專利名稱：：氯尼達明的結(jié)晶形式i、其制備方法和含有所述結(jié)晶形式i的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及形態(tài)I、II和III的氯尼達明晶體、它們的制備方法，和含有所述晶體的組合物。
背景技術(shù)：
：氯尼達明化學(xué)名為l-(2，4-二氯苯甲基)-lH-吲唑-3-羧酸，最先由德國Angelopharm開發(fā)，1986年在意大利上市，1990年葡萄牙上市，美國、加拿大等處于III期臨床，法國、日本等處于II期臨床，澳大利亞等幾個國家處于注冊前。這是屬于吲唑環(huán)類取代衍生物，最早發(fā)現(xiàn)其有殺精作用。在進一步的藥理研究及作用機理的探索中發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性，通過體內(nèi)、外一系列研究表明，它是一種不同于傳統(tǒng)抗腫瘤藥的腫瘤熱敏藥。它不影響細胞的增生，主要作用于細胞的能量代謝。通過改變腫瘤細胞的線粒體超微結(jié)構(gòu)，抑制惡變細胞的氧耗，達到抑殺腫瘤細胞的目的。臨床研究表明它可作用于各種屬性的瘤形成，特別是乳腺癌、肺癌、前列腺癌和腦癌，可與放療和其他治療手段一起聯(lián)合使用。[OO(H]德國專利2310031(1972年)和美國專利3.895.026(1975年)都揭示了合成氯尼達明的方法由3-羧酸-吲唑與2，4-二氯氯芐在堿性條件下脫HC1縮合成產(chǎn)品氯尼達明。合成實驗發(fā)現(xiàn)，氯尼達明有無定形和晶型的形態(tài)，晶型氯尼達明的溶解度明顯好于無定形，所以，所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
很需要穩(wěn)定性好、易于制造和配制的氯尼達明新晶體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供易于制造和配制、對光、濕、熱穩(wěn)定性良好、適于工業(yè)化生產(chǎn)和貯存的新的氯尼達明晶體。本發(fā)明的再一個目的是提供含有所述晶體的組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供所述晶體的制備方法。本發(fā)明的這些目的是通過下列構(gòu)思達到的本發(fā)明提供了形態(tài)I的氯尼達明晶體，在使用35kv，30mA的Cu_ka輻射源照射下，有下述以2e角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜29d值11.77.512.77.014.56.115.05.917.75.017.94.924.13.725.23.525.63.526.43.427.13.328.33.228.93.129.43.030.03.031.92.8。該晶體的DSC吸熱轉(zhuǎn)變在211.0°C。本發(fā)明的另一方面提供了制備形態(tài)I的氯尼達明晶體的方法，包括A):將由10_45%成品氯尼達明和55-90%的稀堿水溶液組成的混合物，控制pH8-10，加熱到8(TC以上直至回流，溶解后慢慢降低溫度到80°C_50°C，向溶液中滴加無機酸至pH3-5，冷卻到室溫，析出所需的形態(tài)I的氯尼達明晶體；或者B)將成品氯尼達明溶于結(jié)晶溶劑，加熱到回流，溶解，然后快速冷卻，結(jié)晶，得到所需的形態(tài)I的氯尼達明晶體；其中所述的結(jié)晶溶劑選自與成品氯尼達明的重量體積比如下的溶劑(1)1-15倍的五個碳以下的醇，(2)6-12倍的冰醋酸，(3)6-12倍的冰醋酸與甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液總體積的1%-30%，(4)8-15倍的乙醇與丙酮的混合溶液，其中丙酮占混合溶液總體積的1%-30%，(5)8-15倍的乙醇與乙酸乙酯的混合溶液，其中乙酸乙酯占混合溶液總體積的1%_30%。所述的無機酸優(yōu)選地選自鹽酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述的稀堿水溶液優(yōu)選地選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液。本發(fā)明還提供了形態(tài)II的氯尼達明晶體，在使用35kv，30mA的Cu_ka輻射源照射下，有下述以2e角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜29d值11.37.811.77.615.35.820.14.422.93.926.03.427.13.332.22.8。