專利名稱：整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及整合型中藥新劑型，本發(fā)明還涉及整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生 產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。我國藥品 管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。復(fù)方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。中藥方劑用水煎煮時，由于 方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水 解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對中藥復(fù)方產(chǎn) 生增效、減毒或改性等藥效作用。藥物靶向性和控釋性傳遞長期以來一直是藥學(xué)研究領(lǐng)域的重要熱門課題。藥物靶 向性是指藥物能選擇性的分布于作用對象，從而增強療效，減少用藥量。納米藥物控釋系統(tǒng) 的出現(xiàn)使藥物靶向性得以實現(xiàn)。羅琥捷等用魚腥草揮發(fā)油脂質(zhì)體肺靶向給藥后肺臟提取液 抑菌圈直徑可達1. 2mm。同時證明以逆相蒸發(fā)-攪拌超聲法制備魚腥草揮發(fā)油納米?；?脂脂質(zhì)體肺靶向效果優(yōu)于乳劑。采用納米技術(shù)將納米中藥和載體制成納米藥物緩釋系統(tǒng)能有效實現(xiàn)藥物的緩釋， 張曉云等用鬼白毒素納米脂質(zhì)體和鬼白毒素混懸液進行抗腫瘤試驗，結(jié)果鬼白毒素納米脂 質(zhì)體和鬼白毒素混懸液有抗肝癌作用，但在相同劑量下，鬼白毒素納米脂質(zhì)體比鬼白毒素 混懸液抑瘤效果顯著。納米給藥系統(tǒng)(NDDS)因易被體內(nèi)免疫系統(tǒng)吞噬細胞識別和吞噬，多 分布于RES相應(yīng)的器官中。但如果藥物的作用點在非RES器官時，則希望NDDS能在機體內(nèi) 不被RES識別和吞噬，延長體內(nèi)循環(huán)時間，以增加在非RES器官中的分布，并通過表面修飾， 可以減少RES對NDDS的吞噬，則可以延長藥物的作用時間。在藥物研究中，隨著納米技術(shù) 的應(yīng)用，將由原來只注重化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系，擴展到探討物理性狀、化學(xué)結(jié)構(gòu) 和生物活性三者之間的關(guān)系，從理論研究和技術(shù)應(yīng)用都可能產(chǎn)生重大的突破。中藥防病治 病的物質(zhì)基礎(chǔ)來自于生物活性部位或活性化學(xué)組分。因此，醫(yī)藥學(xué)家的注意力主要集中在 尋找具有各種生物活性的化合物上。但是，生物機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄是一 個極其復(fù)雜的過程，中藥產(chǎn)生的藥理效應(yīng)不能唯一地歸功于該藥物特有的化學(xué)組成，還應(yīng) 與藥物的物理狀態(tài)等密切相關(guān)。這就給人們一個啟示，改變藥物的物理狀態(tài)可能是新型藥 物研制的一種有效方法。中藥納米微粒載體系統(tǒng)可以發(fā)揮靶向給藥，緩釋給藥，而且在提高 藥效的同時能降低其毒副作用，如梅之南用雷公藤內(nèi)脂醇固體脂質(zhì)納米粒小鼠試驗，發(fā)現(xiàn) 能降低雷公藤內(nèi)酯醇對肝臟的毒性作用。中藥化學(xué)單體和有效部位嚴格意義上講應(yīng)是西藥或植物藥，中藥水煎液的復(fù)方藥
5效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥 效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。 大量使用西藥和藥物化學(xué)單體、有效部位等會使病人體質(zhì)愈加寒涼，有時還會加速病人死 亡速度。這和中醫(yī)的陰陽平衡和中醫(yī)整體觀念是背道而馳的。可以說，因過分最求西醫(yī)的 認可或過分最求中藥現(xiàn)代化而完全放棄中藥水煎劑是錯誤的！怎么能讓中藥方劑既體現(xiàn)中醫(yī)整體等觀念，又能在西醫(yī)藥理、藥動、毒理學(xué)等方面 證實中藥方劑的有效性和靶向廣及緩控釋性？本發(fā)明就是要解決這個中藥現(xiàn)代化方面和 中西醫(yī)理論結(jié)合的關(guān)鍵問題。本發(fā)明是通過“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”這一國際獨創(chuàng)理論研發(fā)整 合型中藥新劑型。有國際一級查新報告和國內(nèi)外專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步 和新穎性及創(chuàng)新性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以 下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的 中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體 制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納 米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝 入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型 的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑 型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣等特點；在國內(nèi)外文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具 有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的治療作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本發(fā)明所用中藥的藥物有效成分 明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。 目前，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。證明本發(fā)明研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供整合型中藥新劑型 制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中采用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西 醫(yī)結(jié)合理論制備生產(chǎn)中藥單方、中藥復(fù)方、中西藥復(fù)方、中西藥物組合物。其中，所用中藥 富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn) 方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是凍干粉、納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微 囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需 要將一種或多種進行混合。所述的原料藥不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用 的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生物、海 藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰 苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘 油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單 硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟 類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅 是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使 其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成 的整合型中藥新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡 騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合 型中藥新劑型是根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標，采用 藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和 不同的藥物載體聯(lián)合使用，制備出凍干粉、納米脂質(zhì)體、藥質(zhì)體、納米乳、納米混懸液、微膠 囊等上述所說的原料藥。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。一種整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取10-70%各中藥微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提 取物以備用。步驟三取10-70%各中藥微米粉，采用超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進行分散 提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘， 得各中藥提取物，備用。步驟四取10-70%各中藥微米粉，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布 為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取10-70%各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝 膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等 藥物原料，備用。取酯溶性藥物單體、有效部位藥物原料和硬脂酸，按2 3 1比例，在 40-90°C水浴下加熱熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐溫-80按3 4 3 比例，溶于適量的純水中，水浴加熱至與油相溫度相同，為水相。將油相緩慢滴加于水相 中，在2X 102_4r · min攪拌條件下，高速攪拌l_2h得初乳，初乳加熱溫度設(shè)定在40-90°C， 在80-200Pa壓力下，高壓乳勻循環(huán)3-6次，迅速冷至室溫，得固體脂質(zhì)納米粒SLN混懸液，
