專利名稱：一種小青龍湯整合型新劑型制備技術的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種小青龍湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種小青龍湯整合型新劑 型制備技術。
背景技術：
制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市 場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩 個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng) 濟與技術實力。針對我國國情，口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口 服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研 究來管理。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。復方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關，而且與輔助成分也有關。中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新 成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復方和新 藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為 研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。小青龍湯源于漢代張仲景的《傷寒論》，至今仍有確切的臨床指導意義。中醫(yī)認為， 患者體內(nèi)素有水飲(指人體內(nèi)非正常的水液停留)內(nèi)伏，若無外來風寒引動，在人體陽氣能 維持水液正常代謝的情況下，則此內(nèi)伏飲邪不能為害。若外感風寒，陽氣抗邪，里陽不足，陽 氣不足以維持水液的正常代謝，體內(nèi)素有之水飲伏邪則易于為害，出現(xiàn)咳喘，形成“風寒客 表，水飲內(nèi)停”的病證。小青龍湯的基本功能是解表散寒，溫肺化飲。主治外寒里飲證。惡 寒發(fā)熱，頭身疼痛，無汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干嘔，或痰飲喘咳，不得平臥，或身 體疼重，頭面四肢浮腫，舌苔白滑，脈浮。方中麻黃、桂枝相須為君，發(fā)汗散寒以解表邪，且麻 黃又能宣發(fā)肺氣而平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化。干姜、細辛為臣，溫肺化飲，兼助 麻、桂解表祛邪。然而素有痰飲，脾肺本虛，若純用辛溫發(fā)散，恐耗傷肺氣，故佐以五味子斂 肺止咳、芍藥和營養(yǎng)血，二藥與辛散之品相配，一散一收，既可增強止咳平喘之功，又可制約 諸藥辛散溫燥太過之弊；半夏燥濕化痰，和胃降逆，亦為佐藥。炙甘草兼為佐使之藥，既可益 氣和中，又能調(diào)和辛散酸收之品。藥雖八味，配伍嚴謹，散中有收，開中有合，使風寒解，水飲 去，宣降復，則諸癥自平?，F(xiàn)代藥理研究表明，小青龍湯在針對哮喘發(fā)病的各個不同環(huán)節(jié)上發(fā)揮著不同的作 用。有實驗表明，小青龍湯能夠顯著提高哮喘大鼠肺組織糖皮質(zhì)激素受體(GCR)、β-腎上腺能受體(β-AR)和環(huán)磷酸腺甘(CAMP)水平，具有改善哮喘大鼠的腎上腺皮質(zhì)功能的作 用。小青龍湯對外周小氣道的病理改變有顯著的改善作用。小青龍湯超微飲片含藥血清 對抗組織胺引起豚鼠氣管平滑肌收縮的EC50為傳統(tǒng)飲片血清EC50的52.9%。小青龍湯 主要有平喘、抗過敏、解熱、止咳等作用，常用于治療屬于中醫(yī)寒飲內(nèi)停之證的支氣管哮喘、 氣管炎、百日咳、肺心病、肺炎、肺源性心臟病、過敏性鼻炎、卡他性眼炎、卡他性中耳炎等疾 病。本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā) “小青龍湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似 的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種小青龍湯整合 型新劑型制備技術。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中該整合型新劑型有效成分的原料及 重量配比——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半 夏9份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。上述的一種小 青龍湯整合型新劑型制備技術，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是 納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米 乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合， 并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中本新劑型選用的藥 物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸 鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯 (如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬 脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟類 (微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。
更進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中最終可形成的終 端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注 射劑、膏劑、口服溶液齊 、緩釋片齊 、控釋片劑等整合型新劑型。再進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中所說的整合型新 劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標，采用藥物納米粉 體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物 載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的麻黃、芍藥、細辛微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混 合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒 精，得提取物以備用。步驟三取60%的干姜、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取 設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時 間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的桂枝、半夏、五味子微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得粒 徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標 準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采 用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化 交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之 間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中所述步驟一、步驟二、步驟三 中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在 其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中所述步驟六中的藥 物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術，所述的不僅指上述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也 包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中所述步驟七中采 用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制備技術和方 法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方 法和技術。再進一步地，上述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其中其關鍵點是根據(jù) 原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。本發(fā)明技術方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā) “小青龍湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似 的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本 發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱 讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見 公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進一步來看，本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī) 理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥 理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有 效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作 用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物 有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術 聯(lián)合使用。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時 間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間 的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系 統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)需要也可制成其它劑型。相比傳統(tǒng)中 藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效 更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方 案。是具有實質(zhì)性的技術突破和中西醫(yī)結合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中 醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特別之處在于制成有效成分的原料組 成按重量配比為——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半 夏9份。進一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米粉體，以此加強其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)?藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強中藥的化 學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強中藥復方 獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體 觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到 多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作 用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎 機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的麻黃、芍藥、細辛微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提 取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。 取60%的干姜、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設備分別進行分散提取， 超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥 提取物以備用。取60%的桂枝、半夏、五味子微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得到粒 徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后 用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將 上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中 制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術 進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述藥物原料采用不同的 藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、 與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶 劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技 術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥 質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制 備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要 求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得各原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和 軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。 將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝 好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥
浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半 夏9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半 夏9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標準，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半 夏9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。
通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出小 青龍湯納米中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體 等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、 是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中 醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。 有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部 位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生 產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流 動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可 通過皮膚直接吸收。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。 采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免 疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使 理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分 散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸 吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療 作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣 佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為中為西用，西為中用提 出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術突破和中西醫(yī)結合理論突 破。 進一步來看，本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理 學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合 使用。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
權利要求
1.一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于該整合型新劑型有效成分的原 料及重量配比——麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半夏9 份。其中，所述各中藥富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于將藥物 與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固 體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、 納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于本新 劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其 衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸 酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘 油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚 乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1或2或3任意一項所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術， 其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊 齊U、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合型新劑 型。
5.根據(jù)權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術， 其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、 毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸 膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。
6.一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速 氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的麻黃、芍藥、細辛微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得 提取物以備用。步驟三取60%的干姜、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設備 分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的桂枝、半夏、五味子微米粉，采用球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分 布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。步驟七將上述藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī) 范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高 壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián) 法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì) 體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納 米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于所述步 驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所 述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更 新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述 的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、 更先進的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于所述步 驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權利要求所述的保護范 圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其特征在于其關鍵 點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋 性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種小青龍湯整合型新劑型制備技術，其有效成分的原料組成按重量配比為麻黃9份、白芍9份、細辛6份、干姜6份、炙甘草6份、桂枝9份、五味子6份、半夏9份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、噴霧干燥、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61P11/02GK102100884SQ20091026315
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司