該形態(tài)II氯尼達明晶體屬三斜晶系，P-l空間群，晶胞參數(shù)為a=8.1384c=11.987a=106.17°P=93.05°y=96.96°R值為0.0450。所述的形態(tài)II的氯尼達明晶體的CSC吸熱轉(zhuǎn)變在211.2°C。本發(fā)明還提供了制備形態(tài)II的氯尼達明晶體的方法，將成品氯尼達明溶于結(jié)晶溶劑，加熱溶清，然后靜置，緩緩降至i5-25t:靜止結(jié)晶，過濾得所需的氯尼達明形態(tài)n，其中所述的結(jié)晶溶劑選自與成品氯尼達明的重量體積比如下的溶劑(1)15.5-25倍的冰醋酸，(2)12.5-25倍的冰醋酸與甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液總體積的1%-80%。本發(fā)明進一步提供了形態(tài)III的氯尼達明晶體，在使用40kv，300mA的Cu_ka輻射源照射下，有下述以2e角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜29d值5.316.611.17.911.57.713.26.714.06.2816.85.321.54.122.24.022.53.923.23.827.5該形態(tài)III的氯尼達明晶體屬二斜晶3.2。系，P-l空間群，晶胞參數(shù)為a=5.2879b=8.1754c=16.768a=80.09°0=89.89°y=80.65°R值為0.0477。所述的形態(tài)III的氯尼達明晶的DSC吸熱轉(zhuǎn)變在211.3°C。所述的DSC數(shù)據(jù)在DSCQ100V7.3Build249儀器上測得。本發(fā)明還涉及制備形態(tài)III的氯尼達明晶體的方法，包括將成品氯尼達明溶于15.5-18倍w/v的溶劑中，加熱至回流，溶清，然后靜置，緩緩降溫至35-45t:，靜止結(jié)晶得所需的晶狀氯尼達明形態(tài)III，其中所述溶劑為冰醋酸。此外，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含上述的形態(tài)I、II或III的氯尼達明晶體中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。圖1:形態(tài)I的X-粉末衍射圖；縱坐標強度(cps)，橫坐標29(°)圖2:形態(tài)I的DSC差熱掃描圖；縱坐標熱流(W/g)，縱坐標溫度(°C)圖3:形態(tài)I的紅外光譜(IR);縱坐標透光度％，橫坐標波數(shù)(cm—1)圖4:形態(tài)II的X-粉末衍射圖；縱坐標強度(cps)，橫坐標29(0)圖5:形態(tài)II的分子的空間立體結(jié)構(gòu)；圖6a:形態(tài)II在A方向的晶胞堆積圖；圖6b:形態(tài)II的晶胞堆積圖中一堆的展開圖；圖7:形態(tài)II的分子間形成氫鍵的情況；圖8:形態(tài)II的差熱掃描圖；縱坐標熱流(W/g)，橫坐標溫度(°C)5圖9:形態(tài)II的紅外圖譜；縱坐標透光度％，橫坐標波數(shù)(cm—1)圖10:形態(tài)III的X-粉末衍射圖；縱坐標強度(cps)，橫坐標29(°)圖11:形態(tài)III的分子的空間立體結(jié)構(gòu)；圖12a:形態(tài)III在A方向的晶胞堆積圖；圖12b:形態(tài)III在B方向的晶胞堆積圖；圖13:形態(tài)III的晶胞堆積圖中一堆的展開圖；圖14:形態(tài)III的分子間形成氫鍵的情況；圖15:形態(tài)III的差熱掃描圖；縱坐標熱流(W/g)，橫坐標溫度(°C)圖16:形態(tài)III的紅外圖譜；縱坐標透光度％，橫坐標波數(shù)(cm—1)圖17:形態(tài)III的差熱失重掃描圖；左側(cè)縱坐標重量(％)，右側(cè)縱坐標導(dǎo)出的重量(％、t:)，橫坐標溫度(°C)圖18:氯尼達明晶體形態(tài)I片的溶出曲線；縱坐標溶出度(％)，橫坐標時間(分鐘)圖19:含氯尼達明晶體形態(tài)II片的溶出曲線；縱坐標溶出度(％)，橫坐標時間(分鐘)圖20:含氯尼達明晶體形態(tài)I和無定形氯尼達明混合物的片劑的溶出曲線；縱坐標溶出度(％)，橫坐標時間(分鐘)具體實施例方式參考Ger.23100311972年，US.3.895.026.1975年這兩篇專利的實施例。即由3_羧酸_吲唑與2，4-二氯氯芐在堿性條件下脫HC1縮合，精制成產(chǎn)品氯尼達明。而3-羧酸-吲唑則由噴哚醌開環(huán)，重氮化，還原，閉環(huán)而成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>除非另有說明，在本文中，溫度是指攝氏溫度(°C)，室溫是指15_25°C。