starch & Chemical的 Duro-tak 387-2353粘合劑)以及323g的純魚石脂在容器中放置冷卻，并用螺旋槳攪拌器 混合直至得到均一的團(tuán)。繼續(xù)攪拌下引入80g "聚合物賦形劑"SALCARE SC91。靜置，讓其釋放所有氣泡。使用貼劑涂布器，在壓縮空氣泵的幫助下，調(diào)整刮板厚度至約300微米，然 后將混合物用旋轉(zhuǎn)圓筒置于刮板中。使混合物在以每分鐘8米的速度通過四個(gè)烘箱臺(tái)的涂 覆了硅酮的聚酯膜上成膜，第一個(gè)烘箱臺(tái)設(shè)為4(TC，第二個(gè)設(shè)為5(TC，第三個(gè)設(shè)為7(TC且 第四個(gè)設(shè)為8(TC。由于溶劑在烘箱臺(tái)中已經(jīng)揮發(fā)，在烘箱的出口該膜完全不含溶劑，該粘 膠塊呈黑色，突出了 10X純魚石脂的存在，且該粘膠塊的重量大約為90g/m2。將其上涂覆 和干燥了粘合劑膜的聚酯膜與100g/tf聚酯和膠粘無紡布配對(duì)并纏繞在巻軸上。結(jié)果是， 粘合劑膜附著于無紡布上，形成了含有10%魚石脂的被涂覆硅酮的聚酯保護(hù)的粘合布。隨 后，將所得巻軸沖壓成直徑4厘米的圓狀貼劑并裝袋。通過HPLC對(duì)所述貼劑進(jìn)行測(cè)試以驗(yàn) 證純魚石脂存在的量，發(fā)現(xiàn)每片含有11. 3mg的魚石脂，等于總膠粘塊的10%。
隨后進(jìn)行的通過組織臨床設(shè)備對(duì)肛門直腸瘺或膿腫患者試驗(yàn)，顯示出產(chǎn)品具有顯 著效果膿腫的再吸收以及疼痛和組織癥狀的完全消除。經(jīng)過8-10小時(shí)的期間后，典型癥 狀肛門-肛門周圍的疼痛和腫脹、剌激及肛周皮膚發(fā)紅(瘙癢、剌痛和膿)進(jìn)展性地減輕。
實(shí)施例3 脂臺(tái)賴微細(xì)針爐細(xì)二二翻貝占誦燃 將27. 5Kg增彈劑(例如檸檬酸三丁酯TBC)和3. 5kg雙氯芬酸二乙銨在螺旋槳 混合器中放置冷卻并分散，在環(huán)境溫度下于約80r.p.m攪拌10分鐘；在繼續(xù)混合時(shí)，加入 68. 9kg基于水的丙烯酸粘合劑(例如EUDRAGIT NE 40D粘合劑)和0. 586g "聚合物賦形 劑"SALCARE SC91，持續(xù)混合直至獲得均一的團(tuán)。靜置，讓其釋放所有氣泡。使用貼劑涂布 器，在壓縮空氣泵的幫助下，調(diào)整刮板厚度至約300微米，然后將混合物用旋轉(zhuǎn)圓筒置于刮 板中。使混合物在以每分鐘6米的速度通過四個(gè)烘箱臺(tái)的涂覆了硅酮的聚酯膜上成膜，第 一個(gè)臺(tái)設(shè)為4(TC，第二個(gè)設(shè)為5(TC，第三個(gè)設(shè)為7(TC且第四個(gè)設(shè)為IO(TC。由于溶劑在烘 箱臺(tái)中已經(jīng)揮發(fā)，在烘箱的出口該膜完全不含溶劑，該粘膠塊的厚度大約為190微米(200 克/平方米)。將其上涂覆和干燥了粘合劑膜的聚酯膜與70g/m2聚酯和膠粘無紡布配對(duì)并 纏繞在巻軸上。結(jié)果是，粘合劑膜附著于無紡布上，形成了含有濃度為1.2mg/cn^雙氯芬酸 二乙銨的粘合布。隨后，將所得巻軸沖壓成10X 14cm的矩形貼劑并裝袋。
實(shí)施例4用于治療關(guān)節(jié)和肌肉疼痛的某于布洛芬賴M酸的貼劑的制備 將28Kg的軟化水，0. 120kg的對(duì)羥苯甲酸酯(防腐劑)，4.4kg聚乙烯醇以及0.5kg
羧甲基纖維素置于加熱至7(TC的混合器中，并混合直至獲得均一的團(tuán)，將其冷卻至環(huán)境溫
度，然后倒入攪拌器中，在其內(nèi)冷態(tài)添加由900g布洛芬賴氨酸、18kg海藻酸鈉和500g "聚
合物賦形劑"SALCARE SC91形成的塊(經(jīng)過約15-20分鐘的時(shí)間段)。雙向攪拌15-20分鐘。 用帶有雙旋轉(zhuǎn)圓筒的刮板將該凝膠涂布在由粘性纖維(50% )和聚丙烯纖維 (50% )形成的無紡布帶上，150g/tf，具有200微米的厚度和87g/dm3的密度。
保護(hù)襯4由涂覆硅酮的聚酯75g/m2片組成。 將從滾筒中供出的復(fù)合帶傳送到剪切和沖壓的機(jī)器，例如，形成10X15cm的矩形 貼劑。 因此，所得的貼劑對(duì)用于嚴(yán)重剌激部位特別有效，因?yàn)槟z的提神作用提供了立 即的緩解和鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)布洛芬賴氨酸具有抗炎和鎮(zhèn)痛的作用。
實(shí)施例5用于治療維牛素E缺乏癥的某于維牛素E的乳膏的制備 混合79%依照法定藥典的純化水、15%的角鯊?fù)?eudermic oil)以及3%維生素 E(天然)。 劇烈攪拌，加入3X的"聚合物賦形劑"SALCARE SC91，該百分比指乳膏的重量比。
在約5分鐘之后，降低攪拌速度，并以平均速度繼續(xù)攪拌直到乳膏完全形成。
停止攪拌，放置12小時(shí)以后緩慢混合該乳膏30分鐘。
實(shí)施例6用于治療維牛素E缺乏癥的某于維牛素E的液體乳劑的制備 步驟與實(shí)施例5相同，并且將角鯊?fù)闇p少至5% ，"聚合物賦形劑"SALCARESC91減
少至1% ;水相應(yīng)地增加。
權(quán)利要求
向人或動(dòng)物體局部傳遞活性成分的改良組合物，含有至少一種藥物、化妝品或營(yíng)養(yǎng)的活性成分以及至少一種丙烯酸鈉共聚物，特征在于所述丙烯酸鈉共聚物是丙烯酸、甲基丙烯酸或它們的一種簡(jiǎn)單酯的聚合物的鈉鹽，如國(guó)際化妝品成分辭典和手冊(cè)所定義的。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述共聚物以在0. 005%和99. 9%之間的 量存在，該百分比是活性成分的重量比。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其是液體乳劑、乳膏、凝膠、洗劑或分布于貼劑表面 的活性組分的形式的。
全文摘要
向人或動(dòng)物體傳遞藥物、化妝品或營(yíng)養(yǎng)的活性成分的改良組合物，所述傳遞通過局部應(yīng)用于身體的皮膚和/或黏膜進(jìn)行。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101703779SQ20091025302
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月29日
發(fā)明者M·G·迪希納, P·隆巴多 申請(qǐng)人:生物制藥意大利股份公司