72-10°C保存，備用。取上述適量SLN混懸液，加入適量甘露醇凍干保護劑，在-30°C至_80°C 真空下，低溫冷凍干燥12h-72h，得納米原料藥凍干粉。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中藥分冊 中制劑部分相應(yīng)標準規(guī)范和2005年版《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指 導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑_熔融法、雙螺 旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、 毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì) 微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分 布在10納米-10微米之間。步驟八按最新版《中國藥典》中藥分冊中制劑部分相應(yīng)標準規(guī)范要求，取步驟 五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟六所得原料藥凍干粉及步驟七所得納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微 囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步 驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包 括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技 術(shù)。進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中 的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。更進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟七 中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制備技術(shù) 和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制 備方法和技術(shù)。再進一步地，上述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點是 根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “整合型中藥新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。 國內(nèi)外無相同或類似的產(chǎn)業(yè)化報道?！捌嬲嗪?，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大” 是中國周易、太極、佛教、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥 物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可 謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是 陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有 容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢 索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文 獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新 點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水 煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的凍干粉、納米球、納米囊、聚合物膠束、 固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微 粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型 新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中 西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點； 在國內(nèi)外文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進一步來看，本整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的 各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思 想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一 物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾 病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥 復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重中藥的不同納 米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部 位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大 部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、 固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布 在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐 使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分 散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸 吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本發(fā)明的新劑型整體協(xié)同治療作用的藥 物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍 理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個 切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將 為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā) 展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于采用納米載體聯(lián)用 技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論制備生產(chǎn)中藥單方、中藥復(fù)方、中西藥復(fù)方、中西藥物組合物。其中， 所用中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。進一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米中藥粉體，以此加強其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物制備出不 同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體制備出凍干粉、納米乳、納 米脂質(zhì)體、納米混懸液等，以此來證實和加強中藥的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲 片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強中藥復(fù)方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng) 帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián) 合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對 加強藥物藥理活性起到有益的作用，納米藥物有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉 碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。 取60%的麻黃、桂枝微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提 取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。 取10-70%各中藥微米粉，采用超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為 800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備 用。取10-70%各中藥微米粉，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000 納米的納米粉，備用。取10-70%各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎 煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取 物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要 求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同藥物 單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料，備用。取酯溶性藥物單體、有效部位藥物原料和硬脂 酸，按2 3 1比例，在40-90°C水浴下加熱熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和 吐溫-80按3 4 3比例，溶于適量的純水中，水浴加熱至與油相溫度相同，為水相。將 油相緩慢滴加于水相中，在2 X 102_4r · min攪拌條件下，高速攪拌l_2h得初乳，初乳加熱溫 度設(shè)定在40-90°C，在80-200Pa壓力下，高壓乳勻循環(huán)3_6次，迅速冷至室溫，得固體脂質(zhì)納 米粒SLN混懸液，2-10°C保存，備用。取上述適量SLN混懸液，加入適量甘露醇凍干保護劑， 在-30°C至-80°C真空下，低溫冷凍干燥12h-72h，得納米原料藥凍干粉。將上述所得藥物 原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中藥分冊中制劑部分相應(yīng)標準規(guī)范和2005 年版《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高 壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián) 法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì) 體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納 米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按 最新版《中國藥典》中藥分冊中制劑部分相應(yīng)標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃 縮液和原料藥凍干粉及納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚 合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等 原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全 自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標 準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、 粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅 菌報告單。