業(yè)已用選自X-射線粉末衍射，X-射線單晶衍射，DSC差示熱分析圖，紅外光譜圖等分析手段對本發(fā)明的氯尼達明晶體的特征進行表征，一般用XRD來標征晶體的組成或?qū)ζ溥M行鑒定。由結(jié)晶化合物得到的衍射圖對于一給定的結(jié)晶形態(tài)往往是特征性的，雖然弱的或很弱的衍射峰在由連續(xù)批號的結(jié)晶得到的同樣的衍射圖中可能并不總是出現(xiàn)。尤其是在試樣中有顯著量的其它結(jié)晶形態(tài)時。譜帶的相對強度可能會因為由例如結(jié)晶習性、粒徑和其它條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度并非最后對所針對的結(jié)晶形態(tài)是特征性的，相反，更應(yīng)注意峰的相對位置而不是它們的幅度。以決定是否氯尼達明結(jié)晶是本文中所述的一種。三種晶狀氯尼達明形態(tài)的差熱掃描(DSC)吸熱轉(zhuǎn)變峰和吸熱開始溫度值接近，由連續(xù)批號的結(jié)晶得到的同樣的差熱掃描圖(DSC)也有約O.5-0.7的差異，可能與結(jié)晶度，不同次取樣，實驗誤差等因素有關(guān)，同時也說明在相同的結(jié)晶過程中也可以同時析出，它們的相對穩(wěn)定性較難區(qū)別，所以DSC可作為參考。合成的結(jié)晶現(xiàn)象也正相符。三種晶狀氯尼達明形態(tài)的紅外圖譜在它們的指紋區(qū)也可看到彼此的不同。h曰r浦尼汰日月絲I圖1顯示了該形態(tài)在使用Cu-ka輻射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)下測得到的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下0095]序號29強度寬度d值I0096]1ll-720316.2407.5447660097]2lZ.680135.2406.9755280098]314.560294.2706.0788620099]414.980114.2705.9093240100]517.660137.2105.0181290101]617.940477.2404.94041000102]718.880544.6965110103]819.680384.507380104]919.960424.444790105]1021.320454.164290106]1121.88058.2404.0588120107]1222.300403.983380108]1322.■413.951890109]1422.840503.8904100110]1523.72088.3003.7480180111]1624.06099.1803.6958210112]1724.340110.2703.6539230113]1825.220165.2703.5284350114]1925.660115.3003.4688240115]2026.400103.2103.3733220116]2126.620111.2703.3459230117]2227.14077.2103.2829160118]2328.300120.2403.1510250119]2428.860102.2703.0911210120]2529.360133.3903.0396280121]2630.040100.3002.9723210122]2731.86099.3602.8065212832.960342.715372933.460372.675983036.56063.2402.4558133137.040492.4251103239.360412.287393341.600322.169273442.580292.121563546.300321.959373647.720361.904383758.040291.58786晶狀氯尼達明形態(tài)I的差熱掃描圖(DSC)在約211.(TC有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開始溫度在約210.rc(參見圖2)，并具有基本上如圖3所示的紅外光譜。氯,尼汰明形杰II第二種氯尼達明新晶態(tài)——晶狀氯尼達明形態(tài)II，其特征在于，其使用Cu-ka輻射源，35kv，30mA，(DMAX-IIID)測得的以2e角度和晶面間距(d值)表示的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下0136]序號29強度寬度d值I0137]111.300487.2407.8241900138]2Il-660197.2707.5833360139]3ls.160466.722290140]414.380636.1545120141]515，320391.2705.7789720142]616.240475.453590143]717.08089.2105.1872160144]820.120131.2704.4097240145]920.640464.299890146]1021.680344.095860147]1122860368.2403.8870680148]1223.620122.2403.7636230149]1324.380125.2703.6480230150]1424.94085.3603.5673160151]1525.360603.5092110152]1626.020440.2703.4217810153]1726.72098.2403.3336180154]1827.140540.2703.28291000155]1928.780453.099580156]2029.740443.001680157]2130.36076.2402.9417140158]2231.040332.878862332.20088.2702.7777162433.640462.662092534.660412.585982635.180372.548972737.360382.405072838.240432.351782938.760352.321363042.180472.140793145.300342.000263246.280361.960173347.780401.902073449.960541.8240103554.240301.689763656.060291.639153759.140251.56095以Mo-ka輻射源，(理學(xué)RAXS-IV型)，形態(tài)II的單晶X_射線衍射數(shù)據(jù)如下該晶體的分子式為Q^。C1^(^，分子量為321.15，該晶體屬三斜晶系，P-l空間群，晶胞參數(shù)為a=7.7117b=8.1384c=11.987a=106.17P=93.05y=96.96，R值為0.0450如圖8所示，晶狀氯尼達明形態(tài)II在約211.2t:有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開始溫度在約208.8°C;圖9顯示了該晶體的的紅外光譜。結(jié)晶氯尼達明形態(tài)III第三種氯尼達明新晶態(tài)——晶狀氯尼達明形態(tài)III，其特征在于，其使用Cu-ka輻射源，40kv，300mA測得的以29角度和晶面間距(d值)表示的X射線粉末衍射光譜數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>單晶結(jié)構(gòu)解析——形態(tài)1111.該晶體的分子式為Q孔。Cl2NA，分子量為321.15;2.該晶體屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)為a=5.2879b=8.1754c=16.768a=80.09P=89.89Y=80.65，R值為0.0477圖ll顯示了形態(tài)III的分子的空間立體結(jié)構(gòu)；圖12a和圖12b分別顯示了形態(tài)ni在A、B方向的晶胞堆積圖；圖13為圖12a中一堆的的展開圖，分子間通過氫鍵和jii作用力結(jié)合，平面ClaC2aC3aC4aC5aC6a與ClbC2bC3bC4bC5bC6b的距離為3.3250平面ClbC2bC3bC4bC5bC6b與ClcC2cC3cC4cC5cC6c的距離為3.3213平面C8aC9aC10aCllaC12aC13a與C8bC9bC10bCllbC12bC13b的距離為3.2860平面C8bC9bC10bCllbC12bC13b與C8cC9cC10cCllcC12cC13c的距離為3.2900;圖14為形態(tài)I11的分子間形成氫鍵的情況，一個分子羧基與另一個分子的羧基形成了分子間氫鍵。