K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥 浸膏、凍干粉、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按2 2 2 2 2比 例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用 全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝 箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標準，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告K實施例三3按前述方法制備以下原料藥
浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。通過上述文字描述可以看出，本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出納 米中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點。同時，運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論 研發(fā)“整合型中藥新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點。本整合型中藥新劑 型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥納米粒等 的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。本發(fā)明制備出的各種中藥 納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同， 可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向 系統(tǒng)。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有 效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。國內(nèi)外無相同或 類似的產(chǎn)業(yè)化報道。研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。
權(quán)利要求
1.整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于采用納米載體聯(lián)用技術(shù)和 中西醫(yī)結(jié)合理論制備生產(chǎn)中藥單方、中藥復(fù)方、中西藥復(fù)方、中西藥物組合物。其中，所用中 藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將 藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是凍干粉、納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納 米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì) 液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多 種進行混合。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基 礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于 本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉 及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚 原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該 權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方 法，其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬 膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合型 中藥新劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生 產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型中藥新劑型是根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效 物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用，制備出凍干粉、納米脂質(zhì)體、藥 質(zhì)體、納米乳、納米混懸液、微膠囊等上述所說的原料藥。并可根據(jù)需要將其一種或多種進 行混合。
6.整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速 氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取10-70%各中藥微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取10-70%各中藥微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分 別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取10-70%各中藥微米粉，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為 50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取10-70%各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次， 煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥 理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得不同中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥 物原料，備用。取酯溶性中藥單體、有效部位藥物原料和硬脂酸，按2 3 1比例，在 40-90°C水浴下加熱熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐溫-80按3 4 3 比例，溶于適量的純水中，水浴加熱至與油相溫度相同，為水相。將油相緩慢滴加于水相 中，在2X 102_4r · min攪拌條件下，高速攪拌l_2h得初乳，初乳加熱溫度設(shè)定在40-90°C， 在80-200Pa壓力下，高壓乳勻循環(huán)3-6次，迅速冷至室溫，得固體脂質(zhì)納米粒SLN混懸液， 2-10°C保存，備用。取上述適量SLN混懸液，加入適量甘露醇凍干保護劑，在_30°C至_80°C 真空下，低溫冷凍干燥12h-72h，得納米原料藥凍干粉。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中藥分冊中制 劑部分相應(yīng)標準規(guī)范和2005年版《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原 則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋 擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫 微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微 球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布 在10納米-10微米之間。步驟八按最新版《中國藥典》中藥分冊中制劑部分相應(yīng)標準規(guī)范要求，取步驟五所得 中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟六所得原料藥凍干粉及步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂 質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微 乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所 述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅 是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng) 濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所 述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅 是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng) 濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所 述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所述的保 護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其 關(guān)鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩 控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及整合型中藥新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，采用納米載體聯(lián)用技術(shù)制備生產(chǎn)中藥單方、中藥復(fù)方、中西藥復(fù)方、中西藥物組合物。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、噴霧干燥、高壓均質(zhì)、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。
文檔編號A61K36/00GK102100661SQ200910263150
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司