表7:p-l的原子坐標(atomiccoordinates)(X104)禾口各向同性替代參數(shù)(A2X103)U(eq)被定義為正交的Uij張量的蹤跡的1/3XyzU(eq)Cl(l)8859(2)-2573(1)4444(1)72(1)CI(2)5539(2)4113(1)3996(1)68(1)0(1)7296(5)6399(3)169(2)58(1)0(2)8923(5)3842(3)859(2)59(1)N(l)2599(5)4635(4)2239(2)50(1)N(2)4695(5)4044(4)1847(2)49(1)C(l)3059(7)382(5)3128(2)57(1)C(2)4710(7)-1027(5)3501(2)57(1)C(3)6664(7)-827(4)3996(2)50(1)C(4)6916(7)757(4)4145(2)53(1)C(5)5210(7)2140(4)3773(2)48(1)C(6)3253(6)1998(5)3251(2)48(1)C(7)1405(7)3493(5)2844(2)62(1)C(8)1611(6)6271(4)1936(2)46(1)C(9)-550(6)7342(5)2145(2)55(1)c(io〉-1055(7)8943(5)1716(2)63(1)C(ll)536(8)9505(5)1097(2)63(1)C(12)2659(7)8464(5)882(2)56(1)C(13)3206(6)6802(4)1306(2)45(1)C(14)5102(6)5350(4)1287(2)43(1)C(15)7258(6)5160(5)739(2)44(1)表8:p-l的鍵長〔A〕和角度〔度Cl(l)-C(3)1.745(4)Cl(2)-C(5)1.753(3)0(1)-C(15)1.270(4)O(l)-H(lE)1.26(9)0(2)-C(15)1.263(4)N(1)-N(2)1.351(4)N(l)-C(8)1.364(4)N(1)-C(7)1.471(4)N(2)-C(14)1.341(4)C(1)-C(2)1.382(5)C(1)-C(6)1.391(5)C(1)-H(1A)0.9300C(2)-C(3)1.374(5)C(2)-H(2A)0.9300C(3)-C(4)1.387(5)C(4)-C(5)1.381(5)C(4)-H(4A)0.9300C(5)-C(6)1.389(5)C(6)-C(7)1.498(5)C(7)-H(7A)0.9700C(7)-H(7B)0.9700C(8)-C(13)1.404(4)C(8)-C(9)1.405(5)C(9)-C(10)1.365(5)C(9)-H(9A)0.9300C(lO)-C(ll)1.399(5)C(IO)-H(10A)0.9300C(11)-C(12)1.381(5)C(11)-H(11A)0.9300C(12)-C(13)1.405(5)C(12)-H(12A)C(13)-C(14)C(14)-C(15)C(15)-0(1)-H(1E)N(2)-N(1)-C⑧N(2)-N(1)-C(7)C(8)-N(1)-C(7)C(14)-N(2)-N(l)C(2)-C(1)-C(6)C(2)-C(1)-H(1A)C(6)-C(1)-H(1A)C(3)-C(2)-C(1)C(3)-C(2)-H(2A)C(1)-C(2)-H(2A)C(2)-C(3)-C(4)C(2)-C(3)-Cl(l)C(4)-C(3)-C1(1)C(5)-C(4)-C(3)C(5)-C(4)-H(4A)C(3)-C(4)-H(4A)C(4)-C(5)-C(6)C(4)-C(5)-Cl(2)C(6)-C(5)-Cl(2)C(1)-C(6)-C(5)C(1)-C(6)-C(7)C(5)-C(6)-C(7)N(1)-C(7)-C(6)N(1)-C(7)-H(7A)C(6)-C(7)-H(7A)N(1)-C(7)-H(7B)C(6)-C(7)-H(7B)0.93001.429(5)1.468(4)118(3)113.0(3)120.5(3)125.9(3)105.0(3)122.5(4)118.7118.7118.9(3)120.5120.5120.6(4)120.0(3)119.4(3)119.1(3)120.4120.4122.1(3)117.8(3)120.1(3)116.7(3)121.0(3)122.3(4)113.3(3)108.9108.9108.9108.914<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>用來產(chǎn)生等同原子的對稱轉(zhuǎn)換表9:對于p-l的各向同性替代參數(shù)(^乂103)。各向同性替代因子指數(shù)有這樣的形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表10:p-l的氫坐標(hydrogencoordinates)(X104)和各向同性替代參數(shù)(A2X103)XyzU(eq)H(1A)1767246278268H(2A)4502-2094341968H(4A)8215887449064H(7A)403103258175H(7B)6404113325275H(9A)-16006973256066H(10A)-24839673183976H(11A)1541060882276H(12A)3699885246867H(1E)9210(160)6350(90)-280(60)270(40)表ll:p-l的扭轉(zhuǎn)角〔度C(8)-N(1)-N(2)-C(14)1.4(4)C(7)-N(l)-N(2)-C(14)173.4(3)C(6)-C(1)-C(2)-C(3)-1.8(5)C(1)-C(2)-C(3)-C(4)2.5(5)C(1)-C(2)-C(3)-C1(1)-177.4(3)C(2)-C(3)-C(4)-C(5)-1.5(5)Cl(1)-C(3)-C(4)-C(5)178.4(2)C(3)-C(4)-C(5)-C(6)-O.3(5)C(3)-C(4)-C(5)-Cl(2)178.4(3)C(2)-C(l)-C(6)-C(5)0.0(5)C(2)-C(l)-C(6)-C(7)-179.2(3)C(4)-C(5)-C(6)-C(1)1.0(5)C1(2)-C(5)-C(6)-C(l)-177.6(2)C(4)-C(5)-C(6)-C(7)-179.8(3)17CI(2)-C(5)-C(6)-C(7)1.6(4)N②-N(1)-C(7)-C(6)27.7(5)C(8)-N(l)-C(7)-C(6)-161.4(3)C(l)-C(6)-C(7)-N(l)-112.9(4)C(5)-C(6)-C(7)-N(l)67.9(4)N(2)-N(l)-C(8)-C(13)-1.0(4)C(7)-N(1)-C(8)-C(13)-172.5(3)N(2)-N(1)-C(8)-C(9)178.1(4)C(7)-N(1)-C(8)-C(9)6.6(6)N(l)-C(8)-C(9)-C(10)-179.5(4)C(13)-C(8)-C(9)-C(10)-0.6(5)C(8)-C(9)-C(lO)-C(ll)-0.6(6)C(9)-C(10)-C(11)-C(12)1.0(6)C(10)-C(11)-C(12)-C(13)-0.2(6)N(l)-C(8)-C(13)-C(12)-179.5(3)C(9)-C(8)-C(13)-C(12)1.3(5)N(l)-C(8)-C(13)-C(14)0.2(4)C(9)-C(8)-C(13)-C(14)-179.0(3)C(11)-C(12)-C(13)-C(8)-0.9(5)C(11)-C(12)-C(13)-C(14)179.5(4)N(l)-N(2)-C(14)-C(13)-1.2(4)N(1)-N(2)-C(14)-C(15)-179.8(3)C(8)-C(13)-C(14)-N(2)0.6(4)C(12)-C(13)-C(14)-N(2)-179.8(4)C(8)-C(13)-C(14)-C(15)179.1(3)C(12)-C(13)-C(14)-C(15)-1.3(7)N(2)-C(14)-C(15)-0(2)-9.1(5)C(13)-C(14)-C(15)-0(2)172.5(3)N(2)-C(14)-C(15)-0(1)171.7(3)C(13)-C(14)-C(15)-O(l)-6.7(5)用來產(chǎn)生等同原子的對稱轉(zhuǎn)換表12:p-l的氫鍵(A和度)D-H.,.Ad(D—H)d(H,..A)d(D...A)《DHA)O(l)-H(IE)...0(2)W1.26(9)1.39(9)2.642(3)170(8)用來產(chǎn)生等同原子的對稱轉(zhuǎn)換#l_x+2，_y+l，_z圖15顯示了晶狀氯尼達明形態(tài)III的差熱掃描圖(DSC)，它在約183t:有小吸熱峰；在約196t:有放熱轉(zhuǎn)變；在約211.4t:有吸熱轉(zhuǎn)變，吸熱開始溫度在約208.7°C。圖16顯示了晶狀氯尼達明形態(tài)III的紅外光譜。圖17顯示了晶狀氯尼達明形態(tài)III的差熱失重掃描圖(DTG)。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含上述的形態(tài)I、II或III的氯尼達明晶體中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。含有新結(jié)晶形態(tài)的氯尼達明的組合物有更好的溶出度，結(jié)晶態(tài)氯尼達明的溶解度與無定形明顯不同，前者的組合物有明顯優(yōu)勢。圖18-20對含有氯尼達明不同形態(tài)的晶體或無定形的片劑作了溶出度比較，其各自的溶出數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從上表可看出批號l，批號2的氯尼達明片溶出度良好.從X-粉末衍射測試可看出批號3含的氯尼達明為形態(tài)I和無定形的混合物，其片劑溶出度較差。合成實施例將原料3-羧酸吲唑38.0克(0.234M0L)，氫氧化鈉28.1克(0.702M0L)，水650毫升投入1000毫升的三口瓶中，攪拌，加熱至100度，慢慢滴加2，4-二氯氯芐60克(0.307M0L)，30分鐘滴加完畢，在100度保溫下反應(yīng)3_4小時，反應(yīng)完畢后停止加熱，自然冷卻至室溫(25°C)，過濾，水洗，得濕品135.0克。濕品135.0克加稀鹽酸酸化，過濾得濕品，干燥后得成品61.5克。成品為無定形或其它晶型的混合物。實施例1將合成的氯尼達明10克，浸泡于40克水中，攪拌、加熱至8(TC以上，同時加氫氧化鈉溶液調(diào)PH9左右，溶解，加適量活性炭，回流20分鐘，然后熱過濾，濾液自然緩緩降溫到80°C_50°C，同時滴加10%鹽酸，充分酸化，pH達4-5后，冷卻至室溫、靜置過夜，濾出，適量水洗，抽干，干燥得形態(tài)I氯尼達明晶體9.2克，MP205.5-207.5°C。實施例2將合成的氯尼達明10克，溶于冰醋酸80毫升，加熱攪拌，溶解完全，加適量活性炭，回流約30分鐘，然后熱過濾，濾液快速冷卻結(jié)晶，室溫放置過夜，次日過濾、干燥得形態(tài)I氯尼達明晶體9.0克，MP208.5-210.0°C。實施例3將合成的氯尼達明IO克，溶于乙醇與冰醋酸(V/V=1/1)的混合液200毫升中，加熱攪拌，溶解完全，加適量活性炭，回流約30分鐘，熱過濾，濾液慢慢冷卻至室溫，15_25°C靜止結(jié)晶1-3天，濾出，干燥得形態(tài)II氯尼達明晶體7.5克，MP207.5-210.5°C。。實施例4將合成的氯尼達明10克，溶于冰醋酸160毫升，加熱攪拌，溶解完全，回流約20分鐘，然后靜置，慢慢降至35-45t:，靜止結(jié)晶l-3天，濾出，干燥得形態(tài)III氯尼達明晶體7.0克，MP210.5-211.(TC。權(quán)利要求一種形態(tài)I的氯尼達明晶體，其特征在于，在使用35kv，30mA的Cu-kα輻射源照射下，有下述以2θ角度和晶面間距d值表示的X射線粉末衍射光譜2θd值11.77.512.77.014.56.115.05.917.75.017.94.924.13.725.23.525.63.526.43.427.13.328.33.228.93.129.43.030.03.031.92.8。2.如權(quán)利要求1所述的形態(tài)I的氯尼達明晶體，其特征在于，它的DSC吸熱轉(zhuǎn)變在211.0°C。3.—種制備如權(quán)利要求1或2所述的形態(tài)I的氯尼達明晶體的方法，包括A):將由10-45%成品氯尼達明和55-90X的稀堿水溶液組成的混合物，控制pH8-10，加熱到80°C以上直至回流，溶解后慢慢降低溫度到80°C_50°C，向溶液中滴加無機酸至pH3-5，冷卻到室溫，析出所需的形態(tài)I的氯尼達明晶體；或者B)將成品氯尼達明溶于結(jié)晶溶劑，加熱到回流，溶解，然后快速冷卻，結(jié)晶，得到所需的形態(tài)I的氯尼達明晶體；其中所述的結(jié)晶溶劑選自與成品氯尼達明的重量體積比如下的溶劑(1)1-15倍的五個碳以下的醇，(2)6-12倍的冰醋酸，(3)6-12倍的冰醋酸與甲醇或乙醇的混合溶液，其中甲醇或乙醇占混合溶液總體積的1%-30%，(4)8-15倍的乙醇與丙酮的混合溶液，其中丙酮占混合溶液總體積的1%-30%，(5)8-15倍的乙醇與乙酸乙酯的混合溶液，其中乙酸乙酯占混合溶液總體積的1%_30%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的無機酸選自鹽酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述的稀堿水溶液選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液。5.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2所述的形態(tài)I的氯尼達明晶體，以及藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明提供了形態(tài)I的氯尼達明晶體、它的制備方法，和含有所述晶體的組合物。所述的形態(tài)I的氯尼達明晶體具有溶出性好的優(yōu)點。文檔編號A61K31/416GK101735151SQ20091026119公開日2010年6月16日申請日期2005年8月17日優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日發(fā)明者姜新民,鄔曉琪,郭殿武,鐘偉勤申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司